免疫缺陷病基本概念

免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天因素所致的免疫功能降低或缺乏，臨床上表現(xiàn)為以感染為主的一組綜合征。IDD的主要發(fā)病機制是免疫細胞及免疫分子在發(fā)育、分化、代謝或相互調(diào)節(jié)的不同環(huán)節(jié)上發(fā)生缺陷所致。造血干細胞淋巴干細胞

髓紅系干細胞前B細胞前T細胞單核細胞中性粒細胞B淋巴細胞T淋巴細胞記憶B細胞漿細胞網(wǎng)狀細胞發(fā)育不全SCIDDiGeorge綜合癥胸腺BLSWA綜合癥SCID選擇性免疫球蛋白缺乏癥癥性聯(lián)高IgM綜合癥CVIDXLA白細胞粘附無能懶白細胞綜合癥先天無粒細胞血癥慢性肉芽腫免疫細胞分化途徑與免疫缺損分類按其發(fā)病原因分：原發(fā)性免疫缺陷病(PrimaryImmunodeficiencyDiseases，PIDD)遺傳或發(fā)育所致獲得性免疫缺陷病(AcquiredImmunodeficiencyDiseases，AIDD)指發(fā)生在其他疾病基礎上或因某些理化因素所導致的免疫功能障礙，如艾滋病根據(jù)免疫系統(tǒng)受累范圍不同分：固有免疫系統(tǒng)IDD(吞噬細胞功能缺陷、補體成分缺陷或異常)適應性免疫系統(tǒng)IDD(體液免疫缺陷、細胞免疫缺陷以及聯(lián)合型免疫缺陷)PIDD病例的主要類型及比例免疫缺陷病的一般特征易發(fā)生感染易發(fā)生惡性腫瘤伴發(fā)自身免疫病遺傳傾向性原發(fā)性免疫缺陷病

一、B細胞免疫缺陷

DeficiencyofBLymphocytesB細胞發(fā)育受阻，或者B細胞對T細胞傳遞的信號反應缺陷，均可導致體液免疫應答缺陷，不能針對胞外菌、某些病毒(Polio).和寄生蟲等產(chǎn)生抗體。臨床表現(xiàn)為反復的胞外寄生菌感染。X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA,Bruton綜合征)X連鎖高IgM血癥(XHM)1、X連鎖無丙種球蛋白血癥

(X-linkedagammaglobulinemia,XLA)病因：位于Xq21.3-q22的Bruton酪氨酸激酶（Brutontyrosinekinase）基因(Btk)突變，Btk是一種B細胞特有的酪氨酸激酶，與B細胞分化成熟有關。目前已在患者中發(fā)現(xiàn)該基因的數(shù)百種致病突變。祖B、前B細胞基本正常，但不能向成熟B細胞分化：前B細胞受體與Btk偶連，Btk轉導信號，使前B細胞發(fā)育成成熟B細胞。特點：血循環(huán)和淋巴組織中B細胞數(shù)目少，血清各類Ig含量很低，細胞免疫基本正常。性聯(lián)無免疫球蛋白血癥（XLA）Bruton病a1a2b

g

白蛋白球蛋白（a）（b）（c）2、選擇性IgA缺陷

(SelectiveIgAdeficiency)最常見的選擇性Ig缺陷，為常染色體顯性或隱性遺傳，非IgA基因缺陷；血清IgA低，但IgG、IgM、IgE正?；蚵愿?；易發(fā)生呼吸道及消化道感染；常伴有自身免疫病或超敏反應性疾病。3、高IgM血癥

(HighIgMSyndrome,HIGM)HIGM1X連鎖隱性遺傳CD40L基因缺陷HIGM2常染色體隱性遺傳AICDA(活化誘導的胞苷脫氨酶activation-inducedcytidinedeaminase，AID,CDA2)基因缺陷HIGM3常染色體隱性遺傳CD40基因缺陷HIGM4致病基因不明，為AID下游分子缺陷導致其它類型的HIGMNF-κB必需調(diào)節(jié)分子(NF-κBessentialmodulator,NEMO或IKKγ)缺陷UNG(Uracil-N-glycosylase)缺陷上述因素涉及影響Ig類別轉換X連鎖高IgM血癥（XLHM）

(X-linkedhighIgMsyndrome,XLHM)病因：CD40L基因突變或表達障礙，T細胞與B細胞協(xié)同作用受阻，不能誘導B細胞進入增殖和類別轉換。特點：IgG、IgA含量極低，IgM正?；蚱撸芏酁樽陨砜贵w；無生發(fā)中心。表現(xiàn)：易發(fā)生胞外菌感染和機會感染。

二、T細胞免疫缺陷表現(xiàn)T細胞發(fā)生、分化和功能障礙。常伴體液免疫應答缺陷?；颊叻磸桶l(fā)生致命性病毒、霉菌、分枝桿菌和寄生蟲感染。1、DiGeorge綜合癥

（DiGeorgesyndrome）3，4咽囊發(fā)育障礙，胸腺、甲狀旁腺等發(fā)育不全，胚胎胸腺移植治療該病有效；致病基因定位于22q11.2，目前尚未克隆到該病的致病基因。無胸腺的裸鼠為天然的T細胞缺陷動物模型。2、TCR信號轉導障礙

(DefectsinTCRsignaltransduction)CD3分子突變：CD3γ鏈缺失影響T細胞通過CD28傳遞信號的功能；CD3ε鏈突變可使CD4+T細胞數(shù)量及功能下降；CD3ζ鏈缺乏可嚴重影響TCR基因的表達。NF-AT基因缺陷：NF-AT基因缺陷可導致NF-AT結構異常而使T細胞激活信號傳遞受阻?；颊弑憩F(xiàn)為對抗原誘導免疫應答能力降低并伴有IL-2及其他細胞因子生成下降。其他：ζ鏈相關蛋白-70(ZAP-70)突變而使TCR信號轉導障礙，CD8+T細胞發(fā)育受阻；選擇性CD4缺陷、CD8缺陷、CD28缺陷及其他協(xié)同刺激分子、免疫黏附分子和細胞因子的缺陷等。TCR信號轉導障礙fynPLCCa++ZAP-70激酶鏈的信號整合轉錄因子被活化早期基因IL-2基因IL-2Ra基因T

細胞活化的信號轉導CD4TCRLCK

PI-3k三、聯(lián)合免疫缺陷表現(xiàn)為T、B細胞均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細胞間相互作用(一)、重癥聯(lián)合免疫缺陷

（SevereCombinedImmunodeficiency，SCID）特點：細胞和體液免疫聯(lián)合缺陷；遺傳方式：X性聯(lián)隱性遺傳或常染色體隱性遺傳；癥狀：嬰幼兒期無法控制的反復感染；治療：早期的骨髓移植。5%5%50%20%20%常染色體隱性SCIDX-聯(lián)SCIDADA缺陷PNP

缺陷

其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷

MHC表達缺陷）IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-鏈參與組成的細胞因子受體共用的g鏈1、X性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病

---gC鏈突變T、B細胞均出現(xiàn)發(fā)育障礙CytokinereceptorsthatsharegCsubunitandtheirfunctions.2、常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷HLA-I或II缺陷(1)、腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷2號染色體ADA基因缺陷：dATP蓄積；14號染色體上PNP基因缺陷：dGTP蓄積；ADA或PNP缺失導致dATP或dGTP在細胞內(nèi)積蓄，對早期T、B細胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于pro-T/pro-B階段。FDA批準的人類歷史上的首次基因治療：在ADA缺失患者身上進行。GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B細胞增殖障礙ADA與PNP基因突變造成免疫缺陷的途徑(2)、HLA表達障礙

(DefectsinHLAgeneexpression)HLA-II基因調(diào)控分子突變導致II類HLA分子表達障礙，患者MΦ、B細胞不表達II類HLA分子，也稱裸淋巴細胞綜合征（Barelymphocytesyndrome,BLS）。CD4+T分化發(fā)育障礙，患兒缺乏CD4+T。如果HLA-I分子表達障礙，將缺乏CD8+T。

T、B細胞聯(lián)合免疫缺陷男孩(SevereCombinedImmunodeficiency，SCID)—————————————————————————————

補體成分臨床表現(xiàn)—————————————————————————————

補體調(diào)節(jié)成分

C1q-INH遺傳性粘膜下水腫（補體持續(xù)活化與消耗）

DAF（CD55） 陣發(fā)性血尿（溶血）

補體固有成分

C1、C2、C4免疫復和物病，C2缺陷與SLE相關

C3 反復化膿性細菌感染

MACs（C5-8）腦膜炎球菌感染—————————————————————————————四、補體缺陷五、單核巨噬細胞和粒細胞缺陷

（DeficiencyofMonocytes,Macrophagesandgranulocytes）Mo/MΦ、Neu為天然免疫應答的主要效應細胞；發(fā)育異常、粘附趨化障礙或者殺傷無能；抗體或者補體缺陷也可能影響其功能。1、先天無粒細胞血癥

(Congenitalneutropenia)病因：G-CSF基因突變或表達障礙表現(xiàn)：外周血中性粒細胞低于200個/毫升，出生一個月后出現(xiàn)各種細菌的反復感染。2、白細胞粘附障礙

(Leukocyteadherencedeficiency,LAD)病因：CD18（整合素

2亞單位）基因突變，導致整合素家族共用

2亞單位的LFA-1、CR3和CR4功能缺陷。表現(xiàn)：免疫細胞穿過血管進入炎癥部位缺陷；Th與APC、CTL/NK與靶細胞間的作用缺陷；部分調(diào)理吞噬作用缺陷；反復感染。白細胞粘附障礙中性粒細胞的滲出過程

ABC毛細血管內(nèi)皮細胞侵入細菌附壁粘著游出ECEC3、白細胞趨化障礙

(Defectsinleukocytechemotaxis)又稱為懶惰白細胞綜合癥（lazy-leukocytesyndrome)。病因：不明，可能為趨化因子受體基因突變或缺失。表現(xiàn)：中性粒細胞對C5a等無反應，反復發(fā)生化膿性細菌感染。4、慢性肉芽腫病

(Chronicgranulomadisease,CGD)病因：還原型輔酶II氧化酶系統(tǒng)基因缺陷，細胞呼吸暴發(fā)受阻。表現(xiàn)：吞噬細胞胞內(nèi)殺菌功能減弱，反復慢性感染，持續(xù)刺激CD4+T細胞，形成肉芽腫。pqCGDWASSCIDXLAXLPXLHM細胞色素b558細菌黃素蛋白吞噬體細菌吞噬體中性粒細胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬細胞消化無能吞噬細胞慢性肉芽腫病（CGD）Th1細胞多核巨大細胞巨噬細胞內(nèi)皮樣細胞細菌纖維母細胞慢性肉芽腫獲得性免疫缺陷病病因：三大因素感染：HIV、結核、原蟲和蠕蟲感染→免疫缺陷營養(yǎng)不良：淋巴組織發(fā)育不良→分子合成受損惡性腫瘤：何杰金氏病→T細胞免疫受損慢性淋巴細胞白血病→體液免疫減弱其它：消化系統(tǒng)疾病、代謝性和內(nèi)分泌性疾病→原料不足或蛋白合成障礙放/化療、免疫抑制劑（治療炎癥、自身免疫病，預防移植排斥）、外科較大手術及麻醉、衰老、燒傷、創(chuàng)傷、脾切除獲得性免疫缺陷綜合癥（AcquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS）HIV-1病毒結構示意圖逆轉錄酶外膜RNAgp120gp41p17p24核外膜1、HIV特點：雙鏈RNA病毒；CD4是HIV的受體，CXCR4和