海南省團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《生物藥真實世界研究技術(shù)路徑與真實世界證據(jù)質(zhì)量評價指南》

編制說明

海南省團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《生物藥真實世界研究技術(shù)路徑與真實世界證據(jù)質(zhì)量評價指南》編制說明一、項目簡況（一）標(biāo)準(zhǔn)名稱：生物藥真實世界研究技術(shù)路徑與真實世界證據(jù)質(zhì)量評價指南（二）任務(wù)來源（項目計劃號）：項目計劃號：2025—（三）起草單位：海南真實世界數(shù)據(jù)醫(yī)保創(chuàng)新應(yīng)用中心（以下簡稱真創(chuàng)中心）、海南省標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（四）單位地址：?？谑屑t城湖路100號、?？谑忻捞m區(qū)藍(lán)天路46號（五）參與起草單位：（六）標(biāo)準(zhǔn)起草人：標(biāo)準(zhǔn)起草組人員共xx人，主要進(jìn)行基于真實世界證據(jù)的藥品醫(yī)保準(zhǔn)入評價技術(shù)指南的調(diào)研、實驗論證、文本撰寫等工作，具體分工如表1所示表1標(biāo)準(zhǔn)起草人及任務(wù)分工序號姓名職務(wù)/職稱工作單位責(zé)任分工1余本國副教授海南醫(yī)科大學(xué)起草組組長2鐘媛慧海南省醫(yī)療保障局全面指導(dǎo)和論證3張學(xué)友工程師海南真實世界數(shù)據(jù)醫(yī)保創(chuàng)新應(yīng)用中心統(tǒng)籌、實驗論證、文本撰寫4白若楠研究生中國藥科大學(xué)統(tǒng)籌、實驗論證、文本撰寫二、編制標(biāo)準(zhǔn)的必要性和意義及背景（一）編制背景近年來，真實世界數(shù)據(jù)與真實世界證據(jù)在全球醫(yī)藥衛(wèi)生決策中的地位日益提升。以美國醫(yī)療保險和醫(yī)療救助服務(wù)中心為例，其于2006年率先提出基于RWD的醫(yī)保準(zhǔn)入評價新模式，對已獲批上市但證據(jù)尚不充分的藥品，通過開展真實世界研究，評估其實際療效與經(jīng)濟(jì)價值，為醫(yī)保目錄納入提供依據(jù)。我國自2017年起已開展七輪國家醫(yī)保目錄調(diào)整，醫(yī)保管理體系不斷完善，患者用藥保障水平持續(xù)提高。然而，當(dāng)前我國醫(yī)保準(zhǔn)入仍主要依賴隨機(jī)對照試驗（RCT）證據(jù)。RCT雖為循證醫(yī)學(xué)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)限制了結(jié)果的外推性，難以全面反映真實臨床環(huán)境中患者的治療反應(yīng)。生物藥因其作用機(jī)制復(fù)雜、個體差異大、免疫原性風(fēng)險高等特點，進(jìn)一步加劇了RCT證據(jù)的不確定性。因此，在生物藥醫(yī)保準(zhǔn)入過程中，亟需引入真實世界數(shù)據(jù)，對療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性等關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行校準(zhǔn)，以支持更科學(xué)、合理的醫(yī)保決策，體現(xiàn)“價值購買”理念。目前，我國在真實世界數(shù)據(jù)支持醫(yī)保決策方面尚處于探索階段，缺乏統(tǒng)一、規(guī)范、全流程的技術(shù)路徑與評價標(biāo)準(zhǔn)。（二）目的、意義在醫(yī)保目錄調(diào)整工作中，高質(zhì)量的循證證據(jù)是提高醫(yī)保決策科學(xué)性、客觀性和透明度的重要保證。從實踐來看，隨機(jī)對照試驗（RandomizedControlledTrial，RCT）一般被認(rèn)為是臨床循證證據(jù)的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于其患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格，通常排除兒童、孕婦、老年人等特殊人群，RCT結(jié)果的代表性與外部真實性具有一定的局限性，并不能推廣至全部年齡的患者治療效果。本指南將首先通過梳理域內(nèi)外真實世界研究相關(guān)指南，構(gòu)建真實世界研究技術(shù)路徑，以指導(dǎo)企業(yè)開展規(guī)范的真實世界研究；其次，建立真實世界證據(jù)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)體系，為醫(yī)保部門提供有力的決策證據(jù)奠定基礎(chǔ)。三、編制過程簡介（一）成立標(biāo)準(zhǔn)起草組2025年9月，由真創(chuàng)中心組織有關(guān)單位和相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員成立標(biāo)準(zhǔn)起草組，并召開了工作組會議，會議明確了標(biāo)準(zhǔn)主要起草單位、進(jìn)度安排、任務(wù)分工，確定了編制標(biāo)準(zhǔn)的工作計劃。（二）標(biāo)準(zhǔn)起草過程1.查閱相關(guān)文獻(xiàn)2025年9月，系統(tǒng)收集并分析國內(nèi)外真實世界研究相關(guān)指南、政策文件、學(xué)術(shù)文獻(xiàn)及技術(shù)報告，重點參考美國FDA、英國NICE、加拿大CADTH等機(jī)構(gòu)的RWE框架，以及我國NMPA、醫(yī)保局已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。2025年10月，進(jìn)行了相關(guān)專著和文獻(xiàn)的收集和整理，主要涉及真實世界證據(jù)的藥品醫(yī)保準(zhǔn)入等方面，了解了真實世界證據(jù)的藥品醫(yī)保準(zhǔn)入的現(xiàn)狀、規(guī)劃和發(fā)展目標(biāo)，為本規(guī)范的制定奠定了基礎(chǔ)。2.調(diào)研情況在本規(guī)范制定過程中，起草組開展了多輪調(diào)研工作，涵蓋醫(yī)療機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)、科研院所及醫(yī)保管理部門等利益相關(guān)方。通過問卷調(diào)查、專家訪談及專題研討等方式，廣泛收集各方對真實世界研究技術(shù)路徑與證據(jù)評價的實際需求及建議，確保標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容具有廣泛的適用性和實操性。3.試驗驗證情況基于研究報告中的典型案例（如戈沙妥珠單抗、奧馬珠單抗等），模擬真實世界研究設(shè)計與證據(jù)評價流程，驗證技術(shù)路徑與評價指標(biāo)體系的可行性與適用性。4.形成標(biāo)準(zhǔn)征求意見稿在充分調(diào)研、論證與模擬驗證基礎(chǔ)上，起草組完成《生物藥真實世界研究技術(shù)路徑與真實世界證據(jù)質(zhì)量評價指南》初稿，經(jīng)多輪內(nèi)部評審與修改，形成征求意見稿。5.征求意見四、制定標(biāo)準(zhǔn)的原則和依據(jù)，與現(xiàn)行法律法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系（一）制定標(biāo)準(zhǔn)的原則在本規(guī)范編制過程中，遵循了“科學(xué)性、適用性、規(guī)范性、協(xié)調(diào)性和前瞻性”標(biāo)準(zhǔn)制定原則。力求本規(guī)范文本結(jié)構(gòu)清楚、準(zhǔn)確、與現(xiàn)行法律法規(guī)及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)相互協(xié)調(diào)，易于理解，具有適用性和可操作性。1.科學(xué)性：基于國內(nèi)外最新研究成果與實踐經(jīng)驗，確保技術(shù)內(nèi)容客觀、可驗證。2.適用性。在本規(guī)范技術(shù)內(nèi)容方面，始終把經(jīng)濟(jì)實用和可操作性作為重要的依據(jù)，確保本規(guī)范的內(nèi)容便于實施，并且易于被其他標(biāo)準(zhǔn)和文件引用。3．規(guī)范性：嚴(yán)格遵循GB/T1.1—2020與GB/T20001.7—2017等標(biāo)準(zhǔn)編寫規(guī)范。4.協(xié)調(diào)性：與現(xiàn)行法律法規(guī)、政策文件及相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)保持一致。5.前瞻性：兼顧技術(shù)發(fā)展趨勢與政策演進(jìn)，確保指南具有一定的先進(jìn)性與指導(dǎo)性。制定標(biāo)準(zhǔn)的主要依據(jù)本規(guī)范編制的主要法律法規(guī)、政策依據(jù)及相關(guān)的條款內(nèi)容有：1.《藥品管理法》2.《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》（NMPA）3.GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》4.GB/T20001.7—2017《標(biāo)準(zhǔn)編寫規(guī)則第7部分：指南標(biāo)準(zhǔn)》與現(xiàn)行法律、法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系本標(biāo)準(zhǔn)與《團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》《海南省標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)定》等文件要求相符，內(nèi)容上與國家藥品監(jiān)督管理局、國家醫(yī)療保障局已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則相互銜接、互為補(bǔ)充，未與任何現(xiàn)行法律法規(guī)沖突。五、主要條款的說明，主要技術(shù)指標(biāo)、參數(shù)、試驗驗證的論述（一）標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)本標(biāo)準(zhǔn)共分為5章，主要內(nèi)容包括：1.范圍2．規(guī)范性引用文件3．術(shù)語和定義4．真實世界研究技術(shù)路徑5．真實世界證據(jù)質(zhì)量評價體系附錄A（規(guī)范性）：真實世界證據(jù)質(zhì)量評價評分體系表（二）主要技術(shù)條款說明本規(guī)范的章節(jié)主要：1、術(shù)語與定義：本章對“真實世界證據(jù)”“真實世界數(shù)據(jù)”“真實世界研究”“生物藥”4個術(shù)語進(jìn)行了定義。2.“三階段、八步驟”研究路徑：該路徑將復(fù)雜的真實世界研究過程凝練為“方案設(shè)計”、“數(shù)據(jù)處理”和“統(tǒng)計分析”三大階段，并進(jìn)一步細(xì)化為“明確研究問題”、“明確研究樣本”、“建立評估指標(biāo)”、“數(shù)據(jù)收集”、“數(shù)據(jù)清洗”、“數(shù)據(jù)匹配”、“統(tǒng)計分析”、“結(jié)果與討論”八個關(guān)鍵步驟。此設(shè)計邏輯清晰，環(huán)環(huán)相扣，旨在引導(dǎo)研究者系統(tǒng)、完整地規(guī)劃和執(zhí)行研究，避免關(guān)鍵環(huán)節(jié)的遺漏。六大規(guī)范要求：在路徑基礎(chǔ)上，本章進(jìn)一步從更高層面提出了研究需滿足的六方面規(guī)范要求，涵蓋了“研究前準(zhǔn)備”、“研究設(shè)計”、“數(shù)據(jù)來源”、“數(shù)據(jù)管理”、“統(tǒng)計分析”和“報告框架”。這六個方面是對研究全過程質(zhì)量的綱領(lǐng)性要求，確保研究從啟動到報告均符合科學(xué)性和規(guī)范性標(biāo)準(zhǔn)。例如，明確要求研究前需制定詳細(xì)方案并通過倫理審查，研究設(shè)計需明確因果推斷方法，數(shù)據(jù)管理需確保安全與隱私保護(hù)等。3.真實世界證據(jù)質(zhì)量評價體系：構(gòu)建包含15項指標(biāo)的質(zhì)量評價體系，涵蓋研究設(shè)計、數(shù)據(jù)質(zhì)量、分析方法與報告規(guī)范四個維度，并設(shè)立“形式審查-原則性錯誤評估-質(zhì)量評分”三步驟評價流程。3、真實世界證據(jù)質(zhì)量評價體系本章是本標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用核心，旨在為證據(jù)的使用方（如醫(yī)保部門）提供一套客觀、透明的質(zhì)量評估工具。質(zhì)量評價指標(biāo)體系：體系構(gòu)建了包含15項具體指標(biāo)的評價框架，覆蓋了“研究前準(zhǔn)備”、“研究設(shè)計”、“數(shù)據(jù)來源”、“數(shù)據(jù)管理”、“統(tǒng)計分析”和“報告框架”六個一級分類（與第四章的規(guī)范要求相呼應(yīng)）。每個指標(biāo)均明確了“評價要點與扣分細(xì)則”，使得評價工作有章可循。例如，指標(biāo)2“樣本合理”不僅關(guān)注樣本量，還關(guān)注樣本來源的代表性；指標(biāo)14“分析穩(wěn)健”強(qiáng)調(diào)通過敏感性分析驗證結(jié)果的可靠性。“扣分制”設(shè)計與質(zhì)量等級判定：創(chuàng)新性地采用扣分制（滿分100分），通過累計扣分直觀反映證據(jù)存在的缺陷程度。并基于總扣分范圍，將證據(jù)質(zhì)量劃分為“高質(zhì)量”（0-6分）、“中質(zhì)量”（7-15分）和“低質(zhì)量”（≥16分）三個等級，并對應(yīng)給出了“可作為主要參考依據(jù)”、“可作為輔助決策參考”和“不予采納”的決策應(yīng)用強(qiáng)度建議。這種設(shè)計使得證據(jù)質(zhì)量的評判結(jié)果清晰明了，易于決策者理解和應(yīng)用。三步驟評價流程：設(shè)立了“初步形式審查—原則性錯誤評估—質(zhì)量評分與等級判定”的遞進(jìn)式評價流程。該流程首先確保報告的基本規(guī)范性，繼而篩查是否存在導(dǎo)致證據(jù)直接失效的“原則性錯誤”（如數(shù)據(jù)來源未認(rèn)證、未控制基線混雜等），最后才對符合條件的證據(jù)進(jìn)行細(xì)致的質(zhì)量評分。這一流程設(shè)計高效且嚴(yán)謹(jǐn)，有效提升了評價工作的可操作性和決策效率。附錄：附錄A為規(guī)范性附錄，提供了真實世界證據(jù)質(zhì)量評價評分體系表，便于實際操作和應(yīng)用。（三）主要技術(shù)指標(biāo)、參數(shù)與試驗驗證論述1.主要技術(shù)指標(biāo)與參數(shù)。本標(biāo)準(zhǔn)的主要技術(shù)指標(biāo)已具體化為附錄A中的15項評價指標(biāo)及其扣分細(xì)則。這些指標(biāo)的設(shè)計，綜合考量了科學(xué)文獻(xiàn)、國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)指南以及國內(nèi)實踐經(jīng)驗。關(guān)鍵的技術(shù)參數(shù)體現(xiàn)在：1）樣本量參考閾值：在原則性錯誤評估中，明確將“樣本量過少（<100例）”作為可能導(dǎo)致證據(jù)否決的考量因素，為評價提供了一個初始的、可操作的量化邊界。2）數(shù)據(jù)質(zhì)量關(guān)鍵點：對數(shù)據(jù)缺失（如缺失率>10%需特別說明）、匹配效果（要求報告匹配后平衡性檢驗）、模型適用性（如Cox模型需驗證PH假設(shè)）等關(guān)鍵環(huán)節(jié)設(shè)置了具體的技術(shù)參數(shù)要求。3）評分量化尺度：每一項指標(biāo)的扣分分值（1分或2分）是基于其對于證據(jù)質(zhì)量潛在影響的嚴(yán)重程度而設(shè)定的，重大缺陷（如模型選擇錯誤、遺漏關(guān)鍵混雜因素）扣分較重（2分），相對次要的瑕疵扣分較輕（1分）。2.試驗驗證情況：起草組在標(biāo)準(zhǔn)編制過程中，高度重視其實用性與可行性驗證。1）驗證方法：選取了文本中提及的“戈沙妥珠單抗”、“奧馬珠單抗”等生物藥的已發(fā)表真實世界研究文獻(xiàn)或模擬數(shù)據(jù)作為典型案例。2）驗證過程：組織起草組成員模擬醫(yī)保評價視角，嚴(yán)格按照本標(biāo)準(zhǔn)提出的“三階段、八步驟”技術(shù)路徑復(fù)盤研究設(shè)計，并依據(jù)附錄A的評分體系表對模擬產(chǎn)生的證據(jù)報告進(jìn)行質(zhì)量評價實操。3）驗證結(jié)果：通過多次模擬應(yīng)用，證實本標(biāo)準(zhǔn)所構(gòu)建的技術(shù)路徑清晰、可行，能夠系統(tǒng)性地指導(dǎo)研究設(shè)計；所建立的評價指標(biāo)體系能夠有效區(qū)分不同研究在質(zhì)量上的差異，評分結(jié)果與專家主觀判斷具有較高的一致性，且流程清晰，具備良好的可操作性和重復(fù)性。驗證過程中也對部分指標(biāo)的扣分細(xì)則進(jìn)行了微調(diào)，使其更能精準(zhǔn)反映研究缺陷的嚴(yán)重程度。六、標(biāo)準(zhǔn)中如果涉及專利，應(yīng)有明確的知識產(chǎn)權(quán)說明本標(biāo)準(zhǔn)不涉及專利問題。七、采用國際標(biāo)準(zhǔn)或國外先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)的，說明采標(biāo)程度，以及國內(nèi)外同類標(biāo)準(zhǔn)水平的對比情況。本標(biāo)準(zhǔn)未采用國際標(biāo)準(zhǔn)和國外先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)。八、重大分歧意見的處理依據(jù)和結(jié)果本標(biāo)準(zhǔn)的編寫過程無重大分歧意見產(chǎn)生。九、實施標(biāo)準(zhǔn)的措施建議加強(qiáng)宣貫培訓(xùn)，統(tǒng)一行業(yè)認(rèn)知。由標(biāo)準(zhǔn)起草單位牽頭，聯(lián)合行業(yè)主管部門、學(xué)會協(xié)會等，組織開展多層次、多形式的宣貫培訓(xùn)活動。面向制藥企業(yè)、臨床研究機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)科學(xué)家、醫(yī)保評審專家等關(guān)鍵利益相關(guān)方，詳細(xì)解讀標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)要點、操作流程和評價要求，提升各方對真實世界研究規(guī)范化和證據(jù)質(zhì)量評價重要性的認(rèn)識，確保標(biāo)準(zhǔn)被正確理解和應(yīng)用。開展試點示范，積累實踐經(jīng)驗。選取有條件、有需求的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)及特定品種（如創(chuàng)新生物藥、臨床急需用藥等），開展基于本標(biāo)準(zhǔn)的真實世界研究與應(yīng)用試點。通過試點項目，檢驗和完善標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)路徑與評價體系，形成可復(fù)制、可推廣的典型案例和實踐經(jīng)驗，為標(biāo)準(zhǔn)在全國范圍內(nèi)的潛在應(yīng)用提供參考。推動協(xié)同聯(lián)動，融入決策流程。積極推動本標(biāo)準(zhǔn)與藥品監(jiān)管、醫(yī)療保障等部門的政策流程相銜接。建議醫(yī)保部門在藥品目錄調(diào)整、協(xié)議續(xù)簽等環(huán)節(jié)，探索將符合本標(biāo)準(zhǔn)要求產(chǎn)生的真實世界證據(jù)作為補(bǔ)充證據(jù)或決策參考，明確其定位和使用條件。加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)起草單位與監(jiān)管、支付部門的溝通，促進(jìn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與政策制定的協(xié)同發(fā)展。建立配套機(jī)制，支撐標(biāo)準(zhǔn)落地。鼓勵和支持第三方機(jī)構(gòu)依據(jù)本標(biāo)準(zhǔn)開展真實世界證據(jù)的質(zhì)量評價與認(rèn)證服務(wù)。探索建立與標(biāo)準(zhǔn)相適應(yīng)的數(shù)據(jù)治理、統(tǒng)計分析、報告撰寫等配套技術(shù)指導(dǎo)文件或工具包，降低應(yīng)用門檻。同時，建立標(biāo)準(zhǔn)實施的反饋機(jī)制，定期收集應(yīng)用過程中遇到的問題和建議，為標(biāo)準(zhǔn)未來的修訂和完善提供依據(jù)。預(yù)期效果提升研究規(guī)范性，保障證據(jù)質(zhì)量。

通過提供清晰、統(tǒng)一的技術(shù)路徑和評價標(biāo)準(zhǔn)，引導(dǎo)和規(guī)范生物藥真實世界研究的全過程，顯著提升所產(chǎn)生真實世界證據(jù)的科學(xué)性、可靠性和透明度，