抗凝藥物簡介第一頁，共48頁。（優(yōu)選）抗凝藥物簡介第二頁，共48頁。凝血酶原復(fù)合物第三頁，共48頁。血栓形成的高危因素血液高凝狀態(tài)血管內(nèi)皮損傷血流緩慢第四頁，共48頁。動脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板抗血小板+抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成對血小板依賴介入動靜脈之間高?；颊呖鼓委煘橹?，低?；颊呖寡“逯委熿o脈系統(tǒng)血栓形成對血小板依賴較低抗凝治療為主血栓的類型第五頁，共48頁?？鼓幬锶A法林第六頁，共48頁。華法林作用機(jī)制間接抗凝：

競爭性抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子（Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ）；抗血小板：

降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)；第七頁，共48頁。華法林藥代動力學(xué)口服后吸收迅速，Tmax0.3～4h，72～96h抗凝作用起效最大，抗血栓形成則需6d起效華法令口服后90min血漿水平達(dá)高峰，半衰期35-45h，作用時間可長達(dá)4-5天停藥后抗凝作用仍持續(xù)4～5d，因與Vk依賴性凝血因子II、VII、IX和X的再合成相關(guān)第八頁，共48頁。華法林治療用途房顫治療和預(yù)防深靜脈血栓預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后栓塞心梗預(yù)防肺栓塞其他：心臟搭橋、先天性抗凝血酶III、蛋白C或S缺乏；預(yù)防高危、不動病人如老年矯形外科術(shù)后栓塞第九頁，共48頁。華法林用法用量：

口服，成人常用量：避免沖擊治療口服，第1～3天3～5mg（年老體弱及糖尿病患者半量即可），3天后可給維持量一日2.5～5mg（參考凝血時間調(diào)整劑量使INR值達(dá)2～3）。第十頁，共48頁。與肝素重疊使用的原因：

華法林起效緩慢，治療初2-3天由于血漿抗凝蛋白細(xì)胞被抑制可以存在短暫高凝狀態(tài)，如須立即產(chǎn)生抗凝作用，需在開始同時應(yīng)用肝素，待本品充分發(fā)揮抗凝效果后（約3-5天后），再停用肝素。第十一頁，共48頁。與普通肝素重疊抗凝小壺給肝素80u/kg，并維持iv輸注18u/kg/h4-6h時查APTT，應(yīng)使APTT保持在治療所需范圍內(nèi)（1.5-2.5倍之間）每日查血小板數(shù)于d1-3開始重疊華法林3-5mg，并按INR調(diào)整劑量至少在合并用藥4～5d后或連續(xù)2dINR>2.0時停肝素用華法林抗凝至少3m，INR保持在2.0～3.0第十二頁，共48頁。與低分子肝素重疊抗凝每12h皮下給LMWH1mg/kg，或每24h皮下給LMWH1.5mg/kg于d1-3開始重疊華法林3-5mg，并按INR調(diào)整劑量在3~5日間考慮查血小板數(shù)至少在合并用藥4～5d后或連續(xù)2dINR>2.0時停LMWH用華法林抗凝至少3m，INR保持在2.0～3.0第十三頁，共48頁。華法林應(yīng)用指南不建議用阿司匹林預(yù)防血栓，因有其它更有效的藥物DVT和PE的病人應(yīng)該用低分子肝素或普通肝素靜脈皮下給藥，LMWH使用更為方便肝素或LMWH與口服華法林至少應(yīng)重疊4～5d口服華法林在達(dá)到目標(biāo)INR后至少要用3m不能耐受口服華法林的用肝素或LMWH特發(fā)性靜脈栓塞第一次發(fā)作一般至少要連續(xù)用藥6m，再次發(fā)作或同時存在其它危險因素的治療要連續(xù)12m或更長。第十四頁，共48頁。禁忌癥泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道損傷、肝病、腦血管意外、手術(shù)、創(chuàng)傷、惡性高血壓、視網(wǎng)膜病食道靜脈曲張先兆流產(chǎn)、子癇、子癇前期、孕早期近期腦、眼或脊髓手術(shù)、創(chuàng)傷動脈瘤脊柱穿刺、近期腰麻感染性心內(nèi)膜炎或急性心包炎、心包滲出先天性凝血因子缺乏（血友?。┗颢@得性凝血因子缺乏（肝病、阻塞性黃疸）血小板減少、惡液質(zhì)缺乏化驗條件或無人監(jiān)管的老人、精神病、酗酒者或不合作的病人第十五頁，共48頁。副作用主要是出血（2%～48%）最常見鼻忸、牙齦出血、咯血、皮膚瘀斑、青腫碰傷、血尿、經(jīng)血過多、便血、傷口及潰瘍處出血不易停等，嚴(yán)重頭痛。嚴(yán)重出血可靜注維生素Kl10～20mg，用以控制出血，必要時可輸全血、血漿或凝血酶原復(fù)合物。第十六頁，共48頁。影響華法林作用的藥物分類增強(qiáng)抗凝作用的藥物（1）與血漿蛋白競爭結(jié)合，使游離華法林增加的藥物：阿司匹林、水合氯醛、磺胺類藥、非甾體抗炎藥對乙酰氨基酚、吲哚美辛等；抑制血小板功能、減少凝血因子合成、促進(jìn)抗凝劑與受體親和的藥物：大劑量阿司匹林、水楊酸類；頭孢類抗生素；達(dá)那唑、睪酮、甲睪酮、司坦唑醇、替勃龍、氟他胺甲狀腺素、奎寧等第十七頁，共48頁。影響華法林作用的藥物分類增強(qiáng)抗凝作用的藥物（2）存在相加作用的藥物：

肝素、低分子肝素、噻氯匹定、比伐盧定、鏈激酶、尿激酶、阿昔單抗、阿替普酶、阿加曲班；第十八頁，共48頁。降低抗凝作用的藥物與降低口服藥物吸收的藥物合用，如硫糖鋁產(chǎn)生拮抗作用的如維生素K增加凝血因子合成而降效的：免疫抑制劑如硫唑嘌呤、巰嘌呤為酶誘導(dǎo)劑而加速華法林代謝的利福平、抗腫瘤藥－氨魯米特、米托坦、波生坦；卡馬西平等機(jī)理不詳?shù)模嚎诜茉兴幒痛萍に亍⒒尹S霉素、抗病毒藥利托那韋、螺內(nèi)酯、環(huán)孢素、苯巴比妥、司可巴比妥、氯丙嗪、柳氮磺吡啶影響華法林作用的藥物分類第十九頁，共48頁。藥物－食物相互作用含VK量高的食物或可能促進(jìn)小腸吸收VK的食物——會拮抗華法林的抗凝作用建議不要有大量的飲食變化，特別是含VK高的食物應(yīng)避免或注意監(jiān)測INR機(jī)理是改變吸收，直接拮抗華法林第二十頁，共48頁。155胡蘿卜番茄89大白菜22蒜苗178綠菜花30鮮榨菜196茴香30青椒236油菜30黃瓜338菠菜36架豆436韭菜37蘿卜40芹菜（莖）37花椰菜493芹菜（葉）46大蔥528香菜66甘藍(lán)587綠莧菜VK1含量(ug/100g新鮮樣品)蔬菜名稱VK1含量(ug/100g新鮮樣品)蔬菜名稱第二十一頁，共48頁。華法林治療總原則在無凝血酶原測定的條件下，切不可濫用不同患者對本品反應(yīng)不一，用量須個體化注意某些藥物或食物對抗凝效果的影響依據(jù)PT/INR而調(diào)整用量，預(yù)防出血風(fēng)險預(yù)防高危術(shù)后靜脈血栓形成：INR1.5~2.5；治療靜脈血栓形成：INR2.0~2.5；心瓣膜置換術(shù)：INR2.0~3.6第二十二頁，共48頁。抗凝藥物普通肝素第二十三頁，共48頁。普通肝素高度硫酸化的葡糖胺聚糖，MW3000～30000來源于動物組織如肺、肝和小腸肥大細(xì)胞用來抗凝和抗血栓臨床有效預(yù)防和治療栓塞，保持導(dǎo)管通暢第二十四頁，共48頁。普通肝素作用機(jī)制：1.肝素—AT-Ⅲ復(fù)合物，對活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子均有抑制作用。2.與血小板結(jié)合，抑制血小板的聚集與釋放。

作用機(jī)制復(fù)雜，且有明顯的出血傾向。第二十五頁，共48頁。普通肝素用法劑量：1mg=100U活動的深靜脈血栓、肺栓塞：負(fù)荷量5000-10000U，維持量500-600U/kg，24h；血透時：首劑50-80U/kg透析前10min靜注，以后500-1000U/h。療程：不宜過長，預(yù)防用：5-7天，治療用：7-10天，長期抗凝宜過渡到口服抗凝藥，血透用：透析結(jié)束前30min停藥。第二十六頁，共48頁。不良反應(yīng)DIC、出血，主要位點(diǎn)在腸道、皮膚和生殖泌尿道，出血發(fā)生率為1.5%～20%停藥可減少出血，緊急情況可用新鮮全血或新鮮凍血漿對抗（提供凝血因子）靜注1％硫酸魚精蛋白中和第二十七頁，共48頁。禁忌癥過敏者、活動性出血期、惡液質(zhì)、血友病或其他血液疾患、無法進(jìn)行凝血試驗的病人血管系統(tǒng)有損傷者（胃腸道潰瘍）、高血壓（舒張壓大于105mmHg）、視網(wǎng)膜病、腦出血、玻璃體漏出第二十八頁，共48頁。臨床應(yīng)用監(jiān)測參數(shù)APTT是比監(jiān)測血肝素水平更直接和簡便的指標(biāo)，維持于正常的1.5-2.5倍第二十九頁，共48頁?？鼓幬锏头肿痈嗡氐谌摚?8頁。低分子肝素（LMWH)平均分子量4500只與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，不與血小板結(jié)合主要作用于抗Ⅹa因子（輕微的抗Ⅱa因子活性），分子量越低，抗Ⅹa活性越強(qiáng)抗血栓作用與出血作用分離出血并發(fā)癥少，一般無需監(jiān)測抗凝活性第三十一頁，共48頁。依諾肝素（克賽）預(yù)防深靜脈血栓形成：高血栓形成風(fēng)險病人成人術(shù)前12hr給予40mg,隨后每24hr皮下注射一次40mg

中度血栓風(fēng)險病人術(shù)前2hr給予20mg,隨后每24hr皮下注射一次。

上述療程需持續(xù)10－14日或至血栓風(fēng)險消失為止第三十二頁，共48頁。確切靜脈血栓形成的治療：1mg/kg體重，每12hr皮下給藥，持續(xù)10天體外循環(huán)：透析前給予單一劑量：1mg/kg體重。以上劑量已足夠4hr的透析療程（除非纖維蛋白環(huán)形成），如需延長透析時間，每小時須追加上述劑量的1/4不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗：發(fā)病24hr內(nèi)開始每12hr按1mg/kg體重皮下用藥，持續(xù)6－8天，至臨床癥狀穩(wěn)定。依諾肝素（克賽）第三十三頁，共48頁。那屈肝素（速碧林）預(yù)防用藥普通手術(shù)：術(shù)前2-4hr,術(shù)后24hr骨科手術(shù)：術(shù)前12hr,術(shù)后12-24hr參考劑量如下表：體重(kg)術(shù)前劑量(ml)術(shù)后劑量(ml)<500.20.350-690.30.4>=700.40.6術(shù)后預(yù)防用藥至少持續(xù)7天第三十四頁，共48頁。血透用藥：每次血透開始時應(yīng)從動脈端給予單一劑量，對無出血危險的患者，據(jù)體重使用下列起始劑量（<50kg--0.3ml,50-69kg—0.4ml,>=70kg—0.6ml）

若血透>4hr,再根據(jù)病情予以小劑量那屈肝素（速碧林）第三十五頁，共48頁。那屈肝素（速碧林）治療DVT或PE:每日兩次給藥，持續(xù)10天劑量參考下表：體重(kg)<5050-5960-6970-7980-89>=90每次劑量（ml,q12h)0.40.50.60.70.80.9第三十六頁，共48頁。LMWH禁忌過敏者血小板減少者凝血功能障礙活動性消化性潰瘍腦出血急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎第三十七頁，共48頁。使用LMWH注意監(jiān)測：肝、腎功能，尤其合并肝腎功能不全病人血小板情況，預(yù)防HIT的發(fā)生第三十八頁，共48頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機(jī)理免疫球蛋白G抗體(IgG)肝素血小板因子4(PF4)免疫復(fù)合物與血小板Fc受體結(jié)合

血小板減少癥

血栓免疫復(fù)合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活第三十九頁，共48頁?？鼓幬锘沁_(dá)肝癸鈉第四十頁，共48頁?；沁_(dá)肝癸鈉

1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用

1976肝素只有部分與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)1988年人工改建的戊糖序列--磺達(dá)肝癸鈉1995年進(jìn)入臨床研究2008年中國上市第四十一頁，共48頁?；沁_(dá)肝癸鈉抗凝血酶III(ATIII)介導(dǎo)的對Xa選擇性抑制不能滅活凝血酶(活化因子II)，并對血小板沒有作用。只有抗Xa活性平均分子量1728第四十二頁，共48頁?；沁_(dá)肝癸鈉重大骨科手術(shù)2.5mg，ih，qd,術(shù)后6hr（前提：確切止血）治療應(yīng)持續(xù)到靜脈血栓栓塞風(fēng)險消失：

患者可以下床活動，至少在手術(shù)后5-9天。髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)，可延長至24天第四十三頁，共48頁?？鼓幬锎硭幬锟鼓匦云胀ǜ嗡仄胀ǜ嗡乜筙a與抗Ⅱa活性相似依諾肝素（速碧林）低分子肝素那屈肝素（克賽）抗Xa>抗Ⅱa活性達(dá)肝素（法安明）戊糖磺達(dá)肝癸鈉只有抗Xa活性第四十四頁，共48頁。

普通肝素低分