2025年大學(xué)《化學(xué)生物學(xué)》專業(yè)題庫——人類蛋白質(zhì)組學(xué)與蛋白功能考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、名詞解釋（每題4分，共20分）1.蛋白質(zhì)組學(xué)2.定量蛋白質(zhì)組學(xué)3.蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTMs）4.蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPIs）5.泛素化二、填空題（每空2分，共20分）1.人類蛋白質(zhì)組比基因組更為______和______。2.質(zhì)譜技術(shù)通常需要與______技術(shù)聯(lián)用以實現(xiàn)蛋白質(zhì)的分離和檢測。3.除了酶催化外，蛋白質(zhì)的______修飾也是調(diào)控其功能的重要方式。4.G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）屬于一種重要的______跨膜蛋白。5.蛋白質(zhì)組學(xué)研究中，蛋白質(zhì)鑒定通常依賴于肽段______和______的匹配。6.基于______和______相對定量是蛋白質(zhì)組學(xué)研究中常用的兩種主流策略。三、簡答題（每題8分，共32分）1.簡述表達蛋白質(zhì)組學(xué)與結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)的主要區(qū)別。2.簡述蛋白質(zhì)磷酸化修飾的生物學(xué)意義及其研究方法。3.簡述蛋白質(zhì)相互作用研究的重要性及其主要技術(shù)手段。4.簡述泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）的基本作用機制及其生物學(xué)功能。四、論述題（每題20分，共40分）1.論述蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在癌癥研究中的應(yīng)用，并分析其面臨的主要挑戰(zhàn)。2.結(jié)合化學(xué)生物學(xué)的視角，論述如何利用蛋白質(zhì)組學(xué)信息進行靶向藥物的設(shè)計與開發(fā)。試卷答案一、名詞解釋1.蛋白質(zhì)組學(xué)：指研究生物體全體蛋白質(zhì)的表達譜、結(jié)構(gòu)譜、功能譜及其動態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)領(lǐng)域。**解析思路：*定義需包含研究對象（全體蛋白質(zhì)）、研究內(nèi)容（表達、結(jié)構(gòu)、功能、動態(tài)變化）和研究范疇（生物體整體）。2.定量蛋白質(zhì)組學(xué)：指在蛋白質(zhì)組學(xué)研究中，不僅鑒定蛋白質(zhì)身份，還能測定其相對或絕對豐度的技術(shù)和方法的總稱。**解析思路：*定義需突出“定量”這一核心特征，與單純的蛋白質(zhì)鑒定區(qū)分開，并說明其測定的是蛋白質(zhì)豐度。3.蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTMs）：指蛋白質(zhì)在翻譯后發(fā)生的一類化學(xué)修飾反應(yīng)，改變蛋白質(zhì)的氨基酸序列以外的結(jié)構(gòu)特征，從而影響其功能。**解析思路：*定義需包含發(fā)生時間（翻譯后）、修飾性質(zhì)（化學(xué)改變結(jié)構(gòu)特征，非序列）、以及結(jié)果（影響功能）。4.蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPIs）：指兩種或多種蛋白質(zhì)分子通過非共價鍵相互結(jié)合形成復(fù)合物的過程。**解析思路：*定義需包含相互作用主體（蛋白質(zhì)分子）、結(jié)合方式（非共價鍵）、結(jié)果（形成復(fù)合物）。5.泛素化：指泛素分子通過泛素活化酶、泛素結(jié)合酶和泛素連接酶的催化，以共價方式連接到靶蛋白特定賴氨酸殘基上的過程，是調(diào)控蛋白質(zhì)降解、定位和功能的重要機制。**解析思路：*定義需包含修飾物（泛素）、連接方式（共價，特定賴氨酸）、催化酶系（泛素活化/結(jié)合/連接酶）、以及生物學(xué)意義（調(diào)控降解、定位、功能）。二、填空題1.復(fù)雜多樣**解析思路：*根據(jù)對蛋白質(zhì)組學(xué)基本特征的理解，人類蛋白質(zhì)組在種類（多樣性）和數(shù)量（復(fù)雜性）上都遠超基因組所編碼的蛋白質(zhì)。2.液相色譜**解析思路：*質(zhì)譜儀本身主要用于檢測，需要與分離技術(shù)聯(lián)用。液相色譜（LC）是蛋白質(zhì)組學(xué)中最常用的分離手段，與質(zhì)譜（MS）聯(lián)用形成LC-MS/MS，是主流的技術(shù)平臺。3.翻譯后修飾**解析思路：*在蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）確定后，通過化學(xué)修飾改變側(cè)鏈基團，這種發(fā)生在翻譯后的修飾即為翻譯后修飾（PTMs）。4.七螺旋**解析思路：*GPCRs是受體超家族中的一員，其跨膜結(jié)構(gòu)特點是由七個跨膜α螺旋構(gòu)成的。5.肽質(zhì)量譜圖（或質(zhì)荷比）蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫**解析思路：*蛋白質(zhì)鑒定通?；趯嶒灉y得的肽段質(zhì)量信息（質(zhì)譜圖）與理論計算的肽段質(zhì)量（數(shù)據(jù)庫檢索）進行匹配。6.同位素標簽標簽自由**解析思路：*常見的蛋白質(zhì)組學(xué)定量策略包括基于同位素標記的相對/絕對定量（如TMT,SILAC）和標簽自由的定量方法（如Label-free）。三、簡答題1.簡述表達蛋白質(zhì)組學(xué)與結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)的主要區(qū)別。*表達蛋白質(zhì)組學(xué)主要關(guān)注特定條件下生物體內(nèi)表達的所有蛋白質(zhì)的種類和相對豐度，通常采用質(zhì)譜技術(shù)對細胞或組織裂解物進行整體分析。它回答的是“哪些蛋白質(zhì)表達了”、“表達水平如何”的問題。結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)則更關(guān)注蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息，旨在鑒定和解析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)空間，了解結(jié)構(gòu)多樣性及其與功能的關(guān)系。它回答的是“蛋白質(zhì)是什么形狀”、“結(jié)構(gòu)如何多樣”的問題。此外，表達蛋白質(zhì)組學(xué)偏重于研究蛋白質(zhì)的整體表達譜，而結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)可能更側(cè)重于鑒定特定結(jié)構(gòu)特征（如結(jié)構(gòu)域）或特定類型的蛋白質(zhì)（如膜蛋白）。**解析思路：*區(qū)分兩者的核心在于研究目的不同：表達譜vs結(jié)構(gòu)譜；分析對象側(cè)重不同：整體豐度vs三維結(jié)構(gòu)；回答的問題不同：表達情況vs結(jié)構(gòu)特征。2.簡述蛋白質(zhì)磷酸化修飾的生物學(xué)意義及其研究方法。*蛋白質(zhì)磷酸化是最常見的PTMs之一，由蛋白激酶催化，通過將磷酸基團添加到特定氨基酸殘基（主要是絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸）上。其生物學(xué)意義非常廣泛，包括：改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象和活性位點，從而調(diào)控酶活性；影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、亞細胞定位和蛋白質(zhì)間相互作用；參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝調(diào)控、細胞周期控制等多種重要的細胞過程。研究方法主要包括：抗體基于免疫學(xué)的方法（如WesternBlot檢測磷酸化蛋白或特定位點磷酸化、免疫沉淀富集磷酸化蛋白）；質(zhì)譜技術(shù)（直接檢測肽段或蛋白的磷酸化修飾，可鑒定修飾位點）；酶學(xué)方法（檢測激酶或磷酸酶活性）；以及基因工程手段（構(gòu)建磷酸酶或激酶突變體）。**解析思路：*首先說明磷酸化是什么（定義、酶、位點）；然后重點闡述其生物學(xué)功能（改變構(gòu)象/活性、穩(wěn)定性/定位/相互作用、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等）；最后列舉主要的研究技術(shù)。3.簡述蛋白質(zhì)相互作用研究的重要性及其主要技術(shù)手段。*蛋白質(zhì)相互作用是執(zhí)行絕大多數(shù)生物學(xué)功能的分子基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)通過形成復(fù)合物來協(xié)同工作，實現(xiàn)信號傳遞、基因調(diào)控、代謝途徑執(zhí)行、細胞結(jié)構(gòu)維持等功能。因此，研究蛋白質(zhì)相互作用對于理解細胞工作機制、疾病發(fā)生機制、藥物作用靶點至關(guān)重要。主要技術(shù)手段包括：酵母雙雜交系統(tǒng)（Y2H），利用轉(zhuǎn)錄因子和報告基因篩選相互作用蛋白；免疫共沉淀（Co-IP）及其衍生技術(shù)（如ChIP），利用抗體富集與目標蛋白相互作用的復(fù)合物；表面等離子共振（SPR）或生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移（BRET），實時監(jiān)測蛋白質(zhì)間的結(jié)合動力學(xué)；蛋白質(zhì)交聯(lián)化學(xué)結(jié)合組學(xué)（XL-MS），通過化學(xué)交聯(lián)劑捕獲相互作用界面；蛋白質(zhì)微陣列和蛋白質(zhì)芯片，高通量篩選大量蛋白質(zhì)間的相互作用；以及基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的同源建模和計算模擬預(yù)測相互作用。**解析思路：*先強調(diào)相互作用的重要性（生物學(xué)功能的基礎(chǔ)）；再列舉幾種主流的、有代表性的研究相互作用的技術(shù)方法，并簡要說明其原理或應(yīng)用。4.簡述泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）的基本作用機制及其生物學(xué)功能。*泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是細胞內(nèi)主要的蛋白質(zhì)降解途徑。其基本作用機制包括：泛素分子由泛素活化酶（E1）、泛素結(jié)合酶（E2）和泛素連接酶（E3）級聯(lián)催化，被共價連接到靶蛋白的賴氨酸殘基上，形成泛素鏈；泛素鏈被蛋白酶體識別并招募；隨后，蛋白酶體（一個大的蛋白酶復(fù)合體）降解泛素標記的靶蛋白，釋放出的泛素可被再利用。生物學(xué)功能上，UPS廣泛參與細胞周期調(diào)控、DNA修復(fù)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫應(yīng)答、基因表達調(diào)控等多種過程。通過精確控制蛋白質(zhì)的降解速率，UPS維持了細胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis），其失調(diào)與多種疾?。ㄈ绨┌Y、神經(jīng)退行性疾?。┟芮邢嚓P(guān)。**解析思路：*首先說明UPS是什么（主要降解途徑）；然后分步驟闡述其核心機制（泛素化過程：E1/E2/E3，連接靶蛋白；蛋白酶體降解）；最后說明其廣泛的生物學(xué)功能及其意義（維持穩(wěn)態(tài)，與疾病關(guān)系）。四、論述題1.論述蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在癌癥研究中的應(yīng)用，并分析其面臨的主要挑戰(zhàn)。*蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在癌癥研究中扮演著越來越重要的角色，主要應(yīng)用于：首先，鑒定腫瘤組織與正常組織間的差異蛋白質(zhì)組，尋找潛在的腫瘤標志物用于早期診斷或預(yù)后判斷。其次，研究癌癥相關(guān)信號通路中關(guān)鍵蛋白的表達和修飾變化，揭示癌癥發(fā)生發(fā)展的分子機制。再次，通過繪制癌癥細胞或腫瘤微環(huán)境的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，識別新的治療靶點。此外，蛋白質(zhì)組學(xué)還可以用于監(jiān)測腫瘤對治療的反應(yīng)（療效預(yù)測）和預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險。例如，通過分析腫瘤樣本中的驅(qū)動基因突變蛋白或其下游信號通路蛋白的表達譜和PTMs變化，可以深入理解特定癌癥亞型的發(fā)病機制，并指導(dǎo)個體化治療。然而，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在癌癥研究中也面臨諸多挑戰(zhàn)：一是腫瘤異質(zhì)性，同一腫瘤內(nèi)部可能存在多種亞克隆，蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜呈現(xiàn)復(fù)雜多樣性，給標志物發(fā)現(xiàn)和機制研究帶來困難；二是樣本獲取與處理，臨床樣本通常數(shù)量有限、異質(zhì)性高，且前處理過程可能引入偏差；三是數(shù)據(jù)量巨大且分析復(fù)雜，蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)解讀需要整合多組學(xué)信息（基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組），并結(jié)合生物信息學(xué)工具進行深入分析，對研究人員的技術(shù)和分析能力要求很高；四是技術(shù)成本和通量，雖然技術(shù)不斷進步，但高質(zhì)量蛋白質(zhì)組學(xué)研究仍需較高的成本投入；五是臨床轉(zhuǎn)化，如何將實驗室發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)有效轉(zhuǎn)化為臨床可用的診斷試劑或治療靶點，仍是需要克服的障礙。**解析思路：*首先概述蛋白質(zhì)組學(xué)在癌癥研究中的主要應(yīng)用方向（標志物、機制、靶點、療效預(yù)測等）；然后結(jié)合具體例子（如驅(qū)動基因、信號通路）說明其應(yīng)用價值；最后重點分析當前面臨的主要挑戰(zhàn)（腫瘤異質(zhì)性、樣本問題、數(shù)據(jù)分析、成本、臨床轉(zhuǎn)化）。2.結(jié)合化學(xué)生物學(xué)的視角，論述如何利用蛋白質(zhì)組學(xué)信息進行靶向藥物的設(shè)計與開發(fā)。*蛋白質(zhì)組學(xué)為化學(xué)生物學(xué)研究提供了豐富的靶點發(fā)現(xiàn)資源。利用蛋白質(zhì)組學(xué)信息進行靶向藥物設(shè)計與開發(fā)，首先可以通過差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究，在疾病樣本中篩選出表達顯著上調(diào)或下調(diào)的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可能是疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)控因子，是潛在的藥物靶點。其次，蛋白質(zhì)相互作用組學(xué)研究可以幫助識別疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)復(fù)合物，其中某些關(guān)鍵的相互作用界面或連接蛋白可能成為多靶點藥物的設(shè)計靶點。此外，蛋白質(zhì)組學(xué)還可以揭示疾病狀態(tài)下蛋白質(zhì)翻譯后修飾（如磷酸化、乙?；┑母淖儯@些修飾位點可以作為小分子抑制劑設(shè)計的直接靶點?；瘜W(xué)生物學(xué)的方法可以進一步驗證蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)的潛在靶點，例如通過構(gòu)建基因敲除或敲降模型、使用特異性抑制劑或激活劑、結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段解析靶點結(jié)構(gòu)等。基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，可以運用計算化學(xué)和藥物設(shè)計策略（如基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計SBDD、基于知識的藥物設(shè)計KBDD、片段化藥物設(shè)計）設(shè)計具有高親和力和選擇性的先導(dǎo)化合物。最后，在藥物開發(fā)的早期階段，蛋白質(zhì)組學(xué)可以用于評估候選藥物對靶點和相關(guān)信號通路的影