GMP確認(rèn)與驗(yàn)證操作指南一、概述（一）概念與法規(guī)要求確認(rèn)（Qualification）與驗(yàn)證（Validation）是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）體系的核心要素，旨在通過(guò)科學(xué)方法證明設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝能持續(xù)穩(wěn)定地達(dá)到預(yù)期質(zhì)量目標(biāo)。其中，確認(rèn)聚焦于“硬件”（設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)）的合規(guī)性驗(yàn)證，涵蓋設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）四個(gè)階段；驗(yàn)證則針對(duì)“軟件”（工藝、方法、清潔規(guī)程等），證明其在預(yù)定條件下可重復(fù)產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。從法規(guī)層面，中國(guó)GMP附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》明確要求：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定目標(biāo)：……”；國(guó)際層面，F(xiàn)DA、EUGMP亦對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證的流程、文件管理提出強(qiáng)制性要求，企業(yè)需結(jié)合產(chǎn)品特性與生產(chǎn)模式，構(gòu)建適配的驗(yàn)證體系。二、確認(rèn)與驗(yàn)證的核心分類(lèi)及操作要點(diǎn)（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）：從源頭把控合規(guī)性DQ是前瞻性驗(yàn)證的關(guān)鍵，需在設(shè)施/設(shè)備設(shè)計(jì)階段開(kāi)展，核心是通過(guò)審核設(shè)計(jì)文件（如用戶(hù)需求說(shuō)明URS、設(shè)計(jì)圖紙、技術(shù)協(xié)議等），證明設(shè)計(jì)輸出符合法規(guī)、指南及用戶(hù)需求。操作步驟：1.制定《用戶(hù)需求說(shuō)明（URS）》：需涵蓋功能、性能、合規(guī)性要求（如潔凈區(qū)級(jí)別、設(shè)備材質(zhì)兼容性），由生產(chǎn)、質(zhì)量、工程等多部門(mén)聯(lián)合評(píng)審。2.審核設(shè)計(jì)輸出文件：對(duì)比URS與設(shè)計(jì)圖紙、技術(shù)參數(shù)，重點(diǎn)關(guān)注“關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）”“關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）”的關(guān)聯(lián)性（如凍干機(jī)的冷阱溫度與產(chǎn)品水分殘留的對(duì)應(yīng)關(guān)系）。3.輸出DQ報(bào)告：記錄設(shè)計(jì)缺陷及整改措施，確保設(shè)計(jì)文件經(jīng)批準(zhǔn)后作為后續(xù)確認(rèn)的依據(jù)。（二）安裝確認(rèn)（IQ）：硬件合規(guī)性的“體檢”IQ針對(duì)已安裝的設(shè)施/設(shè)備，證明其安裝符合設(shè)計(jì)要求、制造商規(guī)范及法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵檢查項(xiàng)：硬件安裝：設(shè)備位置、管線連接、接地/防爆等符合設(shè)計(jì)圖紙；文件資料：設(shè)備說(shuō)明書(shū)、合格證、校準(zhǔn)報(bào)告（如計(jì)量器具的CNAS證書(shū)）齊全；儀器校準(zhǔn)：關(guān)鍵儀表（如溫度計(jì)、壓力傳感器）需完成校準(zhǔn)并貼標(biāo)。常見(jiàn)誤區(qū)：僅關(guān)注硬件安裝，忽視“無(wú)形”要素（如計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的賬戶(hù)權(quán)限設(shè)置、數(shù)據(jù)備份策略），需同步驗(yàn)證系統(tǒng)的“軟件合規(guī)性”。（三）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）：模擬極限條件的“壓力測(cè)試”O(jiān)Q通過(guò)測(cè)試設(shè)備/系統(tǒng)的操作參數(shù)范圍（如凍干機(jī)的凍干曲線、滅菌柜的滅菌溫度/壓力），證明其在設(shè)計(jì)極限內(nèi)可穩(wěn)定運(yùn)行。測(cè)試設(shè)計(jì)原則：覆蓋“最差條件”（如空調(diào)系統(tǒng)的最小風(fēng)量、最大負(fù)荷運(yùn)行）；采用“挑戰(zhàn)測(cè)試”（如向潔凈區(qū)引入微粒，驗(yàn)證高效過(guò)濾器的截留效率）；記錄關(guān)鍵參數(shù)的波動(dòng)范圍（如滅菌時(shí)間偏差≤±10%）。（四）性能確認(rèn)（PQ）：貼近生產(chǎn)的“實(shí)戰(zhàn)驗(yàn)證”P(pán)Q需模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝（或采用替代介質(zhì)，如培養(yǎng)基模擬灌裝），證明設(shè)備/系統(tǒng)在真實(shí)生產(chǎn)條件下能持續(xù)滿(mǎn)足質(zhì)量要求。工藝驗(yàn)證的特殊要求：連續(xù)批次驗(yàn)證：通常需完成3批商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)（特殊情況可采用“減少批次+強(qiáng)化監(jiān)控”策略，但需科學(xué)論證）；培養(yǎng)基模擬灌裝：每半年開(kāi)展1次，重點(diǎn)關(guān)注“微生物侵入風(fēng)險(xiǎn)”，失敗后需從人員、環(huán)境、設(shè)備多維度根因分析。三、全流程操作規(guī)范與質(zhì)量控制（一）驗(yàn)證計(jì)劃：明確“做什么、怎么做”驗(yàn)證計(jì)劃（ValidationMasterPlan,VMP）是綱領(lǐng)性文件，需明確：驗(yàn)證對(duì)象（如“純化水系統(tǒng)”“口服固體制劑生產(chǎn)線”）；驗(yàn)證范圍（含邊界條件，如純化水系統(tǒng)的用水點(diǎn)數(shù)量、分布）；方法與標(biāo)準(zhǔn)（如采用“連續(xù)3批”還是“同步驗(yàn)證”）；時(shí)間節(jié)點(diǎn)（分階段里程碑，如DQ完成時(shí)間、PQ啟動(dòng)條件）。（二）方案編寫(xiě)：細(xì)節(jié)決定成敗驗(yàn)證方案需包含：目的與范圍：清晰界定驗(yàn)證的邊界（如“僅限A車(chē)間1號(hào)凍干機(jī)”）；可接受標(biāo)準(zhǔn)：量化指標(biāo)（如純化水的電導(dǎo)率≤2μS/cm）或定性要求（如“操作SOP經(jīng)3人獨(dú)立測(cè)試無(wú)歧義”）；測(cè)試步驟：需“可重復(fù)、可追溯”（如“每30分鐘記錄一次凍干機(jī)板層溫度，共記錄12次”）；偏差管理：預(yù)設(shè)“偏差處理流程”（如測(cè)試失敗后需啟動(dòng)“根本原因分析（RCA）”，整改后重新測(cè)試）。（三）實(shí)施與記錄：“過(guò)程合規(guī)”的證據(jù)鏈執(zhí)行階段：需由經(jīng)培訓(xùn)的專(zhuān)人操作，避免交叉干擾（如PQ階段需與生產(chǎn)部門(mén)協(xié)同，確保工藝參數(shù)與實(shí)際一致）；記錄要求：采用“原始數(shù)據(jù)記錄+同步復(fù)核”，禁止“事后謄抄”（如紙質(zhì)記錄需手寫(xiě)簽名+日期，電子數(shù)據(jù)需留痕審計(jì)追蹤）。（四）報(bào)告與總結(jié)：從“做了”到“做好”驗(yàn)證報(bào)告需包含：結(jié)果分析：對(duì)比“實(shí)際數(shù)據(jù)”與“可接受標(biāo)準(zhǔn)”，用圖表/統(tǒng)計(jì)方法（如趨勢(shì)圖、CPK分析）直觀呈現(xiàn)；結(jié)論與建議：明確“是否通過(guò)驗(yàn)證”，并提出優(yōu)化方向（如“建議將滅菌時(shí)間從30分鐘調(diào)整為35分鐘，提升微生物殺滅可靠性”）；批準(zhǔn)流程：需經(jīng)質(zhì)量、生產(chǎn)、工程部門(mén)會(huì)簽，確保多維度認(rèn)可。四、關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)對(duì)策略（一）常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)場(chǎng)景1.方案設(shè)計(jì)缺陷：如OQ未覆蓋“設(shè)備故障應(yīng)急工況”（如凍干機(jī)突然斷電后的重啟驗(yàn)證），導(dǎo)致實(shí)際生產(chǎn)中出現(xiàn)質(zhì)量波動(dòng)；2.數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題：記錄篡改、缺失原始數(shù)據(jù)（如僅保留“合格”數(shù)據(jù)，刪除“波動(dòng)”數(shù)據(jù)），引發(fā)審計(jì)缺陷；3.再驗(yàn)證滯后：設(shè)備改造后未及時(shí)啟動(dòng)再驗(yàn)證（如純化水系統(tǒng)更換反滲透膜后，未重新驗(yàn)證水質(zhì)穩(wěn)定性）。（二）針對(duì)性應(yīng)對(duì)方案評(píng)審機(jī)制：組建跨部門(mén)評(píng)審組（含質(zhì)量、生產(chǎn)、工程、研發(fā)），對(duì)方案的“科學(xué)性、全面性”打分，低于80分需重新修訂；數(shù)據(jù)管理工具：采用“電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（EDMS）”，設(shè)置“只讀、防篡改”權(quán)限，自動(dòng)生成審計(jì)追蹤；再驗(yàn)證觸發(fā)清單：明確“設(shè)備變更、工藝變更、法規(guī)更新、產(chǎn)品質(zhì)量回顧異?！钡扔|發(fā)條件，由質(zhì)量部門(mén)定期排查。五、總結(jié)與持續(xù)改進(jìn)確認(rèn)與驗(yàn)證不是“一次性任務(wù)”，而是動(dòng)態(tài)管理的過(guò)程。企業(yè)需建立“驗(yàn)證生命周期管理”機(jī)制：定期回顧驗(yàn)證狀態(tài)（如每年開(kāi)展“驗(yàn)證狀態(tài)回顧”，評(píng)估設(shè)