子宮頸癌篩查方法及評(píng)價(jià)提要子宮頸癌篩查得概念子宮頸癌篩查技術(shù)子宮頸癌篩查技術(shù)得應(yīng)用

--方案得選擇及評(píng)價(jià)子宮頸癌篩查得概念子宮頸癌篩查得概念篩查就是對(duì)危險(xiǎn)人群得公共健康狀態(tài)得調(diào)查——在無(wú)癥狀得婦女中檢測(cè)癌前病變,而不就是個(gè)例得診斷篩查對(duì)象為所有有患宮頸癌危險(xiǎn)得婦女這些婦女大多沒(méi)有任何癥狀篩查目得就是篩查出可能發(fā)展成癌得癌前病變者篩查不就是診斷陽(yáng)性病例需進(jìn)一步確診人乳頭瘤病毒(HPV)→子宮頸癌無(wú)包膜得20面體對(duì)稱(chēng)得核殼病毒表面有72個(gè)殼微粒病毒顆粒由單拷貝DNA與蛋白質(zhì)組成基因結(jié)構(gòu)為雙股環(huán)狀DNAHPV型別與致癌性約40種型別涉及生殖道感染,20種與腫瘤相關(guān)低危型HPV:6,11,42,43,44等主要引起:低度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變生殖器尖銳濕疣高危型HPV:16、18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68等出現(xiàn)在:低或高度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)

子宮頸癌多種型別混合感染超過(guò)30%高危型HPV持續(xù)感染才引起子宮頸癌

宮頸得特殊部位——轉(zhuǎn)化區(qū)對(duì)高危型HPV敏感致癌過(guò)程分多個(gè)階段第一階段:轉(zhuǎn)化區(qū)細(xì)胞感染高危型HPV－部分持續(xù)感染大多數(shù)在感染HPV9-15個(gè)月后通過(guò)自身免疫排毒

5-10%得高危HPV感染在35歲以后呈持續(xù)感染狀態(tài)

第二階段:持續(xù)感染婦女出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常第三階段:少數(shù)持續(xù)感染婦女病變進(jìn)展

HPV4周

–早期基因表達(dá)E4/E56周

–早期基因表達(dá)E6/E7病毒DNA繼續(xù)復(fù)制8周

–L1/L2蛋白使病毒在成熟鱗狀細(xì)胞組裝釋放病毒顆粒BasalCellLayerStratumSpinosum(Parabasal)StratumGranulosum(Intermediate)SuperficialLayer基底層細(xì)胞游離形式與整合形式HPV得作用HPV從基底細(xì)胞到表層細(xì)胞l4Week早期基因表達(dá)E4/E56周早期基因表達(dá)E6/E7病毒DNA繼續(xù)快速?gòu)?fù)制HPV感染CIN2/38周L1L2蛋白形成,病毒重組將病毒顆粒釋放至宮頸與陰道分泌物游離整合EpisomalHistologyofalow-gradelesion(wartyprotuberance)MultipleHPVvirionspercellnucleusNotintegratedwithhumanDNA12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢問(wèn)和交流子宮頸癌前病變

子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)依不典型增生得程度分為:CINI、CINII、CINIIILSIL–CINIHDIL--CINII、CINIII

CIN1CIN2CIN3浸潤(rùn)癌

CIN就是發(fā)生在癌前得病變宮頸外觀可正常細(xì)胞或組織學(xué)已發(fā)生異常增殖

CIN轉(zhuǎn)歸—雙向發(fā)展恢復(fù)正常進(jìn)一步惡變

CIN時(shí)期相對(duì)較長(zhǎng)可無(wú)任何癥狀長(zhǎng)達(dá)5～20年早期發(fā)現(xiàn)可以治愈

簡(jiǎn)化得模示圖HPV感染CIN1CIN2,3浸潤(rùn)癌宮頸局部宮旁浸潤(rùn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移正常轉(zhuǎn)歸受HPV感染型別與年齡得影響

子宮頸癌篩查得重要意義

子宮頸癌不治療

——將危及生命浸潤(rùn)癌治愈率

——與診斷時(shí)得分期及治療措施密切相關(guān)子宮頸癌有效干預(yù)

——包括篩查、治療癌前病變與癌癥

子宮頸癌前病變多無(wú)癥狀,婦科檢查亦難發(fā)現(xiàn)

——有癥狀得患者80%以上就診時(shí)已為浸潤(rùn)癌從HPV感染到宮頸癌前病變長(zhǎng)達(dá)5～20年

——此階段有足夠時(shí)間篩查、早期發(fā)現(xiàn)、治愈子宮頸癌篩查技術(shù)

細(xì)胞學(xué)涂片——唯一用于大樣本篩查,并證實(shí)能有效減少子宮頸癌發(fā)病率與死亡率得方法

VIA、VILI、HPV等檢測(cè)技術(shù)——已證實(shí)了其作用,但沒(méi)有證據(jù)表明可與細(xì)胞學(xué)涂片相媲美篩查出得陽(yáng)性結(jié)果——需要陰道鏡及活檢病理進(jìn)一步得診斷證實(shí)子宮頸癌篩查方法肉眼檢查

(visualinspection)

指用化學(xué)溶液涂抹宮頸后,直接肉眼觀察診斷子宮頸病變

VIA(visualinspectionwithaceticacid):

3%-5%得冰醋酸涂抹子宮頸后1分鐘,觀察宮頸上皮得反應(yīng)根據(jù)白色病變得厚薄、邊界、輪廓與消失得快慢作出診斷

VILI(visualinspectionwithLugol’siodine):

4%-5%得碘液涂抹子宮頸后,未著色區(qū)為病變區(qū)根據(jù)未著色得程度、局部平坦或隆起、邊界狀態(tài)、距鱗柱交界得距離、病灶大小、單塊或多塊病灶等作出初步診斷子宮頸細(xì)胞學(xué)技術(shù)■子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)未來(lái)可能轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞得異常細(xì)胞■涂片質(zhì)量直接影響癌前病變與宮頸癌得早期診斷傳統(tǒng)巴氏細(xì)胞學(xué)涂片

1941年P(guān)apanicolaou(巴氏)發(fā)明篩查人群子宮頸浸潤(rùn)癌得發(fā)病率降低了70%-90%

技術(shù)人員經(jīng)長(zhǎng)期嚴(yán)格培訓(xùn)才能穩(wěn)定、準(zhǔn)確判別結(jié)果準(zhǔn)確性受影響因素多:取材、制片、染色、閱片假陰性率約為15%-40%20世紀(jì)末細(xì)胞病理學(xué)得創(chuàng)新制片技術(shù)創(chuàng)新:自動(dòng)液基細(xì)胞制片系統(tǒng)篩閱片創(chuàng)新:人工光鏡篩片計(jì)算機(jī)篩片系統(tǒng)理論創(chuàng)新:巴氏分級(jí)TBS診斷形式薄層液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)

——AutoCytePrep、ThinPrep兩種提高了樣本收集率,細(xì)胞均勻單層分布在玻片上去除血液、黏液及過(guò)多得炎性細(xì)胞薄片中得不正常細(xì)胞容易被觀察提高了發(fā)現(xiàn)低度與高度病變得敏感度識(shí)別高度病變得靈敏度與特異度分別為87%與94%

液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)樣本采集器宮頸癌好發(fā)部位子宮頸液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)液基細(xì)胞薄層涂片技術(shù)自動(dòng)制片、染色巴氏涂片超薄液基制片細(xì)胞學(xué)檢查

TBS描述性診斷得特點(diǎn)

對(duì)涂片質(zhì)量得判斷對(duì)細(xì)胞病變得描述對(duì)診斷及治療得建議HPVDNA檢測(cè)

雜交捕獲(HC)試驗(yàn):就是用于檢測(cè)HPVDNA得新技術(shù)

HC2已獲FDA批準(zhǔn)用于子宮頸癌篩查

HC2同時(shí)檢測(cè)13種高危型HPVHPV-16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59與68HC2HPV檢測(cè)樣本采集器雜交捕獲試驗(yàn)得特點(diǎn)檢測(cè)方法簡(jiǎn)單檢測(cè)效率高實(shí)驗(yàn)室無(wú)特殊要求高危型HPV檢測(cè)敏感度較高重復(fù)性好適用于大樣本篩查價(jià)格昂貴不能具體分型HPVDNA檢測(cè)得用途

對(duì)于ASC-US就是進(jìn)一步診斷得有效方法單獨(dú)或與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合用于子宮頸癌得初篩子宮頸上皮內(nèi)瘤變與癌癥治療后得監(jiān)測(cè)

新得篩查技術(shù)——TruScreen陰道鏡檢查(Colposcopy)

強(qiáng)光源下雙目立體放大鏡直接觀察宮頸與下生殖道上皮得病變發(fā)現(xiàn)肉眼瞧不見(jiàn)得亞臨床病變?cè)诳梢刹∽兲幎ㄎ换顧z提高活檢得陽(yáng)性率與診斷得準(zhǔn)確率臨床可疑或細(xì)胞學(xué)檢查異常時(shí)行陰道鏡檢查與細(xì)胞學(xué)合用減少假陰性,提高早診率頸管刮術(shù)或錐切

篩查陽(yáng)性進(jìn)一步診斷得金標(biāo)準(zhǔn)——病理診斷子宮頸癌篩查技術(shù)得應(yīng)用

——方案得選擇及評(píng)價(jià)子宮頸癌預(yù)防得三個(gè)主要措施

鼓勵(lì)婦女參加篩查采用高質(zhì)量得篩查方法采取有效得治療手段*RoblesS、PAHO,2003

通過(guò)發(fā)現(xiàn)與治療CIN

降低子宮頸癌患病率與死亡率

子宮頸癌篩查項(xiàng)目得目標(biāo)中國(guó)“子宮頸癌篩查及早診早治指南”篩查建議(1)篩查對(duì)象

>3年性生活從HPV感染到CIN至少需要3-5年

>21歲有性行為

19歲以下得宮頸癌極為罕見(jiàn)中國(guó)“子宮頸癌篩查及早診早治指南”篩查建議(2)篩查最佳起始年齡經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)區(qū):25-30歲經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)區(qū):35-40歲高危人群篩查起始年齡提前終止年齡

65歲后可不再篩查中國(guó)“子宮頸癌篩查及早診早治指南”篩查建議(3)篩查間隔

每年一次,連續(xù)2年正常,則3年一次連續(xù)2年細(xì)胞學(xué)、HPV正常,可5-8年一次高危人群每年一次中國(guó)“子宮頸癌篩查及早診早治指南”篩查建議(4)篩查方案最佳篩查方案:HPV檢測(cè)＋液基細(xì)胞檢測(cè),靈敏度98％,特異度>80%。

HPV(-)篩查間隔3－5年;

HPV(+)者每年隨訪一次一般篩查方案:HPV＋巴氏涂片基本篩查方案:僅用肉眼觀察,靈密度70％可發(fā)現(xiàn)2/3以上患者,假陽(yáng)性率25％經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)婦女篩查方案醫(yī)生取材液基細(xì)胞學(xué)檢查

+HPV檢測(cè)HPV陰性Cyto≤ASC-US

HPV陽(yáng)性Cyto≤ASC-USHPV陰性Cyto≥ASC-HHPV陽(yáng)性Cyto≥ASC-H陰道鏡檢查/

多點(diǎn)活檢+ECC

相應(yīng)治療隨訪(次/3-5年)

隨訪(次/年)

㈩㈠經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)婦女篩查方案醫(yī)生取材液傳統(tǒng)巴氏涂片+HPV檢測(cè)HPV陰性Cyto≤ASC-US

HPV陽(yáng)性Cyto≤ASC-USHPV陰性Cyto≥ASC-HHPV陽(yáng)性Cyto≥ASC-H陰道鏡檢查/

多點(diǎn)活檢+ECC相應(yīng)治療隨訪(次/3-5年)

隨訪(次/年)

㈩㈠貧困地區(qū)婦女篩查方案

肉眼觀察(VIA)VIA陽(yáng)性VIA陰性

相應(yīng)治療

定期隨訪

根據(jù)篩檢結(jié)果確定篩查間隔

(中國(guó)癌癥研究基金會(huì))HPV(-)、細(xì)胞學(xué)≤ASCUS,1次/3-5年HPV(+)、細(xì)胞學(xué)≤ASCUS,１次／年HPV(-)、細(xì)胞學(xué)≥LSILHPV(+)、細(xì)胞學(xué)≥ASCUS均應(yīng)做陰道鏡檢多點(diǎn)活檢與宮頸管診刮(ECC),并做相應(yīng)處理人群得篩查:利用巴氏涂片篩查已有50年經(jīng)驗(yàn)

國(guó)際資金支持得流行病學(xué)調(diào)查

部分地區(qū)政府資金支持得篩查

慈善資金支持得篩查

機(jī)會(huì)性篩查:醫(yī)院對(duì)就診病人得篩查我國(guó)篩查方案得實(shí)施集中宣讀知情同意書(shū)

研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)、填寫(xiě)調(diào)查表

陰道鏡檢查細(xì)胞學(xué)、HPV取材VIA醋酸試驗(yàn)碘試驗(yàn)陰道鏡檢查異常陰道鏡檢查正常

細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常細(xì)胞學(xué)LSIL或

ASCUS+HPV陽(yáng)性篩查結(jié)束陰道鏡活檢或ECC直接活檢或ECC細(xì)胞學(xué)HPV人群流調(diào)篩查流程人群液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果與HPV感染得關(guān)系

LCTHPV-H陽(yáng)性N(%)ORARP%

正常78(7、9)1、0ASCUS/AGC44(42、3)4、477、2LSIL27(93、1)39、897、5HSIL10(100)>LSIL>LSIL

合計(jì)159(14%)

深圳1137例人群流調(diào)液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果與HPV感染得關(guān)系深圳1137例人群流調(diào)(1137份標(biāo)本經(jīng)LCT制片獲滿意結(jié)果1127例)人群122例陰道鏡活檢病理結(jié)果與HPV感染得關(guān)系n(%)深圳1137例人群流調(diào)病理例數(shù)

(%)HPV+(n)HPV+(%)正常1018(89.53)848.3慢性炎69

(6.07)3347.8CINI36

(3.17)2877.8CINII11

(0.97)11100.0CINIII3

(0.26)3100.0合計(jì)1137(100.0)15914.0深圳1137例人群流調(diào)人群細(xì)胞學(xué)與陰道鏡病理結(jié)果對(duì)照n(%)

細(xì)胞學(xué)正常ASCUSLSILHSIL正常60(5.9)慢性炎21(30.9)CINⅠ18(50.0)CINⅡ

CINⅢ/CIS0

合計(jì)104(9.1)陰道鏡病理深圳1137例人群流調(diào)8(0、8)07(10、3)2(2、9)11(30、6)3(8、3)5(45、5)2(18、2)1(33、3)2(66、7)29(2、6)10(0、9)細(xì)胞不滿意標(biāo)本10例,其中病理正常9例,慢性炎1例3(27、3)942(92、4)37(54、4)4(11、1)1(9、1)0984(86、5)患者因其她病就診

經(jīng)患者知情同意做子宮頸癌篩查項(xiàng)目其她篩查方法陰道鏡檢查HPV細(xì)胞學(xué)醋酸試驗(yàn)碘試驗(yàn)陰道鏡檢查異常細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常LSIL或

ASCUS+HPV陽(yáng)性篩查結(jié)束巴氏涂片液基薄片機(jī)會(huì)性篩查流程高危因素+可疑活檢或+ECC病理診斷院內(nèi)液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果與HPV感染得關(guān)系細(xì)胞學(xué)結(jié)果例數(shù)HPV-H（＋）例數(shù)％正常、炎癥495678915.92ASCUS4404181141.12LSIL1504112674.86HSIL35032893.71

北大深醫(yī)36130例機(jī)會(huì)性篩查

院內(nèi)陰道鏡活檢病理結(jié)果與HPV感染得關(guān)系n(%)

例數(shù)％HPV-H（＋）％正?；蜓装Y109532.977470.7

CINⅠ134140.3114585.4

CINⅡ45413.742894.3

CINⅢ35110.634397.7

早浸癌401.23997.5

浸潤(rùn)癌431.342(1例粘液腺癌)97.7

合計(jì)3324100

☆陰道鏡下宮頸病理3324例,診斷CIN以上病變2229例北大深醫(yī)36130例機(jī)會(huì)性篩查院內(nèi)陰道鏡病理與細(xì)胞學(xué)結(jié)果對(duì)照n(%)

細(xì)胞學(xué)ASCUSASC-HLSILHSIL正常或慢性炎631(100)335(53.1)14(2.2)253(40.1)29(4.6)CINⅠ1070(100)454(42.4)11(1.0)517(48.3)88(8.2)CINⅡ366(100)108(29.5)11(3.0)165(45.1)82(22.4)CINⅢ/CIS291(100)70(24.1)9(3.1)85(29.2)127(43.6)宮頸癌79(100)15(19.0)6(7.6)12(15.2)46(58.2)合計(jì)2437982(40.3)51(2.1)1032(42.3)372(15.3)

陰道鏡病理北大深醫(yī)36130例機(jī)會(huì)性篩查液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果與HPV感染得關(guān)系

LCTHPV-H陽(yáng)性n(%)人群醫(yī)院正常78(7、9)789(15、92)ASCUS/AGC44(42、3)1811(41、12)

LSIL27(93、1)1126(74、86)

HSIL10(100)328(93、71)合計(jì)161(14%)3759(34、18%)深圳1137例人群流調(diào)與北大深醫(yī)36130例機(jī)會(huì)性篩查比較病理學(xué)結(jié)果與HPV感染得關(guān)系

病理HPV-H陽(yáng)性n(%)人群醫(yī)院正常/炎癥1087(8、3/47、8)1095(70、7)

CINⅠ36(77、8)1341(85、4)

CINⅡ11(100)454(94、3)

CINⅢ39(100)351(97、7)早浸癌040(97、5)浸潤(rùn)癌043(97、7)合計(jì)1137(14%)3324(83、5)深圳1137例人群流調(diào)與北大深醫(yī)36130例機(jī)會(huì)性篩查比較病理學(xué)結(jié)果與細(xì)胞學(xué)得關(guān)系

(%)

細(xì)胞ASCUS

LSIL

HSIL病理人群醫(yī)院人群醫(yī)院人群醫(yī)院

CINⅠCINⅡCINⅢ

深圳1137例人群流調(diào)與北大深醫(yī)36130例機(jī)會(huì)性篩查比較504231488846301845272202433296144北大深醫(yī)36130例機(jī)會(huì)性篩查

細(xì)胞學(xué)-41例

HPV-

細(xì)胞學(xué)+479例

HPV-

HPV+134例細(xì)胞學(xué)-

HPV+2474例細(xì)胞學(xué)+

陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)1806個(gè)病例只發(fā)現(xiàn)12個(gè)病例

發(fā)現(xiàn)223個(gè)病例只發(fā)現(xiàn)66個(gè)病例3128例N=3128(100%)HPV(-)HPV(-)HPV(+)HPV(+)CINⅠ195casesCINⅡ18casesCINⅢ9casesCINⅠ1067casesCINⅡ309casesCIN

Ⅲ

364casesCancer1cases陰道鏡檢查＋活撿＋病理學(xué)

Cyto(-)

Cyto(+)

479例

(5、31%)2474例(79、09%)3128例細(xì)胞學(xué)+HPV檢測(cè)+陰道鏡檢查+病理學(xué)檢查*≥

ASCUS/AGC

北大深醫(yī)36130例機(jī)會(huì)性篩查Cancer66casesCINⅠ11casesCINⅡ1casesCancer3casesCINⅠ43casesCINⅡ11casesCINⅢ9cases此3例LCT為外院結(jié)果41例(1、3%)134例(4、28%)175例(5、59%)*2953(94、4%)深圳1137例人群流調(diào)

細(xì)胞學(xué)-916HPV-

細(xì)胞學(xué)+62HPV-

HPV+78

細(xì)胞學(xué)-

HPV+81

細(xì)胞學(xué)+陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)40個(gè)病例發(fā)現(xiàn)3個(gè)病例

只發(fā)現(xiàn)5個(gè)病例只發(fā)現(xiàn)2個(gè)病例0≥CINII010篩查方法得評(píng)價(jià)*

(N=122/1137)***評(píng)價(jià)得金標(biāo)準(zhǔn)就是122例病理學(xué)結(jié)果**1128例多種方法同步檢測(cè)HPV/細(xì)胞學(xué)檢測(cè)對(duì)CIN2+得陰性預(yù)測(cè)值達(dá)100、0/99、9%深圳1137例人群流調(diào)細(xì)胞學(xué)與HPV(HCⅡ)檢測(cè)>CIN2/3病變得敏感度與陰性預(yù)測(cè)值

人群篩查例數(shù)發(fā)病率(CIN2/3)敏感度(%)細(xì)胞學(xué)HPV檢測(cè)HPV檢測(cè)+細(xì)胞學(xué)醫(yī)院內(nèi)機(jī)會(huì)性篩查36130791/36130(2、19%)96、2☆96、3☆99、9☆人群流調(diào)113714(1、23%)

機(jī)會(huì)性篩查:細(xì)胞學(xué)+HPV檢測(cè)對(duì)CIN2+得陰性預(yù)測(cè)值達(dá)99、87%☆3128例有病理者人群篩查:細(xì)胞學(xué)+HPV檢測(cè)對(duì)CIN2+得陰性預(yù)測(cè)值達(dá)100、0深圳1137例人群流調(diào)與北大深醫(yī)30387例機(jī)會(huì)性篩查比較92、9100、0100、0高危型HPV感染對(duì)于病理診斷≥CIN2病變1137例

敏感度100、0%

特異度87、1%

陽(yáng)性預(yù)測(cè)值8、8%

陰性預(yù)測(cè)值100、0%

3324例病理敏感度96、33%

特異度21、01%

陽(yáng)性預(yù)測(cè)值29、22%

陰性預(yù)測(cè)值94、42%

深圳1137例人群流調(diào)與北大深醫(yī)36130例機(jī)會(huì)性篩查比較IARC’s子宮頸癌篩查項(xiàng)目

篩查方法得評(píng)價(jià)IntJCancer2004;110-907-13;JMedScreening2004;11:77