四川省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育甲狀腺功能亢進癥臨床治療藥物一、甲狀腺功能亢進癥概述甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，主要是由于甲狀腺合成釋放過多的甲狀腺激素，造成機體代謝亢進和交感神經(jīng)興奮，引起心悸、出汗、進食和便次增多以及體重減少等病癥。多數(shù)患者還常常同時有突眼、眼瞼水腫、視力減退等癥狀。甲亢的病因較為復(fù)雜，最常見的是彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病），約占全部甲亢的80%-85%，它是一種自身免疫性疾病，患者體內(nèi)產(chǎn)生針對甲狀腺細(xì)胞TSH受體的特異性自身抗體，刺激甲狀腺細(xì)胞增生和甲狀腺血液供應(yīng)增加，導(dǎo)致甲狀腺激素合成和分泌過多。此外，多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、甲狀腺自主高功能腺瘤、碘致甲狀腺功能亢進癥、橋本甲亢、新生兒甲亢、垂體TSH瘤或增生致甲亢等也可引發(fā)甲亢。二、甲亢治療目標(biāo)與治療方法選擇甲亢的治療目標(biāo)是控制高代謝癥狀，促進器官特異性自身免疫的緩解，恢復(fù)甲狀腺功能正常，防止復(fù)發(fā)。目前，甲亢的治療方法主要有三種，即抗甲狀腺藥物（ATD）治療、放射性碘（131I）治療和手術(shù)治療。抗甲狀腺藥物治療是甲亢的基礎(chǔ)治療，它不破壞甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)，藥物作用可逆，不會造成永久性甲狀腺功能減退，適用于病情輕、甲狀腺輕至中度腫大的患者；年齡在20歲以下、孕婦、年邁體弱或合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病等而不宜手術(shù)者；術(shù)前準(zhǔn)備；131I治療前后的輔助治療等。放射性碘治療和手術(shù)治療都屬于破壞性治療，甲亢不容易復(fù)發(fā)。放射性碘治療適用于甲狀腺中度腫大或甲亢復(fù)發(fā)的患者；手術(shù)治療則適用于中、重度甲亢，長期服藥無效，或停藥復(fù)發(fā)，或不能堅持服藥者；甲狀腺腫大顯著，有壓迫癥狀；胸骨后甲狀腺腫；多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢者。三、抗甲狀腺藥物分類及作用機制（一）硫脲類硫脲類藥物主要包括丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巰咪唑（MMI），是目前治療甲亢的主要藥物。1.作用機制-抑制甲狀腺過氧化物酶（TPO）的活性，從而抑制甲狀腺激素的合成。TPO是甲狀腺激素合成過程中的關(guān)鍵酶，它催化碘的活化、酪氨酸的碘化及碘化酪氨酸的偶聯(lián)，硫脲類藥物通過抑制TPO的活性，阻斷甲狀腺激素的合成。-丙硫氧嘧啶還能在外周組織抑制5’-脫碘酶而減少T?轉(zhuǎn)變?yōu)門?，因為T?的生物活性比T?強數(shù)倍，所以這一作用有利于迅速控制血清中生物活性較強的T?水平，在重癥甲亢、甲亢危象時可列為首選。2.藥代動力學(xué)特點-甲巰咪唑口服后由胃腸道迅速吸收，吸收率約70%-80%，廣泛分布于全身，但濃集于甲狀腺，在血液中不和蛋白質(zhì)結(jié)合，t?/?約3-6小時，其生物學(xué)效應(yīng)能持續(xù)較長時間，在甲狀腺內(nèi)停留時間長，可每天單次給藥。-丙硫氧嘧啶口服后吸收迅速，生物利用度約80%，血漿蛋白結(jié)合率約75%，在體內(nèi)分布較廣，但以甲狀腺濃集較多，t?/?為1-2小時，作用時間較甲巰咪唑短，需要每6-8小時服藥一次。（二）碘劑常用的碘劑有復(fù)方碘溶液（盧戈液）。1.作用機制-大劑量碘劑能抑制甲狀腺球蛋白水解酶，減少甲狀腺激素的釋放。-還能拮抗促甲狀腺激素（TSH）促進甲狀腺激素釋放的作用，使甲狀腺縮小變硬，減少充血，有利于手術(shù)進行。此外，大劑量碘劑還能抑制甲狀腺激素的合成，即“Wolff-Chaikoff效應(yīng)”，但這種作用是暫時的，持續(xù)使用碘劑一段時間后，甲狀腺可“脫逸”這種抑制作用，使甲亢癥狀復(fù)發(fā)甚至加重。2.適用情況-僅用于術(shù)前準(zhǔn)備和甲狀腺危象的治療。在術(shù)前準(zhǔn)備中，碘劑能使甲狀腺縮小變硬，減少手術(shù)中出血；在甲狀腺危象時，碘劑可迅速抑制甲狀腺激素的釋放，緩解癥狀。（三）β-受體阻滯劑常用的有普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等。1.作用機制-β-受體阻滯劑主要通過阻斷β-受體，減輕甲亢患者交感神經(jīng)興奮癥狀，如心悸、心動過速、多汗、手抖等。-還能抑制外周組織T?向T?的轉(zhuǎn)化，從而降低血清中T?的水平。2.適用情況-適用于甲亢初治期，可與抗甲狀腺藥物聯(lián)合使用，迅速控制甲亢的臨床癥狀；也可用于甲亢危象、甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備等。但支氣管哮喘或喘息型支氣管炎患者禁用普萘洛爾，可選用選擇性β?-受體阻滯劑，如阿替洛爾、美托洛爾等。四、抗甲狀腺藥物的治療方案（一）初治期1.甲巰咪唑-一般劑量為30-45mg/d，分1-3次口服。病情較輕、甲狀腺較小者可選用較小劑量，病情較重、甲狀腺較大者可選用較大劑量。-治療后2-4周開始起效，癥狀逐漸緩解，甲狀腺功能指標(biāo)逐漸改善。2.丙硫氧嘧啶-劑量為300-450mg/d，分3-4次口服。-由于丙硫氧嘧啶的半衰期較短，需要多次給藥以維持有效的血藥濃度。其起效時間與甲巰咪唑相似，但在控制T?水平方面可能更快一些。在初治期，可根據(jù)患者的心率情況加用β-受體阻滯劑，如普萘洛爾10-20mg，每日3-4次，以迅速控制交感神經(jīng)興奮癥狀。（二）減量期當(dāng)癥狀顯著減輕，體重增加，心率下降至80-90次/分，T?、T?接近正常時，可開始減量。1.甲巰咪唑-每2-4周減量一次，每次減5-10mg/d。-減量不宜過快，以免甲亢復(fù)發(fā)。2.丙硫氧嘧啶-每2-4周減量一次，每次減50-100mg/d。-減量過程中要密切觀察患者的癥狀和甲狀腺功能指標(biāo)的變化。（三）維持期1.甲巰咪唑-減至5-10mg/d，維持治療1.5-2年。-維持治療時間應(yīng)足夠長，以降低復(fù)發(fā)率。2.丙硫氧嘧啶-減至50-100mg/d，維持治療1.5-2年。-在維持期，可每3-6個月復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整藥物劑量。五、抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng)及處理（一）粒細(xì)胞減少1.發(fā)生率及表現(xiàn)-是抗甲狀腺藥物最常見的不良反應(yīng)之一，甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶均可引起，發(fā)生率約為5%。-患者可出現(xiàn)乏力、頭暈、發(fā)熱等癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥，導(dǎo)致嚴(yán)重感染，危及生命。2.監(jiān)測與處理-在治療前應(yīng)常規(guī)檢查血常規(guī)，治療過程中定期復(fù)查，開始治療的前3個月，每周檢查一次血常規(guī)，以后每2-4周檢查一次。-當(dāng)白細(xì)胞低于3.0×10?/L或中性粒細(xì)胞低于1.5×10?/L時，應(yīng)考慮停藥，并給予升白細(xì)胞藥物治療，如鯊肝醇、利血生等。若發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥，應(yīng)立即停用抗甲狀腺藥物，給予大劑量糖皮質(zhì)激素和抗生素治療，同時進行隔離，防止感染。（二）皮疹1.發(fā)生率及表現(xiàn)-發(fā)生率約為5%-10%，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、紅斑、丘疹等。2.處理方法-輕度皮疹可給予抗組胺藥物治療，如氯雷他定、西替利嗪等，同時密切觀察皮疹的變化。-若皮疹嚴(yán)重或持續(xù)不緩解，應(yīng)考慮停藥，換用其他治療方法，如放射性碘治療或手術(shù)治療。（三）肝功能損害1.發(fā)生率及表現(xiàn)-丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑均可引起肝功能損害，丙硫氧嘧啶引起的肝功能損害相對較多見，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。2.監(jiān)測與處理-治療前應(yīng)檢查肝功能，治療過程中定期復(fù)查。-若轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（不超過正常上限的2倍），可在密切觀察下加用保肝藥物治療，如還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等。-若轉(zhuǎn)氨酶明顯升高（超過正常上限的3倍）或出現(xiàn)黃疸，應(yīng)立即停藥，給予積極的保肝治療，并換用其他治療方法。（四）血管炎1.發(fā)生率及表現(xiàn)-丙硫氧嘧啶可引起抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎，發(fā)生率較低，但后果嚴(yán)重。患者可出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、血尿、蛋白尿等癥狀。2.監(jiān)測與處理-對于使用丙硫氧嘧啶治療的患者，應(yīng)定期檢查ANCA。-若出現(xiàn)血管炎的癥狀，應(yīng)立即停藥，并給予糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。六、特殊人群的甲亢藥物治療（一）妊娠期甲亢1.藥物選擇-妊娠早期（1-3個月）優(yōu)先選擇丙硫氧嘧啶，因為甲巰咪唑有引起胎兒皮膚發(fā)育不良及鼻后孔、食管閉鎖的風(fēng)險。-妊娠中晚期（4-9個月）可換用甲巰咪唑，因為丙硫氧嘧啶有引起嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險。2.治療目標(biāo)-控制孕婦的甲狀腺功能在正常上限的1/3水平，避免抗甲狀腺藥物劑量過大導(dǎo)致胎兒甲狀腺功能減退。3.監(jiān)測-密切監(jiān)測孕婦的甲狀腺功能和胎兒的生長發(fā)育情況，每2-4周復(fù)查一次甲狀腺功能。（二）兒童甲亢1.藥物選擇-首選抗甲狀腺藥物治療，甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶均可使用，甲巰咪唑的療效優(yōu)于丙硫氧嘧啶，且給藥方便，可每日單次給藥。2.劑量調(diào)整-兒童的藥物劑量應(yīng)根據(jù)年齡、體重和病情個體化調(diào)整。一般甲巰咪唑的初始劑量為0.5-1mg/（kg·d），丙硫氧嘧啶的初始劑量為5-10mg/（kg·d）。3.治療療程-兒童甲亢的治療療程較長，一般需要2-3年，甚至更長時間，以降低復(fù)發(fā)率。七、甲狀腺功能亢進癥治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用（一）抗甲狀腺藥物與β-受體阻滯劑聯(lián)合在甲亢初治期，抗甲狀腺藥物與β-受體阻滯劑聯(lián)合使用可迅速控制甲亢的臨床癥狀?？辜谞钕偎幬镆种萍谞钕偌に氐暮铣桑?受體阻滯劑阻斷β-受體，減輕交感神經(jīng)興奮癥狀，同時抑制外周組織T?向T?的轉(zhuǎn)化，使患者的心悸、多汗、手抖等癥狀得到快速緩解。隨著抗甲狀腺藥物起效，甲狀腺激素水平逐漸下降，可逐漸減少β-受體阻滯劑的劑量直至停藥。（二）抗甲狀腺藥物與碘劑聯(lián)合在甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備中，先使用抗甲狀腺藥物使甲狀腺功能恢復(fù)正常，然后加用碘劑。抗甲狀腺藥物抑制甲狀腺激素的合成，使甲狀腺功能得到控制；碘劑可使甲狀腺縮小變硬，減少手術(shù)中出血。一般在術(shù)前2-3周開始加用碘劑，復(fù)方碘溶液每日3次，每次3-5滴，以后逐日每次增加1滴，至每次15滴后維持至手術(shù)。八、治療過程中的監(jiān)測與隨訪在甲亢治療過程中，需要密切監(jiān)測患者的癥狀、體征和甲狀腺功能指標(biāo)，以評估治療效果，調(diào)整治療方案，及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物不良反應(yīng)。1.癥狀和體征監(jiān)測-觀察患者的心悸、多汗、手抖、體重變化等癥狀是否改善，甲狀腺腫大是否縮小，突眼癥狀是否加重等。2.甲狀腺功能指標(biāo)監(jiān)測-治療初期每2-4周復(fù)查一次甲狀腺功能，包括血清總甲狀腺素（TT?）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T?）、游離甲狀腺素（FT?）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT?）和促甲狀腺激素（TSH）。根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整抗甲狀腺藥物的劑量。-病情穩(wěn)定后可每3-6個月復(fù)查一次甲狀腺功能。3.血常規(guī)和肝功能監(jiān)測-治療前應(yīng)檢查血常規(guī)和肝功能，治療過程中定期復(fù)查。開始治療的前3個月，每周檢查一次血常規(guī)，每2-4周檢查