子宮頸癌人乳頭瘤病毒預(yù)防性疫苗應(yīng)用指南202501背景證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制定了本應(yīng)用代表意義見(jiàn)表1。推薦級(jí)別代表意義02我國(guó)現(xiàn)有的HPV疫苗截止至2025年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)6種HPV疫苗上市。相關(guān)信息見(jiàn)表2。世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于疫苗的臨床評(píng)估指南提出四大評(píng)價(jià)指標(biāo)：產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答的能力；保護(hù)效力指疫苗在理想條件下(隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn))疾病發(fā)病率降低的比例；保護(hù)效果指疫苗在接種人群(真實(shí)世界人群)中常規(guī)使用，對(duì)所預(yù)防疾病的直接和間接保護(hù)作用；安全性是接種后產(chǎn)生的不良反應(yīng)/事件發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度[1]。HPV疫苗主要誘導(dǎo)體液免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的中和性抗體在HPV進(jìn)入機(jī)體時(shí)可與病毒抗原結(jié)合，從而防止HPV感染。此外，HPV疫苗可形成免體陽(yáng)轉(zhuǎn)率以及中和抗體的幾何平均滴度(GMTs)、幾何平均濃度(GMC)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。細(xì)胞免疫尚未建立標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)方法[2]。3.1HPV疫苗在女性人群中的免疫原性3.1.1雙價(jià)疫苗希瑞適(Cervarix)15~25歲女性接種3劑次后，隨訪(fǎng)4年，HPV16/18抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率始終在99%以上[3]。26歲以上女性接種3劑次后，隨訪(fǎng)7年，HPV16/18抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率始終在95%以上[4]。9~14歲女性接種2劑次與15~25歲女性接種3劑次比較，在接種末劑后1個(gè)月，HPV16/18抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均為100%,抗體GMTs水平相當(dāng)[5]。3.1.2雙價(jià)疫苗馨可寧(Cecolin)9~45歲女性接種3劑次后1個(gè)月，HPV16/18抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率>99%[6]。9~14歲女性接種2劑次后HPV16/18抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均達(dá)100%,抗體水平非劣于18~26歲女性接種3劑次[7]。3.1.3雙價(jià)疫苗沃澤惠(Walrinvax)9~30歲女性接種3劑次后1個(gè)月，HPV16/18抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均在99.77%以上，9～17歲女性HPV16/18血清中和抗體GMTs高于18~30歲女性。9~14歲女性接種2劑次后的血清中和抗體GMTs和陽(yáng)性率非劣效于18~26歲女性接種3劑次(疫苗說(shuō)明書(shū))。3.1.4四價(jià)疫苗佳達(dá)修(Gardasil)9~45歲女性接種3劑次后1個(gè)月，疫苗相關(guān)型別抗體血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率達(dá)96.7%~99.3%,9~15歲女性抗體GMTs為16~26歲女性的1.4~2.8倍[8]。9~13歲女性接種2劑次的GMTs非劣效于16~26歲女性接種3劑次[9]。9~13歲女性接種2劑次后60個(gè)月時(shí)，疫苗相關(guān)型別抗體血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率達(dá)84%~100%[10]。3.1.5九價(jià)疫苗佳達(dá)修9(Gardasil9)9~45歲女性接種3劑次后1個(gè)月，疫苗相關(guān)型別抗體血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率均>99%;其中9~19歲組的抗體GMTs非劣效于20~26歲組；27~45歲組抗體血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率非劣效于20~26歲組[11]。9~14歲女性接種2劑次后血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率和抗體GMTs非劣效于接種3劑次的16~26歲女性[12]。3.1.6九價(jià)疫苗馨可寧9(Cecolin9)在二期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，9~45歲女性接種3劑次后1個(gè)月，疫苗相關(guān)型別抗體血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率達(dá)99.3%～100%[13]。3.2不同HPV疫苗的免疫原性比較3.2.1雙價(jià)疫苗馨可寧與四價(jià)疫苗Gardasil的免疫原性比較9~14歲的中國(guó)女性，接種單劑次雙價(jià)疫苗馨可寧或者四價(jià)疫苗Gardasil1個(gè)月后，HPV16抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均達(dá)到100%,HPV18血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為97.9%和95.6%。馨可寧組的HPV16和18的GMTs顯著高于Gardasil組，GMTs比值分別為1.5和2.84[14]。3.2.2四價(jià)疫苗Gardasil和九價(jià)疫苗Gardasil9的免疫原性比較9~15歲女性，接種后第7個(gè)月，HPV6/11/16/18抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均為100%,GMTs差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；九價(jià)疫苗組HPV31/33/45/52/58抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率和GMTs均升高[15]。16~26歲女性，接種后HPV6/11/16/18的免疫原性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；九價(jià)疫苗組HPV31/33/45/52/58抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率和GMTs均升高[16]。3.2.3雙價(jià)疫苗Cervarix與四價(jià)疫苗Gardasil的免疫原性比較9~14歲女性分別接種2劑次雙價(jià)疫苗Cervarix、2劑次或3劑次四價(jià)疫苗Gardasil,在首劑接種后36個(gè)月，3組HPV16和HPV18抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別是四價(jià)疫苗Gardasil2劑次組的2.78倍和6.84倍，是四價(jià)疫苗Gardasil3劑次組的2.30倍和4.14倍[17]。16~17歲女性接種后第5年和第12年，接種雙價(jià)疫苗Cervarix者HPV16和HPV18的中和抗體水平是接種四價(jià)疫苗Gardasil女性的6倍和12倍[18]。18~45歲女性分別接種3劑次雙價(jià)疫苗Cervarix或者四價(jià)疫苗Gardasil。接種首劑后60個(gè)月，不同年齡段女性HPV16和HPV18抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為100%和98.1%~100%(雙價(jià)疫苗),95.7%~97.5%和61.1%~76.9%(四價(jià)疫苗)。18~26歲、27~35歲、36~45歲女性接種雙價(jià)疫苗后HPV16抗體GMTs分別是四價(jià)疫苗的7.8倍、5.6倍和2.3倍；HPV18抗體GMTs分別是四價(jià)疫苗的12.1倍、13.0倍和7.8倍[19]。15~25歲感染人免疫缺陷病毒(HIGardasil組的2.95倍和7.83倍，首劑接種后24個(gè)月，無(wú)論接種者3.2.4九價(jià)疫苗馨可寧9與Gardasil9的免疫原性比較18~26歲中國(guó)女性，接種馨可寧9或者Gardasil93劑次后1個(gè)月，疫苗相關(guān)型別的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均為100%。有5種型別的GMC比值>1,其中HPV58型的GMC比值最高；有4種型別的GMC比值<1,其中HPV11的GMC比值最低。所有型別GMC比值的95%CI下限均>0.5。研究認(rèn)為接種3劑次馨可寧9的免疫原性非劣效于Gardasil9[21]。保護(hù)效力的抗體滴度。目前仍不清楚不同疫有臨床意義。但是接種雙價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗3劑次后均能產(chǎn)生很高的免疫原性，其中9~14歲女性產(chǎn)生的免疫反應(yīng)最強(qiáng)。9~14歲女性接種2劑次HPV疫苗產(chǎn)生的免疫原性不低于15～26歲女性接種3劑次[2]。4.1預(yù)防HPV持續(xù)感染4.1.1.1雙價(jià)疫苗Cervarix(1)CVT研究：中位隨訪(fǎng)時(shí)間50.4個(gè)月，疫苗對(duì)18～25歲女性持續(xù)12個(gè)月HPV16/18感染的保護(hù)效力為90.9% [22]。(2)PATRICIA研究：隨訪(fǎng)4年，疫苗對(duì)15~25歲女性持續(xù)6個(gè)月和12個(gè)月HPV16/18感染的保護(hù)效力為94.3%和92.9%[3]。(3)中國(guó)Ⅱ/Ⅲ期臨床研究：隨訪(fǎng)6年，疫苗對(duì)18~25歲女性持續(xù)6個(gè)月和12個(gè)月HPV16/18感染的保護(hù)效力為96.8%和96.9%[23]。(4)VIVIANE研究：隨訪(fǎng)7年，疫苗對(duì)25歲及以上女性持續(xù)6個(gè)月HPV16/18感染的保護(hù)效力為91.4%[4]。4.1.1.2雙價(jià)疫苗馨可寧中位隨訪(fǎng)時(shí)間6年，疫苗對(duì)18~45歲女性持續(xù)≥6個(gè)月HPV16/18感染的保護(hù)效力為97.3%[24]。4.1.1.3四價(jià)疫苗Gardasil(1)FUTUREⅢ研究：中位隨訪(fǎng)時(shí)間4年，疫苗對(duì)24~45歲女性持續(xù)6個(gè)月HPV6/11/16/18感染的保護(hù)效力為89.6%[25]。(2)中國(guó)Ⅲ期臨床研究：隨訪(fǎng)6.5年，疫苗對(duì)20~45歲女性持續(xù)6個(gè)月和12個(gè)月HPV6/11/16/18感染的保護(hù)效力為91.6%和97.5%[26]。4.1.1.4九價(jià)疫苗Gardasil916~26歲的女性接種九價(jià)疫苗Gardasil9,對(duì)持續(xù)6個(gè)月和12個(gè)月HPV31/33/45/52/58感染的保護(hù)效力為96.0%和96.7%[27]。16~26歲的東亞女性接種九價(jià)疫苗Gardasil9,對(duì)持續(xù)6個(gè)月和12個(gè)月HPV31/33/45/52/58感染的保護(hù)效力為95.8%和93.9%[28]。4.1.1.5九價(jià)疫苗馨可寧918~45歲的中國(guó)女性接種3劑次，截至第30個(gè)月，未觀(guān)察到子宮頸部位的HPV16/18持續(xù)感染12個(gè)月以上的事件，疫苗對(duì)于5種新增高危型別子宮頸部位持續(xù)感染12個(gè)月以上的保護(hù)效力為100%(疫苗說(shuō)明書(shū))。WHO頒布的《2022年HPV疫苗立場(chǎng)文件》中指出，從未感染過(guò)HPV的年輕女性，接種疫苗后對(duì)于HPV16/18持續(xù)感染具有很高的保護(hù)效力[2]。4.1.2真實(shí)世界研究中的保護(hù)效果蘇格蘭和英格蘭均在2008—2012年期間采用雙價(jià)疫苗Cervarix接種(12~13歲常規(guī)接種，14~18歲補(bǔ)種)。4.1.2.1蘇格蘭12~13歲以及≥18歲的女性接種雙價(jià)疫苗，對(duì)于HPV16/18的保護(hù)效果為89.1%和28.9%[29]。4.1.2.2英格蘭16~18歲及19~21歲女性HPV16/18陽(yáng)性率從2010和2011年的8.2%和14.0%均降至2016年的1.6%。在疫苗后時(shí)代，接種3劑雙價(jià)疫苗者，HPV16/18感染率為1.4%,未接種者為8.5%,疫苗對(duì)HPV16/18感染的保護(hù)效果為82%[30]。14~17歲參與補(bǔ)種計(jì)劃的女性在24~25歲首次篩查中，HPV16/18陽(yáng)性率從2013—2014年的13%降至2018年的3%,疫苗的保護(hù)效果為90%[31]。4.1.2.3美國(guó)從2006年開(kāi)始推薦11~12歲的女性接種HPV疫苗。與2003—2006年相比，2011—2014年14~24歲的性活躍女性接種四價(jià)感染率降低86%[32]。4.1.2.4北歐丹麥從2008年、挪威從2009年、瑞典從2012年開(kāi)始采用四價(jià)疫苗Gardasil進(jìn)行接種。18~26歲女性HPV6/11/16/18感染率從2006—2008年(接種疫苗前)的22.3%降至2012—2013年(接種疫苗后)的16.6%,3個(gè)國(guó)家均有顯著下降[33]。薈萃分析顯示，經(jīng)過(guò)5～8年的免疫接種(Cervarix或Gardasil),13～19歲、20～24歲及25～29歲女性HPV16/18感染率分別下降了4.2預(yù)防子宮頸上皮內(nèi)病變4.2.1隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的保護(hù)效力4.2.1.1雙價(jià)疫苗Cervarix(1)CVT研究：中位隨訪(fǎng)時(shí)間53.8個(gè)月，疫苗對(duì)18～25歲女性HPV16/18感染相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力為89.8%[35]。(2)PATRICIA研究：平均隨訪(fǎng)時(shí)間34.9個(gè)月，疫苗對(duì)15~25歲女性HPV16/18感染相關(guān)CIN2+及CIN3+的保護(hù)效力為92.9%和80.0%[36]。(3)中國(guó)Ⅱ/Ⅲ期臨床研究：隨訪(fǎng)6年，疫苗對(duì)18~25歲女性HPV16/18感染相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力為87.3%[23]。4.2.1.2國(guó)產(chǎn)雙價(jià)疫苗馨可寧隨訪(fǎng)66個(gè)月，疫苗對(duì)18~45歲中國(guó)女性HPV16/18相關(guān)CIN2+、外陰上皮內(nèi)瘤變(VIN)2+及陰道上皮內(nèi)瘤變(VaIN)2+的總體保護(hù)效力為100%[24]。4.2.1.3國(guó)產(chǎn)雙價(jià)疫苗沃澤惠隨訪(fǎng)48個(gè)月，疫苗對(duì)18~30歲中國(guó)女性HPV16/18相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力為78.6%(疫苗說(shuō)明書(shū))。4.2.1.4四價(jià)疫苗Gardasil(1)FUTUREI研究：平均隨訪(fǎng)3年，疫苗對(duì)16~24歲女性HPV6/11/16/18相關(guān)CIN1、CIN2、CIN3及AIS的保護(hù)效力均達(dá)到100%[37]。(2)FUTUREⅡ研究：平均隨訪(fǎng)3年，疫苗對(duì)15~26歲女性HPV16/18相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力為98%[38]。(3)中國(guó)Ⅲ期臨床研究：隨訪(fǎng)6.5年，疫苗對(duì)20~45歲中國(guó)女性HPV16/18相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力為100%[26]。4.2.1.5九價(jià)疫苗Gardasil916～26歲的女性接種九價(jià)疫苗Gardasil9,與四價(jià)疫苗Gardasil相比，對(duì)HPV6/11/16/18感染相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力相近，對(duì)HPV31/33/45/52/58感染相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力為97.4%[27]。16~26歲的東亞女性接種九價(jià)疫苗Gardasil9,對(duì)HPV31/33/45/52/58感染相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力為100%[28]。降低HPV16/18相關(guān)CIN2+、CIN3+以及AIS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[39]。4.2.2真實(shí)世界研究中的保護(hù)效果(1)蘇格蘭：12~13歲或17歲接種雙價(jià)疫苗Cervarix,到20歲首次篩查時(shí)，CIN3+患病率分別下降86%和45%[40]。(2)英格蘭：12~13歲、14~16歲、16~18歲受邀請(qǐng)97%、75%和39%[41]。(3)瑞典：≤16歲、17~19歲、20~29和25%[42]。薈萃分析顯示，接種雙價(jià)和四價(jià)HPV疫苗5~9年后，15~19歲及20~24歲篩查女性CIN2+發(fā)病率下降了51%和31%[34]。4.3預(yù)防子宮頸癌(真實(shí)世界研究中的保護(hù)效果)(1)英格蘭：12~13歲女性接種雙價(jià)疫苗Cervarix,子宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)降低87%[41]。(2)蘇格蘭：12~13歲或者14~18歲完整接種3劑次雙價(jià)疫苗Cervarix的女性，疫苗對(duì)子宮頸癌的保護(hù)效果分別為100%和73.8%[43]。(3)瑞典：≤17歲及17~30歲接種四價(jià)疫苗Gardasil的女性，子宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)分別降低88%及53%[44]。(4)丹麥：≤16歲女性接種HPV疫苗(雙價(jià)、四價(jià)或九價(jià)),子宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)降低86%[45]。05HPV疫苗的安全性HPV疫苗的安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)主要來(lái)自上市前的臨床試驗(yàn)和上市后的真實(shí)世界研究及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。疫苗不良反應(yīng)(AR)指合格疫苗在正常用法用量下出現(xiàn)與疫苗接種有明確因果關(guān)系的量相關(guān)。疫苗所含的抗原和佐劑均可引起AR。疫苗不良事件(AE)指疫5.1臨床試驗(yàn)中的疫苗不良反應(yīng)/事件接種部位十分常見(jiàn)的AR依次為局部疼痛、腫脹和紅斑；常見(jiàn)的AR有瘙癢和硬結(jié)。接種部位AR多發(fā)生全身AR主要包括發(fā)熱、頭痛、頭暈、疲勞、肌痛、關(guān)節(jié)痛和胃腸道癥狀 (惡心、嘔吐、腹痛)等。全身AR具有明顯的自限性，多表現(xiàn)輕微，一般無(wú)需特殊處理即可自行恢復(fù)。不同疫苗的AR報(bào)告率略有差異(疫苗說(shuō)明書(shū))。在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，9~45歲女性接種雙價(jià)、四價(jià)或九價(jià)疫苗具有良好的安全性和耐受性，與全球的研究數(shù)據(jù)類(lèi)似[7,8,11,5.2上市后的疫苗不良反應(yīng)/事件目前，HPV疫苗自上市后全球接種已經(jīng)超過(guò)了2億人次，疫苗發(fā)生的不良反應(yīng)/事件與臨床試驗(yàn)結(jié)果基本一致 (包括局部和全身的)。中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)收集的HPV疫苗接種信息顯示，中國(guó)女性接種HPV疫苗的不良反應(yīng)絕大多數(shù)輕微，嚴(yán)重反應(yīng)罕見(jiàn)，安全性良好[46]。2022年WHO立場(chǎng)文件指出，疫苗上市后的監(jiān)測(cè)顯示，除了罕見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)之外，未發(fā)支持不孕與HPV疫苗接種有關(guān)[2]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明已上市的疫苗具有良6.1一般人群接種6.1.1國(guó)外權(quán)威指南的推薦2020年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS)建議9~12歲常規(guī)接種，26歲以前如果尚未完整接種者建議補(bǔ)種，不建議26歲以上者補(bǔ)種[47]。2022年WHO立場(chǎng)文件推薦HPV疫苗接種的主要目標(biāo)人群為9~14歲未發(fā)生性行為的女性；在可行、可負(fù)擔(dān)且不占用主要目標(biāo)人群或子宮頸癌篩查資金投入的前提下，可推薦次要目標(biāo)人群(≥15歲女性、男性、大年齡男性、男同性戀者等)接種疫苗[2]。6.1.2我國(guó)HPV疫苗接種現(xiàn)狀及推薦接種方案大樣本流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)女性HPV感染的年齡段存在雙峰現(xiàn)象(17~24歲和40~44歲)[48]。第一個(gè)感染高峰一般與性活躍相關(guān)，多為一過(guò)性感染。大約有50%的年輕女性在開(kāi)始性行為后的3年內(nèi)感染HPV[49]。青春期前(9~14)歲女童接種HPV疫苗產(chǎn)生的抗體水平更高，且此年齡段基本未發(fā)生HPV暴露，對(duì)子宮頸癌前病變及子宮頸癌的預(yù)防效果更好[34,41,中國(guó)25~45歲女性高危型HPV感染高達(dá)19.9%[50]。隨著年齡增續(xù)感染或反復(fù)感染的概率增加。27~45歲女性，接種HPV疫苗后的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率和抗體滴度非劣于16~26歲女性[6,11]。針對(duì)24~45歲女性的2項(xiàng)臨床研究的薈萃分析顯示，未感染HPV16/18的24~45歲女性接種雙價(jià)疫苗Cervarix或四價(jià)疫苗Gardasil,對(duì)持續(xù)6個(gè)月的HPV16/18感染以及HPV16/18相關(guān)的CIN2+均具有保護(hù)作用[39]。因此，27~45歲女性接種HPV疫苗仍可獲益。中國(guó)健康體檢的男性人群HPV感染率為7.89%,門(mén)診男性HPV感染率為52.45%,HIV陽(yáng)性的男-男性接觸者(MSM)HPV感染率為82.11%[51]。四價(jià)HPV疫苗可預(yù)防9~26歲男性感染HPV6/11/16/18以及相關(guān)外生殖器病變的發(fā)生[52-53]。16~26歲男性接種九價(jià)HPV疫苗后HPV31/33/45/52/58抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均達(dá)到100%,對(duì)HPV6/11/16和18的免疫應(yīng)答非劣效于四價(jià)HPV[54]。丈夫HPV陽(yáng)性是妻子發(fā)生子宮頸病變的危險(xiǎn)因素[55]。模型研究顯示，引入男性接種HPV疫苗后，在男性接種率達(dá)到30%、女性接種率在50%~70%時(shí)就能達(dá)到WHO消除子宮頸癌的目標(biāo)[56]。結(jié)合我國(guó)女性高危型HPV感染流行病學(xué)特點(diǎn)和HPV疫苗在9~45歲(1)優(yōu)先推薦9~26歲女性接種HPV疫苗，重點(diǎn)人群是9~14歲女性(推薦級(jí)別：1類(lèi))。(2)推薦27~45歲有條件的女性接種HPV疫苗(推薦級(jí)別：2A類(lèi))。(3)推薦9~26歲男性接種HPV疫苗(推薦6.1.3單劑次接種方案2022年WHO立場(chǎng)文件指出，HPV疫苗中的病毒樣顆粒(VLP)可能在淋巴結(jié)中停留數(shù)年，這可能是目前臨床上觀(guān)察到單劑次接種具有一定保護(hù)作用的機(jī)制。有證據(jù)顯示單劑次的HPV疫苗對(duì)HPV感染的預(yù)防效果不劣于2劑次與3劑次的效果。作為一種超說(shuō)明書(shū)接種方案，單劑次接種可用于9~20歲女性和男性[2]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，單劑次HPV疫苗對(duì)預(yù)防HPV16/18持續(xù)感染的保護(hù)效力高達(dá)95%~100%,與2劑次和3劑次保護(hù)效力相當(dāng)[57-59],且單劑次疫苗接種后保護(hù)效力至少可持續(xù)10年[60]。模型研究表明，單劑次接種與不接種相比具有更高的人群健康獲益和成本效益[61]。截至2023年，全球已有26個(gè)國(guó)家宣布將HPV疫苗常規(guī)接種程序更新為單劑次程序(1)優(yōu)先推薦2劑次或3劑次HPV疫苗接種程序(推薦級(jí)別：2A類(lèi))。(2)根據(jù)有限的臨床試驗(yàn)和模型研究證據(jù)以及WHO的建議，基于我國(guó)子宮頸癌防控的嚴(yán)峻形勢(shì)及疫苗接種率較低的現(xiàn)狀，9~20歲女性真實(shí)世界證據(jù)支持(推薦類(lèi)別：2B類(lèi))。6.2.1既往感染HPV的女性既往感染指基線(xiàn)檢測(cè)時(shí)，血清學(xué)HPV抗體陽(yáng)性而子宮頸拭子HPVDNA陰性。既往感染HPV16/18高危型別的成年女性接種雙價(jià)疫苗Cervarix,對(duì)預(yù)防HPV16/18持續(xù)6個(gè)月感染及相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力分別為72.3%和92.4%[63]。四價(jià)疫苗Gardasil對(duì)16~26歲既往感染者HPV6/11/16/18相關(guān)的CIN1、CIN2、CIN3以及AIS的保護(hù)效力均為100%[64];對(duì)24～45歲既往感染者HPV6/11/16/18持續(xù)感染、CIN及外生殖器病變總體保護(hù)效力為66.9%[25]。薈萃分析顯示，既往感染HPV女性接種雙價(jià)或四價(jià)疫苗對(duì)HPV16/18持續(xù)6個(gè)月和12個(gè)月感染的保護(hù)效力分別為78%和80%,對(duì)CIN1+和CIN2+的保護(hù)效力分別為87%和85%[65]。歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)及歐洲陰道鏡聯(lián)盟(ESGO-EFC)在2019年的立場(chǎng)文件中指出，對(duì)于既往感染HPV但已經(jīng)清除的男性和女性，接種HPV疫苗依然有效[66]。既往感染HPV并已轉(zhuǎn)陰的女性，如果符合年齡條件，接種HPV疫苗仍有獲益，應(yīng)鼓勵(lì)接種(推薦級(jí)別：2A類(lèi))。6.2.2目前正在感染HPV的女性正在感染一種疫苗型別的女性，雙價(jià)疫苗Cervarix預(yù)防HPV16/18(另一種未感染型別)相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力為90.0%[63]。中國(guó)的臨床研究顯示，對(duì)于正在感染非疫苗相關(guān)高危型HPV者，雙價(jià)疫苗Cervarix對(duì)HPV16/18持續(xù)12個(gè)月感染的保護(hù)效力為100%;但是對(duì)于正在感染其中一種疫苗型別的女性，未發(fā)現(xiàn)對(duì)另外一種型別一過(guò)性感染的保護(hù)作用[67]。雙價(jià)疫苗Cervarix的4項(xiàng)大型研究的匯總分析顯示，基線(xiàn)HPV其他12種高危亞型任何一種陽(yáng)性，但HPV16/18陰性者，疫苗對(duì)HPV16/18持續(xù)6個(gè)月、12個(gè)月感染以及HPV16/18相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力分別為88.90%、88.20%和77.90%;基線(xiàn)HPV16/18其中一種型別陽(yáng)性者，疫苗對(duì)另外一種型別持續(xù)6個(gè)月、12個(gè)月感染以及HPV16/18相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力分別為81.60%、65.20%和91.80%;基線(xiàn)HPV16/18陽(yáng)性，但后續(xù)隨訪(fǎng)時(shí)轉(zhuǎn)陰者，疫苗對(duì)預(yù)防該型別再次感染不具有保護(hù)作用[68]。接種九價(jià)疫苗不能降低已經(jīng)感染的HPV型別所導(dǎo)致的子宮頸高級(jí)別但可以降低其他型別所致的子宮頸高級(jí)別病變發(fā)生率[69]。ESGO-EFC立場(chǎng)文件(2019)指出，對(duì)于當(dāng)前正在感染HPV的婦女，接種HPV疫苗能保護(hù)她們免于感染其他病毒亞型或者再次感染同種病毒亞型[66]。2020年美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(ACOG)不建議接種HPV疫苗前常規(guī)做HPV檢測(cè)[70]。推薦意見(jiàn)：目前存在HPV感染的女性，接種HPV疫苗對(duì)于尚未感染接種。并且接種之前無(wú)需常規(guī)行細(xì)胞學(xué)及HPV檢測(cè)(推薦6.2.3HPV相關(guān)病變治療史人群20~45歲診斷為CIN2~3并接受了子宮頸環(huán)形電切術(shù)(LEEP)治療后接種四價(jià)HPV疫苗者，疾病復(fù)發(fā)率(2.5%)明顯低于未接種者(7.2%)[71]。因高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)行錐切術(shù)且術(shù)后3個(gè)月的細(xì)胞學(xué)、HPV和陰道鏡檢查均為陰性的45歲以下患者，隨訪(fǎng)3年，接種四價(jià)疫苗組和對(duì)照組疾病復(fù)發(fā)率分別為3.4%和13.5%,且疫苗組的復(fù)發(fā)病例均為L(zhǎng)SIL[72]。因CIN2+行LEEP后未接種疫苗與接種四價(jià)疫苗Gardasil比較，CIN2+復(fù)發(fā)率分別為10.62%和1.35%[73]。薈萃分析顯示，子宮頸錐切術(shù)前或術(shù)后接種HPV疫苗，新發(fā)子宮頸上皮高級(jí)別病變的風(fēng)險(xiǎn)降低59%[74]。盡管很多研究都證實(shí)了錐切術(shù)后接種HPV疫苗可預(yù)防病變復(fù)發(fā)，但由于研究樣本量均較小，缺乏多中心研究，其或治療后盡早接種HPV疫苗。而對(duì)于子宮頸癌患者，則需依據(jù)個(gè)人病情的穩(wěn)定狀況及整體健康條件來(lái)綜合評(píng)判是否適宜接種HPV疫苗(推薦級(jí)6.2.4遺傳易感人群遺傳傾向因素可能在HPV感染的易感性、持續(xù)狀研究揭示，人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)基因家族中的變異，如HLA-DPB2子宮頸癌的發(fā)生[75]。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)下調(diào)FBXW7基因的表達(dá)促進(jìn)子宮頸癌細(xì)胞增殖[76]。針對(duì)中國(guó)人群的GWAS研究，新鑒定了兩個(gè)基瘤細(xì)胞增殖過(guò)程相關(guān)[77]。推薦意見(jiàn)：對(duì)于攜帶有特定遺傳易感位點(diǎn)變異的適齡女性，例如疫苗接種(推薦級(jí)別：2B類(lèi))。6.2.5高危生活方式人群HPV感染是子宮頸癌主要發(fā)病原因。研現(xiàn)，有吸煙史、飲酒史、性生活紊亂、2個(gè)以上性伴侶、性生活開(kāi)始時(shí)間<18歲、長(zhǎng)期口服避孕藥、免疫功能異常等，可導(dǎo)致女性陰道菌群失衡，免疫力下降，從而增加高危型HPV感染風(fēng)險(xiǎn)[78]。推薦意見(jiàn)：優(yōu)先推薦高危生活方式的適齡女性盡早接種HPV疫苗(推6.2.6免疫功能低下人群該人群涵蓋HIV感染者、自身免疫性疾病等；肥胖、糖尿病、腎功能衰竭并接受血液透析治6.2.6.1HIV感染者HIV感染者免疫力低下，易感染HPV病毒。HIV感染人群首劑接種HPV疫苗(雙價(jià)、四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗)后28周對(duì)HPV16和18的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率94%~100%,并持續(xù)2~4年[79]。9~65歲HIV感染女性接種3劑四價(jià)HPV疫苗，與未接種疫苗者相比，可有效減少疫苗相關(guān)型別HPV持續(xù)感染和生殖器疣的發(fā)生率，并且在中位隨訪(fǎng)2年中未發(fā)現(xiàn)CIN2+病例[80]。WHO推薦對(duì)免疫功能低下和(或)HIV感染人群，無(wú)論年齡或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療狀況如何均應(yīng)接種至少2劑次疫苗(間隔至少6個(gè)月);如可行，應(yīng)接種3劑次疫苗[2]。推薦意見(jiàn)：優(yōu)先推薦HIV感染的適齡女性接種HPV疫苗(推薦級(jí)別：2A類(lèi))。6.2.6.2自身免疫性疾病患者自身免疫性炎癥風(fēng)濕病(AIIRD)是一組統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)這類(lèi)人群普遍表現(xiàn)出免疫功能的減退，因此也更容易遭受HPV病毒的侵襲。AIIRD患者HPV感染率是普通人群的1.6倍[81]。關(guān)于A(yíng)IIRD患者接種HPV疫苗的證據(jù)主要是基于SLE的研究資料。9~20歲SLE患者接種3劑HPV四價(jià)疫苗后未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，疾病保持穩(wěn)定，接種1年后HPV16和HPV18的抗體陽(yáng)性率分別為91%和84%[82]。真實(shí)世界多中心研究也證實(shí)了HPV疫苗用于這一人群的安全性和免疫原性 [83]。2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)建議：推薦AIIRD患者，推薦意見(jiàn)：推薦自身免疫性疾病的適齡女性患者接種HPV疫苗(推薦6.2.6.3糖尿病、腎衰竭接受血液透析者糖尿病狀態(tài)下的個(gè)體，血糖水平升高，免疫功能減弱，加劇了持續(xù)性子宮頸HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，糖尿病女性高危型HPV的總體感染率為21.7%,空腹血糖水平每增加一個(gè)單位會(huì)使高危HPV感染的概率增加15%[84]。慢性腎臟疾病 (CKD)、正接受血液透析治療或已完成腎移植的9～21歲患者，接種四價(jià)HPV疫苗后，CKD組與血液透析組疫苗相關(guān)型別的血清率均達(dá)到100%;腎移植組的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率為50%~75%[85]。推薦意見(jiàn)：對(duì)于糖尿病、腎衰竭接受血液透析的適齡女性患者，建議在病情允許時(shí)接種HPV疫苗。不推薦全身器官功能差、預(yù)期壽命有限的患者接種HPV疫苗(推薦級(jí)別：2B類(lèi))。6.2.6.4器官/骨髓移植后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑患者接受實(shí)體器官移植 (SOT)的患者免疫力低下，患癌的概率更高，包括與HPV相關(guān)的肛門(mén)生殖器癌和口咽癌。腎移植接受者患子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加14倍，患外陰癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了50倍，患肛門(mén)癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了100倍[86]。SOT受者接種疫苗后的免疫反應(yīng)會(huì)更弱。慢性腎臟疾病患者接種HPV四價(jià)疫苗后，HPV6/11/16/18血清學(xué)陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為100%、100%、100%和94.4%,但是腎移植受者僅有72.4%、69.0%、89.7%和62.1%[87]。18~35歲接受過(guò)器官移植(包括腎、肺、心、肝)的女性接種HPV四價(jià)疫苗，移植1年內(nèi)與移植1年后接種相比，血清學(xué)抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為54.5%和85.2%[88]。因此，應(yīng)盡量在器官移植前接種HPV疫苗[89],否則最好在移植1年后接種以便產(chǎn)生更好的免疫反應(yīng)[90]。推薦意見(jiàn)：臨床醫(yī)師應(yīng)與患者充分溝通，依據(jù)疾病狀況制定個(gè)體化接種策略。針對(duì)預(yù)期壽命較長(zhǎng)的適齡女性，建議盡量在器官/骨髓移植前接種HPV疫苗；否則推薦移植術(shù)后1年接種。對(duì)于預(yù)期壽命較短者，不推薦接種(推薦級(jí)別：2B類(lèi))。響。多項(xiàng)安全性研究數(shù)據(jù)顯示接種雙價(jià)HPV疫苗[91]、四價(jià)HPV疫苗[92-93]或九價(jià)HPV疫苗[94]均未發(fā)現(xiàn)不良妊娠結(jié)局增加。薈萃分析顯示，在圍產(chǎn)期或妊娠期間接觸HPV疫苗沒(méi)有增加不良妊娠結(jié)局的但也有薈萃分析提示圍受孕期及妊娠期接種HPV疫苗與28周之前的自然流產(chǎn)之間的關(guān)系尚不明確[96]。2019年美國(guó)疫苗免疫實(shí)踐咨詢(xún)委員會(huì)(ACIP)以及2020年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACOG)均提出，不建議孕婦接種HPV疫苗，但是接種疫苗前無(wú)需做妊娠檢測(cè)[70,97]。2022年WHO立場(chǎng)文件指出，不建議孕婦接種HPV疫苗，但尚未發(fā)現(xiàn)接種HPV疫苗與自然流產(chǎn)、死產(chǎn)、不建議終止妊娠[2]。不建議因接種了HPV疫苗而終止妊娠(推薦級(jí)別：2B類(lèi))。6.2.7.2哺乳期2019年美國(guó)ACIP、2020年ACOG、2022年WHO立場(chǎng)文件均指出哺乳期女性可接種HPV疫苗，HPV疫苗不影響母乳喂養(yǎng)的安全性[2,70,97]。雖然目前臨床試驗(yàn)尚未觀(guān)察到血清HPV抗體HPV疫苗的安全性研究數(shù)據(jù)，哺乳期女性接種HPV疫苗應(yīng)慎重[78]。結(jié)束后進(jìn)行(推薦級(jí)別：2B類(lèi))。7.1疫苗的交叉保護(hù)作用指接種疫苗后對(duì)非疫苗相關(guān)型別也產(chǎn)生一定程度的保護(hù)作用。接種雙價(jià)疫苗Cervarix至少1劑次，對(duì)HPV31/33/45/51持續(xù)6個(gè)月感染的保護(hù)效力分別為77.1%、43.1%、79.0%和25.5%。對(duì)于HPV31,33感染所致的CIN2+的保護(hù)效力分別為83.4%和76.3%[98]。接種雙價(jià)疫苗Cervarix3劑次后11年，對(duì)HPV31/33/45感染的保護(hù)效力分別為64.1%,31.3%和79.6%[99]。蘇格蘭真實(shí)世界研究顯示，12~13歲完整接種雙價(jià)疫苗Cervarix3劑次的女性，在20歲的首次子宮頸癌篩查中發(fā)現(xiàn)，對(duì)HPV31/33/45的保護(hù)效果分別為93.8%、79.1%和82.6%[33]。雙價(jià)疫苗馨可寧的研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)HPV16/18以外的其他高危亞型的交叉保護(hù)作用[100]。系統(tǒng)保護(hù)作用[101]。WHO2022年立場(chǎng)文件指出，文獻(xiàn)報(bào)道中對(duì)于非疫7.2.1雙價(jià)疫苗Cervarix7~12年，HPV16及HPV18血清學(xué)抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為100%和99.8%,血清學(xué)抗體水平中位數(shù)分別是自然感染者的73.3倍和80.0倍[102]。10~14歲女性接種雙價(jià)疫苗Cervarix后第10年末，所有接種對(duì)象HPV16/18血清學(xué)抗體仍為陽(yáng)性[103].18~25歲接種3劑雙價(jià)疫苗Cervarix者隨訪(fǎng)11年，預(yù)防HPV16/18相關(guān)CIN2+的累積保護(hù)效力為97.4%[104]。18~25歲中國(guó)女性接種3劑雙價(jià)疫苗Cervarix后隨訪(fǎng)10年，對(duì)HPV16/18感染的保護(hù)效力為80.8%,對(duì)HPV16/18感染相關(guān)的ASCUS+、CIN1+及CIN2+的保護(hù)效力為92.7%,94.8%及90.5%[105]。16~23歲接種四價(jià)疫苗Gardasil的女性隨訪(fǎng)14年，未發(fā)現(xiàn)1例HPV16/18相關(guān)的高級(jí)別病變[106]。20~45歲中國(guó)女性接種3劑四價(jià)疫苗Gardasil后隨訪(fǎng)13年，HPV6/11/16血清學(xué)陽(yáng)性率仍>92%,而HPV18血清學(xué)陽(yáng)性率為84%;HPV16/18相關(guān)CIN2+的保護(hù)效果達(dá)7.2.3九價(jià)疫苗Gardasil99~15歲的男性和女性接種3劑次九價(jià)疫苗Gardasil9后長(zhǎng)達(dá)11年的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，直到第126個(gè)月的時(shí)候，不同型別的血清學(xué)陽(yáng)性率仍高達(dá)81.3%~97.7%(cLIA檢測(cè)方法)或者94.9%~100%(IgG-LIA檢測(cè)方法)。接種第3針之后最長(zhǎng)第11年(中位數(shù)為10年),所有接種者均未發(fā)生疫苗型別相關(guān)的高級(jí)別[108]。丹麥、挪威和瑞典16~26歲女性接種3劑次九價(jià)疫苗Gardasil9后長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪(fǎng)，疫苗型別相關(guān)CIN2+的保護(hù)效果達(dá)100%[109]。7.2.4HPV疫苗的免疫記憶接種四價(jià)疫苗Gardasil3劑次，并在第60個(gè)月加強(qiáng)接種1劑疫苗，第61個(gè)月時(shí)，血清學(xué)抗體水平為接種3劑次疫苗后1個(gè)月的1.3~4.2倍[110]。接種九價(jià)疫苗Gardasil93劑次，并在第60個(gè)月加強(qiáng)接種1劑疫苗，第61個(gè)月時(shí)，血清學(xué)抗體陽(yáng)性率為100%;血清學(xué)抗體水平為接種3劑次疫苗后1個(gè)月的1.65~4.88倍[111]。提示HPV疫苗可以誘導(dǎo)強(qiáng)勁的免疫記憶，可能跟疫苗的長(zhǎng)的研究數(shù)據(jù)仍在不斷積累中，目前尚無(wú)證據(jù)提示在完成HPV疫苗接種數(shù)年后需要強(qiáng)化接種[2]。推薦意見(jiàn)：對(duì)于已完成HPV疫苗接種程序的女性，目前暫接種(推薦級(jí)別：2B類(lèi))。7.3已經(jīng)完整接種了雙價(jià)或四價(jià)疫苗是否可以再次接種九價(jià)疫苗2023年國(guó)際癌癥研究署(ICRA)的報(bào)告顯示，全球和中國(guó)子宮頸16/18占比為69.4%和69.1%,HPV52/58/31/33/45占比為20.1%和22.9%[112-113]。接種四價(jià)疫苗第三劑12個(gè)月以上的12~26歲女性再次接種九價(jià)疫苗，具有良好的耐受性，抗HPV31/33/45血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率及GMTs均顯著高于安慰劑組[114]。ESGO-EFC立場(chǎng)文件(2019)指出，對(duì)于已經(jīng)接種過(guò)雙價(jià)或四價(jià)HPV疫苗的人群，采用九價(jià)疫苗進(jìn)行再次接種是可以接受的，但是在建議這樣的免疫規(guī)劃[66]。2020年ACOG不建議接種四價(jià)疫苗后再次接種九價(jià)疫苗[70]。九價(jià)疫苗Gardasil9的說(shuō)明書(shū)提到，如果完成3劑四價(jià)疫苗Gardasil接種后，擬再接種九價(jià)疫苗Gardasil9,需要至少間隔12個(gè)月后才能開(kāi)始接種，且接種劑次為3劑。 (推薦級(jí)別：2A類(lèi))。(2)研究顯示年輕女性接種四價(jià)疫苗后再接種九價(jià)疫苗，具有良好的耐受性和免疫原性。鑒對(duì)HPV(6/11)52/58/31/33/45感染有額外的保護(hù)作用，在疫苗供應(yīng)充足的情況下，曾接種過(guò)四價(jià)疫苗的女性可續(xù)接種九價(jià)疫苗(推薦級(jí)別：2B類(lèi))。(3)接種過(guò)雙價(jià)疫苗的女性再次接種九價(jià)疫苗有共識(shí)推薦，但尚未有說(shuō)明書(shū)支持(推薦級(jí)別：2B類(lèi))。7.4HPV疫苗能否互換接種例如以四價(jià)或雙價(jià)HPV疫苗開(kāi)始接種程序，僅接種了一劑或兩劑，余下劑次能否換用九價(jià)疫家生產(chǎn)的同品種疫苗缺乏疫苗安全性、免疫原性和效力的數(shù)據(jù)[115]。2016年美國(guó)ACIP指出：如果以四價(jià)或雙價(jià)HPV疫苗開(kāi)始接種程序，余下劑次可以換用九價(jià)疫苗完成整個(gè)接種程序[116]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)混合接種組(1劑雙價(jià)+1劑九價(jià)，或1劑九價(jià)+1劑雙價(jià)),與2劑次的九價(jià)疫苗接種組進(jìn)行比較。接種第2針后，兩組9種疫苗相關(guān)型別的血清學(xué)陽(yáng)轉(zhuǎn)率均達(dá)到100%;抗體GMTs均有升高，其中混合接種組HPV16,18抗體GMTs更高，而2劑次九價(jià)疫苗組其他7種型別抗體GMTs更第2劑無(wú)論接種哪種疫苗，不良反應(yīng)都沒(méi)有區(qū)別[117]。WHO2022年立場(chǎng)文件指出，有關(guān)3種HPV疫苗互換使用的安全性、免疫原性或保護(hù)效力的數(shù)據(jù)十分有限，這些疫苗在特性、成分和適應(yīng)證方面各不相同，應(yīng)該盡量使用同種疫苗完成免疫程序。但是，苗，或者之前接種的疫苗已經(jīng)無(wú)法獲得，可以采用其他任何HPV疫苗完成剩下的劑次[2]。不過(guò)，目前疫苗說(shuō)明書(shū)都特別指出“尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)推薦意見(jiàn)：由于缺少臨床研究數(shù)據(jù)及疫苗說(shuō)明書(shū)的支持，不建議HPV疫苗互換接種(推薦級(jí)別：2B類(lèi))。7.5HPV疫苗接種后的篩查接種HPV疫苗后仍需繼續(xù)進(jìn)行子宮頸癌篩查，其原因如下：(1)HPV疫苗有最合適的接種年齡，超過(guò)這個(gè)年齡，預(yù)防效果可能會(huì)降低；同時(shí)HPV疫苗對(duì)未感染疫苗相關(guān)HPV型別的人群保護(hù)