子宮頸癌篩查方法及評價(jià)提要子宮頸癌篩查得概念子宮頸癌篩查技術(shù)子宮頸癌篩查技術(shù)得應(yīng)用

--方案得選擇及評價(jià)子宮頸癌篩查得概念子宮頸癌篩查得概念篩查就是對危險(xiǎn)人群得公共健康狀態(tài)得調(diào)查——在無癥狀得婦女中檢測癌前病變,而不就是個(gè)例得診斷篩查對象為所有有患宮頸癌危險(xiǎn)得婦女這些婦女大多沒有任何癥狀篩查目得就是篩查出可能發(fā)展成癌得癌前病變者篩查不就是診斷陽性病例需進(jìn)一步確診人乳頭瘤病毒(HPV)→子宮頸癌無包膜得20面體對稱得核殼病毒表面有72個(gè)殼微粒病毒顆粒由單拷貝DNA與蛋白質(zhì)組成基因結(jié)構(gòu)為雙股環(huán)狀DNAHPV型別與致癌性約40種型別涉及生殖道感染,20種與腫瘤相關(guān)低危型HPV:6,11,42,43,44等主要引起:低度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變生殖器尖銳濕疣高危型HPV:16、18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68等出現(xiàn)在:低或高度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)

子宮頸癌多種型別混合感染超過30%高危型HPV持續(xù)感染才引起子宮頸癌

宮頸得特殊部位——轉(zhuǎn)化區(qū)對高危型HPV敏感致癌過程分多個(gè)階段第一階段:轉(zhuǎn)化區(qū)細(xì)胞感染高危型HPV－部分持續(xù)感染大多數(shù)在感染HPV9-15個(gè)月后通過自身免疫排毒

5-10%得高危HPV感染在35歲以后呈持續(xù)感染狀態(tài)

第二階段:持續(xù)感染婦女出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常第三階段:少數(shù)持續(xù)感染婦女病變進(jìn)展

HPV4周

–早期基因表達(dá)E4/E56周

–早期基因表達(dá)E6/E7病毒DNA繼續(xù)復(fù)制8周

–L1/L2蛋白使病毒在成熟鱗狀細(xì)胞組裝釋放病毒顆粒BasalCellLayerStratumSpinosum(Parabasal)StratumGranulosum(Intermediate)SuperficialLayer基底層細(xì)胞游離形式與整合形式HPV得作用HPV從基底細(xì)胞到表層細(xì)胞l4Week早期基因表達(dá)E4/E56周早期基因表達(dá)E6/E7病毒DNA繼續(xù)快速復(fù)制HPV感染CIN2/38周L1L2蛋白形成,病毒重組將病毒顆粒釋放至宮頸與陰道分泌物游離整合EpisomalHistologyofalow-gradelesion(wartyprotuberance)MultipleHPVvirionspercellnucleusNotintegratedwithhumanDNA12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流子宮頸癌前病變

子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)依不典型增生得程度分為:CINI、CINII、CINIIILSIL–CINIHDIL--CINII、CINIII

CIN1CIN2CIN3浸潤癌

CIN就是發(fā)生在癌前得病變宮頸外觀可正常細(xì)胞或組織學(xué)已發(fā)生異常增殖

CIN轉(zhuǎn)歸—雙向發(fā)展恢復(fù)正常進(jìn)一步惡變

CIN時(shí)期相對較長可無任何癥狀長達(dá)5～20年早期發(fā)現(xiàn)可以治愈

簡化得模示圖HPV感染CIN1CIN2,3浸潤癌宮頸局部宮旁浸潤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移正常轉(zhuǎn)歸受HPV感染型別與年齡得影響

子宮頸癌篩查得重要意義

子宮頸癌不治療

——將危及生命浸潤癌治愈率

——與診斷時(shí)得分期及治療措施密切相關(guān)子宮頸癌有效干預(yù)

——包括篩查、治療癌前病變與癌癥

子宮頸癌前病變多無癥狀,婦科檢查亦難發(fā)現(xiàn)

——有癥狀得患者80%以上就診時(shí)已為浸潤癌從HPV感染到宮頸癌前病變長達(dá)5～20年

——此階段有足夠時(shí)間篩查、早期發(fā)現(xiàn)、治愈子宮頸癌篩查技術(shù)

細(xì)胞學(xué)涂片——唯一用于大樣本篩查,并證實(shí)能有效減少子宮頸癌發(fā)病率與死亡率得方法

VIA、VILI、HPV等檢測技術(shù)——已證實(shí)了其作用,但沒有證據(jù)表明可與細(xì)胞學(xué)涂片相媲美篩查出得陽性結(jié)果——需要陰道鏡及活檢病理進(jìn)一步得診斷證實(shí)子宮頸癌篩查方法肉眼檢查

(visualinspection)

指用化學(xué)溶液涂抹宮頸后,直接肉眼觀察診斷子宮頸病變

VIA(visualinspectionwithaceticacid):

3%-5%得冰醋酸涂抹子宮頸后1分鐘,觀察宮頸上皮得反應(yīng)根據(jù)白色病變得厚薄、邊界、輪廓與消失得快慢作出診斷

VILI(visualinspectionwithLugol’siodine):

4%-5%得碘液涂抹子宮頸后,未著色區(qū)為病變區(qū)根據(jù)未著色得程度、局部平坦或隆起、邊界狀態(tài)、距鱗柱交界得距離、病灶大小、單塊或多塊病灶等作出初步診斷子宮頸細(xì)胞學(xué)技術(shù)■子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)未來可能轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞得異常細(xì)胞■涂片質(zhì)量直接影響癌前病變與宮頸癌得早期診斷傳統(tǒng)巴氏細(xì)胞學(xué)涂片

1941年P(guān)apanicolaou(巴氏)發(fā)明篩查人群子宮頸浸潤癌得發(fā)病率降低了70%-90%

技術(shù)人員經(jīng)長期嚴(yán)格培訓(xùn)才能穩(wěn)定、準(zhǔn)確判別結(jié)果準(zhǔn)確性受影響因素多:取材、制片、染色、閱片假陰性率約為15%-40%20世紀(jì)末細(xì)胞病理學(xué)得創(chuàng)新制片技術(shù)創(chuàng)新:自動液基細(xì)胞制片系統(tǒng)篩閱片創(chuàng)新:人工光鏡篩片計(jì)算機(jī)篩片系統(tǒng)理論創(chuàng)新:巴氏分級TBS診斷形式薄層液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)

——AutoCytePrep、ThinPrep兩種提高了樣本收集率,細(xì)胞均勻單層分布在玻片上去除血液、黏液及過多得炎性細(xì)胞薄片中得不正常細(xì)胞容易被觀察提高了發(fā)現(xiàn)低度與高度病變得敏感度識別高度病變得靈敏度與特異度分別為87%與94%

液基細(xì)胞學(xué)檢測樣本采集器宮頸癌好發(fā)部位子宮頸液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)液基細(xì)胞薄層涂片技術(shù)自動制片、染色巴氏涂片超薄液基制片細(xì)胞學(xué)檢查

TBS描述性診斷得特點(diǎn)

對涂片質(zhì)量得判斷對細(xì)胞病變得描述對診斷及治療得建議HPVDNA檢測

雜交捕獲(HC)試驗(yàn):就是用于檢測HPVDNA得新技術(shù)

HC2已獲FDA批準(zhǔn)用于子宮頸癌篩查

HC2同時(shí)檢測13種高危型HPVHPV-16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59與68HC2HPV檢測樣本采集器雜交捕獲試驗(yàn)得特點(diǎn)檢測方法簡單檢測效率高實(shí)驗(yàn)室無特殊要求高危型HPV檢測敏感度較高重復(fù)性好適用于大樣本篩查價(jià)格昂貴不能具體分型HPVDNA檢測得用途

對于ASC-US就是進(jìn)一步診斷得有效方法單獨(dú)或與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合用于子宮頸癌得初篩子宮頸上皮內(nèi)瘤變與癌癥治療后得監(jiān)測

新得篩查技術(shù)——TruScreen陰道鏡檢查(Colposcopy)

強(qiáng)光源下雙目立體放大鏡直接觀察宮頸與下生殖道上皮得病變發(fā)現(xiàn)肉眼瞧不見得亞臨床病變在可疑病變處定位活檢提高活檢得陽性率與診斷得準(zhǔn)確率臨床可疑或細(xì)胞學(xué)檢查異常時(shí)行陰道鏡檢查與細(xì)胞學(xué)合用減少假陰性,提高早診率頸管刮術(shù)或錐切

篩查陽性進(jìn)一步診斷得金標(biāo)準(zhǔn)——病理診斷子宮頸癌篩查技術(shù)得應(yīng)用

——方案得選擇及評價(jià)子宮頸癌預(yù)防得三個(gè)主要措施

鼓勵(lì)婦女參加篩查采用高質(zhì)量得篩查方法采取有效得治療手段*RoblesS、PAHO,2003

通過發(fā)現(xiàn)與治療CIN

降低子宮頸癌患病率與死亡率

子宮頸癌篩查項(xiàng)目得目標(biāo)中國“子宮頸癌篩查及早診早治指南”篩查建議(1)篩查對象

>3年性生活從HPV感染到CIN至少需要3-5年

>21歲有性行為

19歲以下得宮頸癌極為罕見中國“子宮頸癌篩查及早診早治指南”篩查建議(2)篩查最佳起始年齡經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)區(qū):25-30歲經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)區(qū):35-40歲高危人群篩查起始年齡提前終止年齡

65歲后可不再篩查中國“子宮頸癌篩查及早診早治指南”篩查建議(3)篩查間隔

每年一次,連續(xù)2年正常,則3年一次連續(xù)2年細(xì)胞學(xué)、HPV正常,可5-8年一次高危人群每年一次中國“子宮頸癌篩查及早診早治指南”篩查建議(4)篩查方案最佳篩查方案:HPV檢測＋液基細(xì)胞檢測,靈敏度98％,特異度>80%。

HPV(-)篩查間隔3－5年;

HPV(+)者每年隨訪一次一般篩查方案:HPV＋巴氏涂片基本篩查方案:僅用肉眼觀察,靈密度70％可發(fā)現(xiàn)2/3以上患者,假陽性率25％經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)婦女篩查方案醫(yī)生取材液基細(xì)胞學(xué)檢查

+HPV檢測HPV陰性Cyto≤ASC-US

HPV陽性Cyto≤ASC-USHPV陰性Cyto≥ASC-HHPV陽性Cyto≥ASC-H陰道鏡檢查/

多點(diǎn)活檢+ECC

相應(yīng)治療隨訪(次/3-5年)

隨訪(次/年)

㈩㈠經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)婦女篩查方案醫(yī)生取材液傳統(tǒng)巴氏涂片+HPV檢測HPV陰性Cyto≤ASC-US

HPV陽性Cyto≤ASC-USHPV陰性Cyto≥ASC-HHPV陽性Cyto≥ASC-H陰道鏡檢查/

多點(diǎn)活檢+ECC相應(yīng)治療隨訪(次/3-5年)

隨訪(次/年)

㈩㈠貧困地區(qū)婦女篩查方案

肉眼觀察(VIA)VIA陽性VIA陰性

相應(yīng)治療

定期隨訪

根據(jù)篩檢結(jié)果確定篩查間隔

(中國癌癥研究基金會)HPV(-)、細(xì)胞學(xué)≤ASCUS,1次/3-5年HPV(+)、細(xì)胞學(xué)≤ASCUS,１次／年HPV(-)、細(xì)胞學(xué)≥LSILHPV(+)、細(xì)胞學(xué)≥ASCUS均應(yīng)做陰道鏡檢多點(diǎn)活檢與宮頸管診刮(ECC),并做相應(yīng)處理人群得篩查:利用巴氏涂片篩查已有50年經(jīng)驗(yàn)

國際資金支持得流行病學(xué)調(diào)查

部分地區(qū)政府資金支持得篩查

慈善資金支持得篩查

機(jī)會性篩查:醫(yī)院對就診病人得篩查我國篩查方案得實(shí)施集中宣讀知情同意書

研究對象簽署知情同意書、填寫調(diào)查表

陰道鏡檢查細(xì)胞學(xué)、HPV取材VIA醋酸試驗(yàn)碘試驗(yàn)陰道鏡檢查異常陰道鏡檢查正常

細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常細(xì)胞學(xué)LSIL或

ASCUS+HPV陽性篩查結(jié)束陰道鏡活檢或ECC直接活檢或ECC細(xì)胞學(xué)HPV人群流調(diào)篩查流程人群液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果與HPV感染得關(guān)系

LCTHPV-H陽性N(%)ORARP%

正常78(7、9)1、0ASCUS/AGC44(42、3)4、477、2LSIL27(93、1)39、897、5HSIL10(100)>LSIL>LSIL

合計(jì)159(14%)

深圳1137例人群流調(diào)液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果與HPV感染得關(guān)系深圳1137例人群流調(diào)(1137份標(biāo)本經(jīng)LCT制片獲滿意結(jié)果1127例)人群122例陰道鏡活檢病理結(jié)果與HPV感染得關(guān)系n(%)深圳1137例人群流調(diào)病理例數(shù)

(%)HPV+(n)HPV+(%)正常1018(89.53)848.3慢性炎69

(6.07)3347.8CINI36

(3.17)2877.8CINII11

(0.97)11100.0CINIII3

(0.26)3100.0合計(jì)1137(100.0)15914.0深圳1137例人群流調(diào)人群細(xì)胞學(xué)與陰道鏡病理結(jié)果對照n(%)

細(xì)胞學(xué)正常ASCUSLSILHSIL正常60(5.9)慢性炎21(30.9)CINⅠ18(50.0)CINⅡ

CINⅢ/CIS0

合計(jì)104(9.1)陰道鏡病理深圳1137例人群流調(diào)8(0、8)07(10、3)2(2、9)11(30、6)3(8、3)5(45、5)2(18、2)1(33、3)2(66、7)29(2、6)10(0、9)細(xì)胞不滿意標(biāo)本10例,其中病理正常9例,慢性炎1例3(27、3)942(92、4)37(54、4)4(11、1)1(9、1)0984(86、5)患者因其她病就診

經(jīng)患者知情同意做子宮頸癌篩查項(xiàng)目其她篩查方法陰道鏡檢查HPV細(xì)胞學(xué)醋酸試驗(yàn)碘試驗(yàn)陰道鏡檢查異常細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常LSIL或

ASCUS+HPV陽性篩查結(jié)束巴氏涂片液基薄片機(jī)會性篩查流程高危因素+可疑活檢或+ECC病理診斷院內(nèi)液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果與HPV感染得關(guān)系細(xì)胞學(xué)結(jié)果例數(shù)HPV-H（＋）例數(shù)％正常、炎癥495678915.92ASCUS4404181141.12LSIL1504112674.86HSIL35032893.71

北大深醫(yī)36130例機(jī)會性篩查

院內(nèi)陰道鏡活檢病理結(jié)果與HPV感染得關(guān)系n(%)

例數(shù)％HPV-H（＋）％正?；蜓装Y109532.977470.7

CINⅠ134140.3114585.4

CINⅡ45413.742894.3

CINⅢ35110.634397.7

早浸癌401.23997.5

浸潤癌431.342(1例粘液腺癌)97.7

合計(jì)3324100

☆陰道鏡下宮頸病理3324例,診斷CIN以上病變2229例北大深醫(yī)36130例機(jī)會性篩查院內(nèi)陰道鏡病理與細(xì)胞學(xué)結(jié)果對照n(%)

細(xì)胞學(xué)ASCUSASC-HLSILHSIL正常或慢性炎631(100)335(53.1)14(2.2)253(40.1)29(4.6)CINⅠ1070(100)454(42.4)11(1.0)517(48.3)88(8.2)CINⅡ366(100)108(29.5)11(3.0)165(45.1)82(22.4)CINⅢ/CIS291(100)70(24.1)9(3.1)85(29.2)127(43.6)宮頸癌79(100)15(19.0)6(7.6)12(15.2)46(58.2)合計(jì)2437982(40.3)51(2.1)1032(42.3)372(15.3)

陰道鏡病理北大深醫(yī)36130例機(jī)會性篩查液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果與HPV感染得關(guān)系

LCTHPV-H陽性n(%)人群醫(yī)院正常78(7、9)789(15、92)ASCUS/AGC44(42、3)1811(41、12)

LSIL27(93、1)1126(74、86)

HSIL10(100)328(93、71)合計(jì)161(14%)3759(34、18%)深圳1137例人群流調(diào)與北大深醫(yī)36130例機(jī)會性篩查比較病理學(xué)結(jié)果與HPV感染得關(guān)系

病理HPV-H陽性n(%)人群醫(yī)院正常/炎癥1087(8、3/47、8)1095(70、7)

CINⅠ36(77、8)1341(85、4)

CINⅡ11(100)454(94、3)

CINⅢ39(100)351(97、7)早浸癌040(97、5)浸潤癌043(97、7)合計(jì)1137(14%)3324(83、5)深圳1137例人群流調(diào)與北大深醫(yī)36130例機(jī)會性篩查比較病理學(xué)結(jié)果與細(xì)胞學(xué)得關(guān)系

(%)

細(xì)胞ASCUS

LSIL

HSIL病理人群醫(yī)院人群醫(yī)院人群醫(yī)院

CINⅠCINⅡCINⅢ

深圳1137例人群流調(diào)與北大深醫(yī)36130例機(jī)會性篩查比較504231488846301845272202433296144北大深醫(yī)36130例機(jī)會性篩查

細(xì)胞學(xué)-41例

HPV-

細(xì)胞學(xué)+479例

HPV-

HPV+134例細(xì)胞學(xué)-

HPV+2474例細(xì)胞學(xué)+

陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)1806個(gè)病例只發(fā)現(xiàn)12個(gè)病例

發(fā)現(xiàn)223個(gè)病例只發(fā)現(xiàn)66個(gè)病例3128例N=3128(100%)HPV(-)HPV(-)HPV(+)HPV(+)CINⅠ195casesCINⅡ18casesCINⅢ9casesCINⅠ1067casesCINⅡ309casesCIN

Ⅲ

364casesCancer1cases陰道鏡檢查＋活撿＋病理學(xué)

Cyto(-)

Cyto(+)

479例

(5、31%)2474例(79、09%)3128例細(xì)胞學(xué)+HPV檢測+陰道鏡檢查+病理學(xué)檢查*≥

ASCUS/AGC

北大深醫(yī)36130例機(jī)會性篩查Cancer66casesCINⅠ11casesCINⅡ1casesCancer3casesCINⅠ43casesCINⅡ11casesCINⅢ9cases此3例LCT為外院結(jié)果41例(1、3%)134例(4、28%)175例(5、59%)*2953(94、4%)深圳1137例人群流調(diào)

細(xì)胞學(xué)-916HPV-

細(xì)胞學(xué)+62HPV-

HPV+78

細(xì)胞學(xué)-

HPV+81

細(xì)胞學(xué)+陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)40個(gè)病例發(fā)現(xiàn)3個(gè)病例

只發(fā)現(xiàn)5個(gè)病例只發(fā)現(xiàn)2個(gè)病例0≥CINII010篩查方法得評價(jià)*

(N=122/1137)***評價(jià)得金標(biāo)準(zhǔn)就是122例病理學(xué)結(jié)果**1128例多種方法同步檢測HPV/細(xì)胞學(xué)檢測對CIN2+得陰性預(yù)測值達(dá)100、0/99、9%深圳1137例人群流調(diào)細(xì)胞學(xué)與HPV(HCⅡ)檢測>CIN2/3病變得敏感度與陰性預(yù)測值

人群篩查例數(shù)發(fā)病率(CIN2/3)敏感度(%)細(xì)胞學(xué)HPV檢測HPV檢測+細(xì)胞學(xué)醫(yī)院內(nèi)機(jī)會性篩查36130791/36130(2、19%)96、2☆96、3☆99、9☆人群流調(diào)113714(1、23%)

機(jī)會性篩查:細(xì)胞學(xué)+HPV檢測對CIN2+得陰性預(yù)測值達(dá)99、87%☆3128例有病理者人群篩查:細(xì)胞學(xué)+HPV檢測對CIN2+得陰性預(yù)測值達(dá)100、0深圳1137例人群流調(diào)與北大深醫(yī)30387例機(jī)會性篩查比較92、9100、0100、0高危型HPV感染對于病理診斷≥CIN2病變1137例

敏感度100、0%

特異度87、1%

陽性預(yù)測值8、8%

陰性預(yù)測值100、0%

3324例病理敏感度96、33%

特異度21、01%

陽性預(yù)測值29、22%

陰性預(yù)測值94、42%

深圳1137例人群流調(diào)與北大深醫(yī)36130例機(jī)會性篩查比較IARC’s子宮頸癌篩查項(xiàng)目

篩查方法得評價(jià)IntJCancer2004;110-907-13;JMedScreening2004;11:77