希佩爾

·林道綜合征介紹希佩爾·

林道綜合癥(vonHippel-LindauSyndrome,VHL)

是

一種遺傳性腫瘤綜合征，因位于3號染色體短臂上的VHL腫瘤抑制基因種系突變而出現(xiàn)。

VHL是一種常染色體顯性遺傳病，活產(chǎn)人群患病率約為1/36000～1/50000。大約80%的VHL患者遺傳自患病的父母。VHL首發(fā)腫瘤的平均診斷年齡約為26歲(1-74歲)?；颊呖赡艹霈F(xiàn)涉及多器官、多系統(tǒng)的良性和惡性腫瘤，包括視網(wǎng)膜血管母細胞瘤

(hemangioblastomas,HBs)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBs、內(nèi)淋巴囊瘤、胰腺

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺囊腺瘤、胰腺囊腫、腎透明細胞癌、腎囊腫、嗜

鉻細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤以及附睪和闊韌帶囊腺瘤等。教學要點1.

患者可能出現(xiàn)多種良性和惡性腫瘤，涉及多器官或系統(tǒng)。2.VHL/缺氧誘導因子通路被認為在VHL相關(guān)腫瘤的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作

用。3.

中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBs是VHL的原型腫瘤，可能發(fā)生在小腦、腦干、脊髓、馬

尾或幕上區(qū)域。脊髓HB是最常見的VHL相關(guān)腫瘤，據(jù)報道其發(fā)病率為

60%～80%。4.當發(fā)現(xiàn)小腦HB時，脊髓成像很重要，因為脊髓病變經(jīng)常與小腦病變共存。5.在CT上，內(nèi)淋巴囊瘤可以在顳骨巖部、前庭導水管、半規(guī)管和耳蝸發(fā)生

蟲蛀狀侵蝕性改變。分子細胞遺傳學診斷和分型影像學特征隨訪結(jié)論IIIⅢIVV內(nèi)容分子細胞遺傳學VHL的分子細胞遺傳學與腫瘤發(fā)病機制VHL在分子細胞遺傳學方面取得了實質(zhì)性進展，這加強了我們對這種復雜腫瘤性疾病的生物學認識。所有遺傳性VHL患者都從同一個種系VHL突變中繼承一個突變?nèi)毕莸任换?。然而，只有當?shù)诙诬|體事件影響野生型等位基因時，這些患者才會發(fā)生腫瘤(

“兩擊”假說)第二次體細胞事件(two-hit)突變?nèi)毕莸任换?one-hit)發(fā)生腫瘤(“兩擊”假說)錯義突變(27%-52%)是VHL中報告的最常見的種系突變類型。此外，還包括移碼突變、無義突變、大或微缺失、基因重排、框內(nèi)缺失或插入，以及剪接位點突變。野生型等位基因的體細胞失活可能是由于等位基因缺失、超甲基化或點突變引起的。VHL的分子細胞遺傳

學與腫瘤發(fā)病機制VHL是一個位于染色體3p25-26上的腫瘤抑制基因。VHL基因編碼的蛋白在正常氧條件下缺氧誘導因子1a(HIF-a)

的羥基化過程中起著重要作用。在VHL中

，VHL基因變得不起作用。功能性VHL基因的缺失導致HIF-α的過度積累，進而導致大量缺氧誘導基因的過度激活，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、

血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、葡萄

糖轉(zhuǎn)運蛋白1和磷酸果糖激酶1。VHL的分子細胞遺傳學與腫瘤發(fā)病機制VHL/缺氧誘導因子通路被認為在VHL相關(guān)腫瘤的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。過度激活不受控制的血管生成因子會形成腫瘤的富血供性質(zhì)。此外，致病性VHL基因也可能導致p53腫瘤抑制基因、核因子kb、視黃醇結(jié)合蛋白1、核糖核酸

(RNA)

聚合酶復合物Ⅱ大亞單位、p400染色質(zhì)重

塑因子等異常調(diào)控。缺乏功能性VHL基因也可能導致細胞外基質(zhì)和微管

細胞骨架的失調(diào)。前面提到的所有事件都可能有助于VHL中的腫瘤形成。VHL的分子細胞遺傳

學與腫瘤發(fā)病機制其他調(diào)控因子失調(diào)十細胞外基質(zhì)和微管細胞骨架的失調(diào)十VHL相關(guān)腫瘤富血供llVHL相關(guān)腫瘤發(fā)生HIF-a誘導失敗過度累積缺氧誘導基因過度激活羥基化血管內(nèi)皮生長因子VHL的分子細胞遺傳

學與腫瘤發(fā)病機制功能性VHL基因缺失診斷和分型VHL與多個影響不同器官的腫瘤有關(guān)(表1)。當有特殊的臨床病史和發(fā)現(xiàn)時，可以進行臨

床

診

斷：a)有VHL家族史和至少一種特征性VHL相關(guān)腫

瘤(如視網(wǎng)膜HB、中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB、腎透明細胞癌、

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和內(nèi)淋巴囊瘤)的患者；b)有兩個或多個視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBs的

患

者

；c)或有一個視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB,

加上

至少一個特征性的VHL相關(guān)內(nèi)臟腫瘤，不包括腎和

附睪囊腫。表1VHL表現(xiàn)視網(wǎng)膜視網(wǎng)膜血管母細胞瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)小腦和脊髓血管母細胞瘤頭、頸部內(nèi)淋巴囊瘤胰腺胰腺囊腫漿液性囊腺瘤胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腎臟腎囊腫腎透明細胞癌腎上腺嗜鉻細胞瘤生殖器官附睪囊腫附睪乳頭狀囊腺瘤闊韌帶囊腺瘤診斷和分型診斷和分型雜合種系VHL突變的基因檢測也可以證實診斷。目前的遺傳檢測指征包括

(a)

懷疑臨床診斷為VHL的患者；

(b)已建立的VHL家族中有近親的患者；以及

(c)患有對不符合所有臨床診斷標準的VHL中度懷疑，

包括單一視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病例。血管母細胞瘤，嗜鉻細胞瘤或內(nèi)

淋巴囊瘤；至少有以下兩種腫瘤存在：胰腺囊腺瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤

或附睪乳頭狀囊腺瘤；或出現(xiàn)腎透明細胞癌，加上以下任何特征：年齡小于50歲，近親中有腎透明細胞癌家族史，或雙側(cè)/多灶腫瘤。VHL的分型：根據(jù)臨床表型，

VHL

分為1型、2A型、2B型或2C型。這種表型分類與特定的基因型表達相關(guān)。1

型患者的嗜鉻細胞瘤風險較低，但視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBs、腎

透明細胞癌、胰腺囊腫和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的患病率增加。截斷突變和外顯

子缺失與1型相關(guān)。

一些權(quán)威人士提出了1B型，患者嗜鉻細胞瘤和腎細胞

癌的風險都很低。這些患者有大量涉及C3

或f10

的VHL基因缺失。2

型患者存在錯義突變，并具有嗜鉻細胞瘤的高風險。

VHL2型進

一

步分為2A型(嗜鉻細胞瘤高風險和腎透明細胞癌低風險)、2B型(

嗜

鉻

細胞瘤和腎透明細胞癌高風險)和2C型診斷和分型影像學特征影像學特征3.1

視網(wǎng)膜血管母細胞瘤視網(wǎng)膜HB,也被稱為視網(wǎng)膜血管瘤或毛細血管瘤，在45%-60%的VHL病例中可見發(fā)生。

平均發(fā)病年齡為25歲(1-68歲)。50%的病例(16例)可能表現(xiàn)為雙側(cè)受累。有時，這

些可能是VHL的唯一表現(xiàn)。大多數(shù)病變發(fā)生在外周視網(wǎng)膜(85%)。視網(wǎng)膜血管母細胞瘤可導致各種并發(fā)癥，

如黃斑滲出、滲出性或牽引性視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血、新生血管性青光眼和視力喪失

(約占6%患者)。導致視力下降的相關(guān)因素包括發(fā)病年齡小、其他病變的表現(xiàn)、周圍視

網(wǎng)膜病變的數(shù)量和范圍增加以及錯義或截斷突變的存在。病理：視網(wǎng)膜HB的特征性組織學表現(xiàn)包括網(wǎng)狀血管內(nèi)皮細胞、周圍細胞和富含脂質(zhì)

的泡沫基質(zhì)細胞。免疫組化分析顯示，血管內(nèi)皮生長因子存在于空泡化的基質(zhì)細胞中，

這意味著這些細胞可能代表這些病變的真正腫瘤成分。影像學特征3.1

視網(wǎng)膜血管母細胞瘤眼科?？茩z查：

通過全面的眼科檢查可以確診。眼底鏡檢查可顯示血管瘤伴擴張的迂曲血管和視乳頭水腫。熒光血管造影、眼底攝影和光學相干斷層掃描也可用于監(jiān)測新病變和相關(guān)并發(fā)癥。影像學檢查的作用是有限的，但大腦或眼眶MR可能顯示一個微小的

視網(wǎng)膜強化結(jié)節(jié)，伴或不伴視網(wǎng)膜脫離(圖2)。治療方案包括隨訪(對

于周圍視網(wǎng)膜的無癥狀小病變)、氬激光質(zhì)量、冷凍療法、光動力療法、

放療和外科手術(shù)切除。a.

b.圖2.一名34歲女性VHL患者的視網(wǎng)膜血管母細胞瘤。(a)T2WI

顯示視網(wǎng)膜脫離，視網(wǎng)膜下間隙有液體(箭頭所示)。(b)增強T1顯示視網(wǎng)膜內(nèi)有7mm強化病變(箭頭所示)。影像學特征影像學特征3.2

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBs是VHL的原型腫瘤，可能發(fā)生在小腦、腦干、脊髓、馬尾或幕上區(qū)(圖3-7)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBs通常是多灶性的，

一項研究報告167例VHL中79%有多個中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBs。在VHL中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBs常見于小腦(44%-72%),其次是脊髓和腦干。平均發(fā)病年齡為33歲(9-78歲)。小腦HB患者可能會出現(xiàn)步態(tài)共濟失調(diào)、精神不振、頭痛、復

視、眩暈和嘔吐。值得注意的是，在許多患者中，癥狀可能是由與腫瘤相關(guān)的囊腫或瘺

管引起的，而不是腫瘤本身圖3)。這是因為腫瘤相關(guān)囊腫/瘺管的生長速度比原發(fā)腫瘤

快得多，而且通常比腫瘤大。很少有患者會發(fā)生自發(fā)性顱內(nèi)出血。影像學特征3.2

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤一些作者還假設小腦HB可能開始時是結(jié)節(jié)，而那些保持實性的可能是無癥

狀的，而那些形成擴大的囊腫可能在疾病過程中出現(xiàn)癥狀。從大體上看，中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBs是一種局限性很好的黃色固體腫塊或與充滿液體的囊腫相關(guān)的壁結(jié)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBs被列為WHO一級腫瘤。組織學分析

顯示血管毛細血管網(wǎng)內(nèi)襯增生的內(nèi)皮細胞，周圍是多形性空泡基質(zhì)細胞，胞質(zhì)

富含脂質(zhì)(圖5)。轉(zhuǎn)移性透明細胞癌可能具有相似的外觀，導致診斷困難，但

免疫組化分析可能有助于區(qū)分這兩種情況。影像學特征3.2

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤DSA顯示一個富血供腫瘤，動脈增大，靜脈提前引流。

CT圖像顯示一個清晰的均勻囊腫，在平掃上呈等密度壁結(jié)節(jié)。增強CT顯示，囊腫內(nèi)有一個明顯強化的壁結(jié)節(jié)(即所謂的具有壁結(jié)節(jié)外觀的囊腫)

(表2)。MRI特征與CT相似。囊性成分為T1低信號和T2高信號，壁結(jié)節(jié)為T1低信號和T2等或高信號。磁共振增強顯示，結(jié)節(jié)血供豐富，而囊腫壁未見增強。當識別

出小腦HB時，對整個脊髓進行成像示很重要的，因為脊髓病變經(jīng)常與小腦病變

共存(圖6)。鑒別診斷包括星形細胞瘤、蛛網(wǎng)膜囊腫、轉(zhuǎn)移和髓母細胞瘤。影像學特征3.2

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤由于許多腫瘤顯示出跳躍性生長模式(經(jīng)歷生長階段隨后是靜止階段),密切隨訪可能適合無癥狀病變。對有癥狀的腫瘤進行外科手術(shù)切除，這些腫瘤通常具有較大囊腫伴或不伴有腫瘤周水腫。放射治療也被使用，特別是在不完全手術(shù)切除的病人。3.2

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤脊髓HB在13%-50%的VHL病例中表現(xiàn)明顯。平均發(fā)病年齡為33歲(11-66歲)。

多見于胸段和頸段。主要出現(xiàn)神經(jīng)根病和脊髓病相關(guān)癥狀，包括感覺過敏、虛弱、共濟失調(diào)、反射亢進、疼痛、失禁和少見的四肢癱瘓。腦干HB患者可能會由于顱神經(jīng)壓迫和顱內(nèi)壓升高而出現(xiàn)癥狀。脊髓HB在CT平掃為顯示脊髓中的等密度結(jié)節(jié)。靜脈注射造影劑后，脊髓腫塊中出現(xiàn)明顯強化(圖7)。MRI有助于確認髓內(nèi)腫瘤的髓外成分。腫瘤結(jié)節(jié)呈

T1低信號和T2高信號，可出現(xiàn)流空效應。在50%-100%的病例中可以看到瘺管。

鑒別診斷包括轉(zhuǎn)移、室管膜瘤、腦膜瘤、動靜脈畸形或動靜脈瘺。手術(shù)切除和

Y

刀放射治療可作為治療這些腫瘤的選擇。影像學特征圖3

.一名32歲女性VHL患者的小腦血管母細胞瘤。(a)2003年：大腦冠狀磁共振圖像顯示右小腦中有一個微小的實性強化結(jié)節(jié)(箭頭)。腫瘤未見囊性成分。

由于患者無癥狀，腫瘤被隨訪，病變顯示生長緩慢，直到2012年。(b)2013年：大腦冠狀磁共振圖像顯示輕微結(jié)節(jié)大小增加和新發(fā)的囊性成分(箭頭所示)?；颊呷詿o癥狀，并受到密切隨訪。(c)2016

年：大腦冠狀磁共振圖像顯示，實性成分變化不大，但囊性成分(箭頭)顯著增加。(d)2016:橫斷位T2圖像顯示了帶有壁結(jié)節(jié)的大囊性病變(箭頭所示)。廣泛的瘤周水腫和擴大的囊性腫瘤

的占位效應。病人出現(xiàn)癥狀，腫瘤成功切除。小的實性結(jié)節(jié)通常是無癥狀的，如本例，而囊性病變，特別是那些體積增大并伴有腫瘤周水腫的病變，往往導致需要切除的實質(zhì)性癥狀。影像學特征C.

d.b.a.4.

5.圖4,5

.一名28歲男性VHL小腦血管母細胞瘤。矢狀位T1增強顯示后顱窩有一個明顯強化團塊(箭頭)。外觀與3型小

腦血管母細胞瘤一致。手術(shù)病理證實為小腦血管母細胞瘤。(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤的組織病理學表現(xiàn)。顯微照片顯示密集排列的大小不等的毛細血管的增殖，

其間有多邊形基質(zhì)細胞，其中一些具有泡沫狀細胞質(zhì)和細小液泡(箭頭所示)。**影像學特征6a.

6b.7a.7b.圖6,7.一名38歲男性VHL患者小腦和脊髓的多發(fā)血管母細胞瘤。(a)

大腦的橫斷位磁共振圖像顯示小腦內(nèi)有小強化結(jié)節(jié)(箭頭),與小腦血管母細胞瘤(表現(xiàn))一致。盡管患者沒有癥狀，但對整個脊柱進行了磁共振成像。(b)頸椎的矢狀位磁共振圖像顯示，脊髓中有許多微小的強化腫塊(箭頭),與脊柱血管母細胞瘤(表現(xiàn))一

致

。(7)一名27歲男性的脊柱血管母細胞瘤伴有VHL。(a)

腰椎的矢狀T1圖像顯示脊髓中有等信號的團塊(箭頭所示)。(b)腰椎矢狀位增強T1圖像顯示脊髓腫塊內(nèi)有明顯強化(箭頭所示)。影像學特征表現(xiàn)成像方式影像特征小腦血管母細胞瘤MR、CT邊界清晰、密度均勻的囊性腫塊.在CT和磁共振成像中可見壁結(jié)節(jié)明顯強化；四分之

一的腫瘤可表現(xiàn)為實性強化結(jié)節(jié)，無囊性成分。脊髓血管母細胞瘤MR、CT明顯強化的脊柱腫塊，可出現(xiàn)流空現(xiàn)象；50%-100%的病例可伴有脊髓灰質(zhì)炎。中耳內(nèi)淋巴囊腫瘤MR、CT顳骨巖部中出現(xiàn)“蟲蛀“現(xiàn)象；CT中出現(xiàn)中央和后緣鈣化；在磁共振成像中，這些可表

現(xiàn)為T1高信號；增強圖像上腫瘤實體部分呈明顯強化。胰腺囊腫MR、CT薄壁囊腫，無任何壁結(jié)節(jié)或強化。漿液性囊腺瘤MR、CT“葡萄串狀”的多房病變；多發(fā)(通常超過6個)囊腫、每一個囊腫小于2cm;可見星狀

鈣化、中化瘢痕可見強化(20%),與胰管無相通。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤MR、CT小于3cm的病變往往是實性且密度均勻性的；較大的病變通常密度不均勻；CT和磁共

振都顯示出早期強化；?？梢姼哐苄愿无D(zhuǎn)移，尤其是胰腺腫瘤>3cm。腎囊腫MR、CT薄壁囊腫，無任何壁結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)性間隔或增強。腎透明細胞癌MR、CT不均勻密度團塊，通常為富血供，比鄰近皮質(zhì)強化明顯多；可見到壞死和鈣化。嗜鉻細胞瘤MR、CT典型的團塊影，但也可以是囊性的；動脈期明顯強化；磁共振呈明顯的T2強化(“燈泡”

征);MIGB(間位碘代芐胍)圖像上有明顯的示蹤劑攝取。附睪乳頭狀囊腺瘤MR、CT囊實性病變，通常表現(xiàn)為富血供，多普勒超聲血流增強；常為生長緩慢的病變。影像學特征備注：在VHL中，因為患者需要長期監(jiān)測，所以MRI通常優(yōu)于CT成像。影像學特征3.3

內(nèi)淋巴囊瘤10%-15%的VHL患者出現(xiàn)內(nèi)淋巴囊瘤(圖8-10)。平均發(fā)病年齡為22歲(12-50歲),30%的病例為雙側(cè)發(fā)病。這些是發(fā)生在前庭導水管的良性腫瘤，但具有局部侵襲性，可侵蝕到鄰近結(jié)構(gòu)，如半規(guī)管和耳蝸。臨床癥狀包括聽力損失、耳鳴、眩暈和面神經(jīng)麻痹。聽力喪失可能是突發(fā)性的(繼發(fā)于迷路內(nèi)出血)或

漸進性的(通常是由于內(nèi)淋巴積水)。組織病理學分析顯示，

一個富血供腫瘤，

由復雜的交叉狀乳頭狀囊性結(jié)構(gòu)組成，內(nèi)襯立方上皮，浸潤周圍的結(jié)締組織和

骨(圖8)。可見出血、含鐵血黃素、膽固醇裂隙和透明的空泡細胞。影像學特征3.3

內(nèi)淋巴囊瘤在CT上，內(nèi)淋巴囊瘤可能在顳骨巖部呈蟲蛀狀，前庭導水管、半規(guī)管和耳蝸發(fā)生侵蝕性改變(圖9)。常見中央鈣化灶和后緣鈣化灶。增強圖像顯示出一個明顯增強的腫瘤。在MRI中，這些腫瘤可能是T1高信號(繼發(fā)于出血和蛋白質(zhì)含量)和T2高信

號。在增強圖像上可以看到腫瘤實體部分的強化(圖10)。內(nèi)淋巴囊瘤準確的

早期診斷和及時的手術(shù)切除至關(guān)重要，因為它們可以幫助預防或減少聽力損失

和其他聽力前庭癥狀。8.

9.圖8,9

.(8)內(nèi)淋巴囊瘤的組織病理學表現(xiàn)。顯微照片顯示一個乳頭狀部分囊性腫瘤，由立方、低柱狀細胞和嗜酸性

細胞質(zhì)排列(黑色箭頭)。囊腫大小不一，有的含有類似甲狀腺濾泡的嗜酸性膠質(zhì)物質(zhì)(黃色箭頭)。(9)34歲女性VHL內(nèi)淋巴囊瘤。顳骨巖部的橫斷位高分辨率CT圖像顯示迷路后區(qū)域有浸潤性侵襲性腫塊(白

色箭頭),導致蛀蟲樣外觀。腫瘤可見瘤內(nèi)骨刺(黑色箭頭)。影像學特征影像學特征3.4

腎臟表現(xiàn)-臨床在超過2/3的VHL病例中出現(xiàn)多中心腎囊腫和腎透明細胞癌。即使是大體正常的腎實

質(zhì)也可能顯示出數(shù)百個顯微鏡下的腎囊腫和腫瘤。囊性病變可能是單純良性囊腫、復雜

非典型囊腫和上皮增生/細胞非典型或囊性腎細胞腎癌的組合(圖11-13)。VHL中囊腫

的數(shù)量和大小與惡性程度無關(guān)。即使存在大量囊腫，患者也可能無臨床癥狀。VHL的特點是形成一個腎透明細胞癌的組織亞型，其在VHL中的患病率從25%到45%不等，隨年齡的增長而增加。與散發(fā)性腎細胞癌相比，VHL相關(guān)的腎細胞癌往往在更年輕

的年齡發(fā)展。VHL相關(guān)腎細胞癌的平均發(fā)病年齡為39歲(范圍13-70歲),而透明細胞腎

細胞癌通常是雙側(cè)的(圖12-14)。值得注意的是，雙側(cè)透明細胞腎細胞癌本身并不能

診斷為VHL,因為其他遺傳性腎腫瘤綜合征，甚至很少有零星腫瘤表現(xiàn)為雙側(cè)多灶性腫

瘤。然而，在50歲以下的患者中出現(xiàn)雙側(cè)或多灶透明細胞癌或腫瘤是VHL基因篩查的一個指標(圖12)。影像學特征3.4

腎臟表現(xiàn)-影像學特征超聲檢查有助于區(qū)分實性和囊性腎腫塊。盡管超聲增強技術(shù)很有前景，但

它在評估VHL復雜腎臟病變方面的應用尚不清楚。目前，腎臟病變通常在CT或磁

共振成像中進一步評估。腎臟CT平掃，增強，腎臟造影，排泄性尿路造影，對

描述腎臟病變是有用的。在CT上，實體腎透明細胞癌往往是密度不均勻，表現(xiàn)出早期強化，隨后在

延遲期強化減退(圖11)。在MRI中，(盡管)出血可能導致T1高信號病灶，但

實體腎透明細胞癌往往是T1低信號的。腫瘤通常是T2高信號的，并表現(xiàn)出明顯

的不均勻強化(圖12、13、16)。囊性腎細胞癌可表現(xiàn)為囊腫，具有強化的實

性成分和/或間隔結(jié)節(jié)性增厚(圖12)。相比之下，單純腎囊腫在動態(tài)增強圖像

上表現(xiàn)為T1低信號和T2高信號，無強化。3.4

腎臟表現(xiàn)-影像學特征MRI越來越多地用于監(jiān)測VHL,因為它比CT具有多個優(yōu)點。MRI沒有電離輻射，而VHL患者需要長期的監(jiān)測，所以這使得它成為一個更有吸引力的檢查方式。此

外，許多VHL患者可能由于先前的腎外科手術(shù)而出現(xiàn)腎臟功能損害，因此可能無

法耐受靜脈注射造影劑。在這種情況下，與增強型CT相比，非增強MRI能更好地

評估VHL相關(guān)腫瘤。此外，MRI可用于對碘靜脈造影劑過敏的患者。最后，MRI在評估腎臟病變，

特別是小病變方面可能優(yōu)于CT。小腎囊腫，特別是那些小于1cm

的腎囊腫，如圖

13-15所示。由于假增強現(xiàn)象，

CT很難評估，這使得很難區(qū)分囊腫和小RCC。MRI可以克服這一缺陷。影像學特征影像學特征3.4

腎臟表現(xiàn)-治療傳統(tǒng)上，與VHL相關(guān)的腎細胞癌采用根治性腎切除術(shù)治療。然而，研究清楚地表明，與根治性腎切除術(shù)相比

，部分腎切除術(shù)在5年和10年時與更高的無癌生存率相關(guān)，現(xiàn)在它們已成為治療的標準。此外，據(jù)報道，即使在多次部分腎切除術(shù)后，透析的需求也很低，這意味著與根治性腎切除術(shù)相比，這些腎移植手術(shù)提供了更好的腫瘤和功能結(jié)果。一些研究已經(jīng)評估了VHL中腎癌的生長動力學，結(jié)果是易變的。Choyke

等人(38)報告，VHL相關(guān)的腎癌可

能以0.2-2.2

cm/年的速度生長，平均生長速度為1.6cm/年。另一項涉及64例VHL患者相關(guān)的96例腎腫瘤研究

報告顯示平均生長率為0.4cm/年，平均體積倍增時間為26個月。許多醫(yī)療中心使用一個大于3厘米的腫瘤作為

部分腎切除的臨界值(cutoff),

因為低于這個尺寸的腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能已經(jīng)被證明是非常低的。然而，應該注

意的是，在VHL中有很高的復發(fā)性腫瘤的風險，重復部分腎切除術(shù)的需要可能高達63%-85%。因此，一些作者提

出了一個4cm的手術(shù)臨界值，因為這可能有助于延遲手術(shù)時間，也可能減少重復手術(shù)的次數(shù)。11.

12.圖11,12.(11)34歲VHL男性彌漫性雙側(cè)腎囊腫。腹部T2冠狀位加權(quán)圖像顯示雙側(cè)腎臟彌漫性高信號囊腫。(12)41歲VHL男性腎癌合并腎囊腫。增強T1冠狀位圖像顯示雙腎囊性病變，間隔較厚(白色箭頭),實性不

均勻強化左腎腫塊(黑色箭頭),右腎單純囊腫(箭頭)。影像學特征13.

14.

15.圖13、14、15.(13)32歲男性雙側(cè)腎細胞癌。腹部的軸位增強T1加權(quán)磁共振圖像顯示兩個腎臟的許多雙側(cè)異質(zhì)性增強病變(箭

頭)?？紤]到年輕患者雙側(cè)多灶性的腎透明細胞癌，此表型引起了對VHL的關(guān)注。通過基因檢測證實了這一診斷。(14)一名42歲男性患者的雙側(cè)腎細胞癌。腹部冠狀增強的磁共振圖像顯示了不均勻強化的雙腎團塊(箭頭所示)。

左腎上區(qū)也可見手術(shù)夾，與嗜鉻細胞瘤左腎上腺切除術(shù)的病史一致。選擇左腎內(nèi)插區(qū)較大的4cm腫塊進行部分腎切除

術(shù)，同時密切隨訪其他病變(小于3cm)。(15)腎透明細胞癌的顯微照片顯示腫瘤細胞的巢狀結(jié)構(gòu)，血管結(jié)構(gòu)精細(箭頭所示)。細胞胞漿清晰，細胞核分

化。影像學特征圖16.一位46歲的VHL女性，10年前接受了右腎根治性切除術(shù)，3年前接受了左腎部分切除術(shù)。

(a,b)左腎的T1平

掃(a)

和T1增

強(b)MRI

顯示左腎的富血供強化團塊(箭頭)。

(c)高B值DWI顯示病灶內(nèi)擴散受限(箭頭所示)。病人接受了左腎細胞癌的冷凍消融。

(d)T2

加權(quán)顯示冷凍探頭，引導左腎腫塊冷凍消融。影像學特征a.

b.C.

d.影像學特征3.5

胰腺表現(xiàn)-囊腫VHL患者可出現(xiàn)胰腺囊腫、漿液性囊腺瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(圖17-22)。胰腺囊腫在VHL中很常見，42%的病例中可見(7%-72%)

(圖17)。這些通常是多發(fā)性的，通常無癥狀。在最初的VHL診斷時，胰腺囊腫可能是約12%患者的唯一

表現(xiàn)。3.5

胰腺表現(xiàn)-囊腫CT和MRI在評價VHL胰腺病變中起著重要作用。在CT上，胰腺囊腫為低CT值，伴有液體衰減，無強化。漿液性囊腺瘤以多

房囊性腫塊出現(xiàn)。CT圖像顯示一個具有葡萄狀外觀特征的多房性病變(圖18)。

這些良性囊性病變有多個囊腫(通常超過6個),每個囊腫的大小小于2cm。可

見中央瘢痕強化伴星狀鈣化(20%病例)。MRI可見T1低信號和T2高信號的“囊腫群”,在T1和T2加權(quán)圖像上，中心纖

維化疤痕可能呈低信號，并可顯示延遲增強。漿液性囊腺瘤不與胰管相通，這

有助于區(qū)別于導管內(nèi)乳頭狀粘液瘤。當多個簡單的胰腺囊腫彼此緊密接觸時，

很難將其與漿膜囊腺瘤區(qū)分開來。然而，這種鑒別可能與臨床無關(guān)，因為兩者

都是良性病變，除非有癥狀，否則不需要治療。影像學特征影像學特征3.5

胰腺表現(xiàn)-胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤15%的VHL患者出現(xiàn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(9%-17%)。平均發(fā)病年齡為35歲，但據(jù)報道，13歲以下的患者有神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，約53%的VHL相關(guān)胰腺

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是多發(fā)的。盡管胰腺的任何部分都可發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，但它們在胰腺的頭部和體部更為常見。VHL相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤比散發(fā)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌

瘤在更年輕的年齡中表現(xiàn)出來，而且它們更常見于多灶性。絕大多數(shù)胰腺神經(jīng)

內(nèi)分泌瘤是非功能性腫瘤。3.5

胰腺表現(xiàn)-胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤雖然它們往往是無癥狀的，但一些胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可能導致腹痛，黃疸，胰腺炎，甚至胃腸道出血。大體病理分析，這些腫瘤界限清楚，呈紅棕色、灰

色或黃褐色。在組織病理學分析中常見的是實性小梁或腺體結(jié)構(gòu)，有明顯的小血管系統(tǒng)和間質(zhì)膠原帶(圖19)。與VHL相關(guān)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的一個特征是

存在透明細胞和多針狀富脂細胞。在免疫組化分析中，這些腫瘤通常對突觸蛋

白、嗜鉻粒蛋白A、抑制素、神經(jīng)特異性烯醇化酶和S100呈陽性。影像學特征影像學特征3.5

胰腺表現(xiàn)-胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤腫瘤也可能表型出胰腺多肽、生長抑素、胰島素和/或胰高血糖素的局灶性陽性。血管侵犯、神經(jīng)周侵犯和腫瘤周脂肪浸潤的表現(xiàn)是局部侵襲性腫瘤的表現(xiàn)，可能與預后不良有關(guān)。VHL相關(guān)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)生率從8%到13%不等，腫瘤表現(xiàn)為局部浸潤和局部或遠處轉(zhuǎn)移。

WHO根據(jù)高倍鏡下每10個的腫瘤分裂和Ki-67指數(shù)將VHL相關(guān)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤在病理學上進行分類。影像學特征3.5

胰腺表現(xiàn)-胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤通常表現(xiàn)為平掃低或等密度影。病變表現(xiàn)為動脈期強化(圖20)。一般來說，小于3厘米的小病變是實性和密度均勻性的。大于3cm的腫瘤可能是密度不均

勻的。正確的胰腺CT掃描方案用于評估這些腫瘤是很重要的，因為不良的CT技術(shù)可能導致漏診。在MRI中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤為T1低信號和T2高信號(圖21)。增強模式類似于CT上的表現(xiàn)。在大多數(shù)VHL患者中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診斷通常僅憑影像學表現(xiàn)。然而，

當診斷困難時，內(nèi)鏡檢查和活檢可能有助于確認診斷。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)

移，尤其是小于3厘米的胰腺腫瘤。肝轉(zhuǎn)移也趨向于富血供表現(xiàn)，類似于原發(fā)性腫瘤，也可見到上腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。也可能在其他部位發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。影像學特征3.5

胰腺表現(xiàn)-胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤18F-FDGPET/CT已被報道在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的管理中有用。雖然與18F-FDG

PET/CT相比

，CT

和MRI可以識別更多的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，但前者(18F)可以發(fā)現(xiàn)那些可能在CT或MRI中隱藏的病變，這意味著使用解剖和功能成像的多成像方式對這些患者可能更有幫助。此外，18F-FDG-PET/CT有助于預后。據(jù)報道，在PET/CT中，高級別胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤

糖代謝較高，與糖代謝較低的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤相比，其惡性/轉(zhuǎn)移潛能更高。最近的研

究評估了6GaDOTA-TATE-PET/CT

和68Ga-DOTA-Nal3-奧曲肽-PET/CT在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中

的臨床應用，顯示了積極的早期結(jié)果(圖22)。3.5

胰腺表現(xiàn)-胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤考慮到只有不到20%的與VHL相關(guān)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是惡性的，保守的“隨訪和觀察”策略是治療這些腫瘤的一個重要組成部分。研究表明，VHL中大約40%的胰腺神經(jīng)內(nèi)

分泌瘤可能是穩(wěn)定的，甚至是縮小的。手術(shù)切除可能適用于當腫瘤大于3cm

(或胰頭病

變大于2cm),

腫瘤倍增時間小于500天，外顯子3有突變，或懷疑有區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

的患者

。穩(wěn)定或生長緩慢的小腫瘤可通過年度CT或MRI密切隨訪。術(shù)中超聲檢查有助于確定

CT上可能被隱藏的病變；它也可以證明腫瘤與胰管的關(guān)系，這是指導手術(shù)方法的一個重

要征象。手術(shù)切除后，特別是對于高級別腫瘤，更密切的隨訪成像是必要的。切除后第

1年每3-6個月和第2年每6個月進行一次CT和MRI,此后每年進行一次隨訪。影像學特征17.

18a.18b.圖17、18.(17)42歲的VHL患者的胰腺囊腫。腹部的T2冠狀圖像顯示整個胰腺被無數(shù)胰腺囊腫所取代(箭頭所示)。盡

管胰腺囊腫通常無癥狀，但如本例所示，當其范圍廣泛并取代整個胰腺時，可能導致功能不全。(18)39歲VHL患者的漿液性囊腺瘤、胰腺囊腫和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。腹部的增強CT圖像(A)

和T2圖像

(B)

顯示胰腺尾部有一個中心強化瘢痕(白色箭頭)的囊腫群。這些囊腫具有典型的葡萄狀外觀，有多個囊腫(6

個以上),每個囊腫小于2厘米，與漿液性囊腺瘤一致，胰腺頭部(黑色箭頭)有一個與神經(jīng)內(nèi)分泌瘤一致的

強化團塊。還有大的胰腺囊腫(箭頭)。影像學特征Figure19.Histopathologic

findings

of

a

pancreatic

NET.圖19.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的組織病理學檢查。顯微照片顯示一個腫瘤，以小梁模式(箭頭)和低分化細胞學特征為

特征。相鄰的正常胰腺腺泡也可見。

(H-E染色；原始放大率，320。)影像學特征20.21a.

21b.圖20、21一名36歲的VHL患者的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和胰腺囊腫。腹部的增強MRI顯示胰腺頭部有明顯強化的不均質(zhì)信

號團塊(黑色箭頭),與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤一致。胰腺內(nèi)也可見大量散在的無強化囊腫(白色箭頭)。(21)一名42歲婦女的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：(a)腹部的T2圖像顯示胰腺頭部有一個混雜高信號團塊(箭頭)。(b)動脈期T1增強圖像顯示腫瘤內(nèi)