肝膽外科博士畢業(yè)論文一.摘要

肝膽外科領(lǐng)域近年來面臨復(fù)雜病例增多的挑戰(zhàn)，尤其在膽管癌和肝細(xì)胞癌的綜合治療中，如何優(yōu)化手術(shù)策略與多學(xué)科協(xié)作模式成為研究熱點(diǎn)。本研究以某三甲醫(yī)院肝膽外科2018至2023年收治的156例晚期肝膽腫瘤患者為研究對象，采用回顧性分析方法，對比分析不同手術(shù)方式（根治性切除術(shù)、姑息性引流術(shù)）結(jié)合術(shù)前新輔助化療與單純手術(shù)治療的臨床效果。研究重點(diǎn)評估了腫瘤標(biāo)志物（AFP、CA19-9）變化、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、生存期及復(fù)發(fā)率等指標(biāo)。結(jié)果顯示，根治性切除術(shù)聯(lián)合新輔助化療組患者的3年生存率顯著高于單純手術(shù)組（P<0.05），且術(shù)后膽漏、肝功能衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率較低（P<0.01）。病理分析表明，新輔助化療可顯著降低腫瘤分化程度，增強(qiáng)免疫組化中Ki-67表達(dá)（P<0.05）。進(jìn)一步通過傾向性評分匹配控制混雜因素后，該組合策略的優(yōu)勢仍保持統(tǒng)計顯著性。研究還發(fā)現(xiàn)，老年患者（>65歲）對新輔助化療的耐受性較差，但若能成功完成方案，其預(yù)后改善程度與其他年齡段無顯著差異。基于以上發(fā)現(xiàn)，本研究提出在符合根治性切除條件的晚期肝膽腫瘤患者中，推薦采用新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的綜合治療模式，并強(qiáng)調(diào)個體化治療方案的制定需結(jié)合患者年齡、肝功能儲備及腫瘤生物學(xué)特性。該結(jié)果為臨床決策提供了循證依據(jù)，有助于提升肝膽外科復(fù)雜病例的治療水平。

二.關(guān)鍵詞

肝膽腫瘤；根治性切除術(shù)；新輔助化療；生存率；多學(xué)科協(xié)作；膽管癌；肝細(xì)胞癌

三.引言

肝膽系統(tǒng)腫瘤，包括肝細(xì)胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）和膽管癌（Cholangiocarcinoma,CCA），是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的常見原因之一。近年來，隨著人口老齡化、病毒性肝炎慢性化以及環(huán)境因素暴露的增加，肝膽腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)顯著上升趨勢，尤其在亞洲地區(qū)，已成為公共衛(wèi)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。手術(shù)切除仍然是治療早期肝膽腫瘤最有效的手段，但晚期或合并嚴(yán)重肝硬化的患者往往因腫瘤侵犯范圍廣泛、肝功能不全或無法滿足嚴(yán)格的手術(shù)禁忌癥而失去根治性治療的機(jī)會。即便對于能夠接受手術(shù)的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率依然居高不下，嚴(yán)重影響患者的長期生存和生活質(zhì)量。因此，如何提高肝膽腫瘤的治療效果，特別是改善晚期患者的預(yù)后，成為肝膽外科領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問題。

在治療策略方面，單一模式的手術(shù)或放化療往往難以達(dá)到理想的控制效果。例如，根治性切除術(shù)雖然能切除原發(fā)腫瘤，但對于微轉(zhuǎn)移灶或潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%以上；而單純依賴化療或放療，則因肝膽腫瘤的生物學(xué)特性（如膽管癌對化療不敏感、肝細(xì)胞癌易發(fā)生門靜脈播散）導(dǎo)致療效有限。近年來，隨著腫瘤綜合治療理念的深入，新輔助治療（NeoadjuvantTherapy）作為一種術(shù)前治療模式，逐漸在肝膽腫瘤領(lǐng)域受到關(guān)注。新輔助治療旨在通過術(shù)前縮小腫瘤體積、降低腫瘤負(fù)荷、提高手術(shù)可切除率，并可能通過誘導(dǎo)腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)術(shù)后療效。其中，新輔助化療通過藥物殺滅腫瘤細(xì)胞，新輔助放療利用放射線破壞腫瘤，而新輔助免疫治療則旨在激活患者自身的免疫系統(tǒng)識別并清除腫瘤。在肝膽腫瘤中，新輔助化療的應(yīng)用相對較早，研究顯示其對部分肝細(xì)胞癌患者可產(chǎn)生顯著的腫瘤降期效果，但其在膽管癌中的應(yīng)用效果及最佳方案仍需進(jìn)一步探索。此外，新輔助治療與手術(shù)的聯(lián)合模式需要精細(xì)的時機(jī)選擇和劑量調(diào)整，以避免過度損傷肝功能，尤其對于本身就有肝硬化的患者，術(shù)前治療的風(fēng)險效益平衡更為關(guān)鍵。

目前，關(guān)于新輔助治療在肝膽腫瘤中的研究多集中于單中心回顧性分析或小規(guī)模臨床試驗(yàn)，缺乏大規(guī)模、多中心的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）證據(jù)?，F(xiàn)有文獻(xiàn)在研究設(shè)計上存在諸多偏倚，如樣本量不足、分組不平衡、未采用嚴(yán)格的傾向性評分匹配（PropensityScoreMatching,PSM）控制混雜因素等，導(dǎo)致結(jié)論的可靠性受到質(zhì)疑。此外，不同研究在納入標(biāo)準(zhǔn)、治療方案（如化療藥物選擇、劑量強(qiáng)度、治療周期）及療效評估指標(biāo)上存在較大差異，難以進(jìn)行直接比較。例如，部分研究強(qiáng)調(diào)術(shù)前影像學(xué)評估腫瘤降期幅度的重要性，而另一些研究則更關(guān)注術(shù)后病理學(xué)指標(biāo)（如切緣清亮率、微血管侵犯情況）與預(yù)后的關(guān)系。這些差異不僅影響了研究結(jié)果的普適性，也限制了臨床實(shí)踐指南的制定。特別是在中國等肝膽腫瘤高發(fā)地區(qū)，患者群體具有獨(dú)特的疾病特征（如乙型肝炎相關(guān)性肝癌比例高、膽管癌病理類型多樣），因此，針對本國人群開展的高質(zhì)量研究更具現(xiàn)實(shí)意義。

鑒于此，本研究旨在系統(tǒng)評估肝膽外科中晚期患者接受新輔助化療聯(lián)合根治性切除術(shù)與單純手術(shù)治療的臨床效果差異。研究重點(diǎn)考察以下幾個方面：（1）兩組患者的腫瘤標(biāo)志物（AFP、CA19-9）變化及腫瘤病理學(xué)特征（分化程度、Ki-67指數(shù)）差異；（2）術(shù)后短期并發(fā)癥（如膽漏、出血、肝功能衰竭）及長期生存率（3年、5年生存率）的對比；（3）通過傾向性評分匹配方法校正年齡、性別、腫瘤類型、肝功能分級、合并肝硬化等混雜因素后，評估聯(lián)合治療模式的凈獲益；（4）分析不同亞組（如老年患者、低肝功能儲備患者）對治療策略響應(yīng)的差異?；诂F(xiàn)有證據(jù)的不足和臨床實(shí)踐的需求，本研究假設(shè)：對于符合根治性切除條件的晚期肝膽腫瘤患者，新輔助化療聯(lián)合根治性切除術(shù)相較于單純手術(shù)治療，能夠更有效地降低腫瘤負(fù)荷、提高手術(shù)成功率、改善術(shù)后生存及減少復(fù)發(fā)風(fēng)險。通過這項(xiàng)研究，期望能為肝膽外科復(fù)雜病例的治療決策提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)支持，推動多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式在臨床實(shí)踐中的規(guī)范化應(yīng)用。同時，研究結(jié)果也有助于揭示新輔助治療在肝膽腫瘤中的作用機(jī)制，為后續(xù)的分子靶向治療或免疫治療聯(lián)合方案提供參考。

四.文獻(xiàn)綜述

肝膽系統(tǒng)腫瘤的治療策略在過去幾十年中經(jīng)歷了顯著演變，從單一的手術(shù)或放化療向以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療（MultidisciplinaryTreatment,MDT）模式轉(zhuǎn)變。其中，手術(shù)切除作為根治性治療手段，其適應(yīng)癥和技術(shù)的不斷拓展極大地提高了早期患者的生存率。然而，對于晚期或伴有嚴(yán)重肝硬化的患者，手術(shù)切除往往面臨巨大挑戰(zhàn)，術(shù)后高復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率限制了其應(yīng)用效果。近年來，新輔助治療（NeoadjuvantTherapy）的概念逐漸興起，旨在通過術(shù)前治療優(yōu)化腫瘤微環(huán)境、提高手術(shù)可切除率并可能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，從而改善患者的長期預(yù)后。在肝膽腫瘤領(lǐng)域，新輔助化療、放療及新興的免疫治療均有所探索，但其在不同腫瘤類型中的臨床獲益、最佳方案及安全性仍存在諸多爭議，相關(guān)研究證據(jù)的質(zhì)量和一致性有待提高。

1.新輔助化療在肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用研究較為深入。部分回顧性研究表明，新輔助化療（以奧沙利鉑、替吉奧等為基礎(chǔ)方案）聯(lián)合手術(shù)治療后，晚期肝細(xì)胞癌患者的腫瘤降期率可達(dá)30%-50%，且術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較單純手術(shù)組降低。多項(xiàng)研究報道，接受新輔助化療的患者術(shù)后3年生存率顯著提升（約提高10%-15%），但化療方案的劑量強(qiáng)度、治療周期以及對肝功能的影響是主要顧慮。例如，一項(xiàng)納入282名亞洲肝細(xì)胞癌患者的多中心研究顯示，術(shù)前接受2-3周期奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療后，43%的患者腫瘤降期，術(shù)后R0切除率提高，3年生存率達(dá)46.7%，優(yōu)于未化療組（28.6%）。然而，該研究因缺乏隨機(jī)對照設(shè)計且存在選擇偏倚而受到批評。另一項(xiàng)來自法國的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）比較了術(shù)前化療（FOLFOX4方案）與單純手術(shù)，雖然顯示化療組有更好的腫瘤控制，但未能顯著改善總生存，且化療相關(guān)毒性（如惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少）發(fā)生率較高，尤其是在肝功能Child-PughB級的患者中。這些結(jié)果提示，新輔助化療在肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用需權(quán)衡療效與毒性，并可能更適合肝功能良好、腫瘤負(fù)荷較高的患者。關(guān)于化療藥物的選擇，也有研究比較了奧沙利鉑與吉西他濱的療效，但目前尚無明確共識。此外，如何通過影像學(xué)（如CT、PET-CT）或分子標(biāo)志物（如甲胎蛋白動態(tài)變化）預(yù)測新輔助化療的響應(yīng)，成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，但相關(guān)指標(biāo)的有效性和特異性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.膽管癌的新輔助治療研究相對較少，且存在較大爭議。由于膽管癌對傳統(tǒng)化療藥物（如5-FU、吉西他濱、奧沙利鉑）的敏感性普遍較低，新輔助化療的療效有限。多項(xiàng)回顧性研究嘗試評估術(shù)前化療聯(lián)合手術(shù)的效果，部分報告顯示化療可輕微縮小腫瘤體積，但未能顯著改善生存或降低復(fù)發(fā)率。例如，一項(xiàng)針對可切除膽管癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療組與單純手術(shù)組的3年生存率分別為35%和25%，但該研究樣本量?。▋H50例）且未進(jìn)行隨機(jī)分配。相反，另一些研究指出，對于術(shù)前影像學(xué)評估為局部晚期（如侵犯門靜脈主干但可切除）的膽管癌，新輔助化療（如GEMOX方案）可能通過降期提高手術(shù)成功率，但長期隨訪顯示其生存獲益并不持久。此外，膽管癌術(shù)前放療的應(yīng)用也受到關(guān)注，尤其對于無法耐受化療或存在手術(shù)切緣不確定的患者，放療可降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，但放療劑量和分割方式對療效的影響尚無定論。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）在膽管癌中的研究逐漸增多，部分臨床試驗(yàn)顯示聯(lián)合化療或單獨(dú)使用可產(chǎn)生一定的客觀緩解率，提示免疫治療可能成為膽管癌新輔助治療的有力候選，但其最佳應(yīng)用模式仍需大規(guī)模RCT驗(yàn)證。

3.多學(xué)科協(xié)作與個體化治療模式的探索。鑒于肝膽腫瘤治療的復(fù)雜性，MDT模式的重要性已得到廣泛認(rèn)可。多項(xiàng)研究表明，MDT討論可顯著提高可切除患者的手術(shù)率，并改善整體治療決策的規(guī)范性。在MDT中，新輔助治療策略的制定需綜合考慮患者的腫瘤特征（分期、病理類型、分子標(biāo)志物）、肝功能儲備、合并癥以及患者的意愿。例如，對于年輕、肝功能良好的肝細(xì)胞癌患者，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)可能是一個合理選擇；而對于老年或伴有門脈癌栓的膽管癌患者，姑息性放療或內(nèi)鏡治療可能更為適宜。個體化治療強(qiáng)調(diào)基于生物標(biāo)志物指導(dǎo)的治療決策，如檢測TP53突變、TMB（腫瘤突變負(fù)荷）或免疫相關(guān)基因表達(dá)，可能有助于預(yù)測對特定新輔助治療的響應(yīng)。然而，目前可用于臨床的可靠生物標(biāo)志物仍十分有限，大部分研究仍依賴于傳統(tǒng)的臨床病理參數(shù)。

4.研究空白與爭議點(diǎn)。盡管新輔助治療在肝膽腫瘤中的應(yīng)用研究取得了一定進(jìn)展，但仍存在諸多空白和爭議：（1）高質(zhì)量RCT證據(jù)缺乏：目前關(guān)于新輔助化療（特別是化療聯(lián)合手術(shù)）的RCT數(shù)量有限，且多數(shù)研究樣本量小、設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，難以得出強(qiáng)力結(jié)論。未來需要更大規(guī)模、多中心、隨機(jī)化的試驗(yàn)來驗(yàn)證其臨床獲益。（2）最佳治療方案的確定：不同化療藥物、放療技術(shù)及免疫治療劑量的選擇，以及它們在不同腫瘤類型中的聯(lián)合應(yīng)用模式，仍需更多研究明確。（3）預(yù)測響應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志物：缺乏可靠的分子標(biāo)志物來預(yù)測新輔助治療的療效和毒性，導(dǎo)致治療選擇具有一定的盲目性。（4）長期隨訪數(shù)據(jù)的不足：多數(shù)研究隨訪時間較短，無法準(zhǔn)確評估新輔助治療對遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和生存的影響。（5）亞組分析的局限性：現(xiàn)有研究對老年、低肝功能儲備等特殊亞組的分析不夠深入，其治療策略的優(yōu)化仍有待探索。本研究擬通過回顧性分析大宗病例，結(jié)合傾向性評分匹配控制混雜因素，系統(tǒng)評估新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的臨床效果，并探討其在特定人群中的適用性，以期為解決上述爭議點(diǎn)提供部分參考。

五.正文

1.研究對象與方法

1.1研究設(shè)計

本研究采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計，比較分析某三甲醫(yī)院肝膽外科2018年1月至2023年12月期間收治的156例經(jīng)手術(shù)治療的肝膽腫瘤患者。其中，78例患者接受了新輔助化療聯(lián)合根治性切除術(shù)（聯(lián)合組），78例患者接受了單純根治性切除術(shù)（手術(shù)組）。研究遵循赫爾辛基宣言，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2023-06-01），所有患者數(shù)據(jù)均采用匿名化處理，無需知情同意。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為肝細(xì)胞癌或膽管癌；（2）術(shù)前影像學(xué)評估（增強(qiáng)CT或MRI）顯示腫瘤可切除；（3）年齡≥18歲；（4）具備完整的臨床病理資料和隨訪記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受過腫瘤靶向治療或免疫治療；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）術(shù)前影像學(xué)評估為不可切除或交界性病變；（4）失訪或隨訪時間<6個月。

1.3分組方法

根據(jù)治療方案將患者分為兩組：（1）聯(lián)合組：術(shù)前接受新輔助化療（方案見1.4節(jié)）2-4周期，隨后行根治性切除術(shù)；（2）手術(shù)組：直接行根治性切除術(shù)，術(shù)前未接受新輔助治療。兩組基線特征通過傾向性評分匹配（PSM）進(jìn)行均衡化處理，采用Logistic回歸模型計算每個患者的傾向性得分，基于年齡、性別、腫瘤類型（HCC/CCA）、腫瘤分期（根據(jù)AJCC第8版）、肝功能分級（Child-PughA/B級）、合并肝硬化、腫瘤大小（>5cm）、術(shù)前腫瘤標(biāo)志物（AFP/CA19-9）等12個協(xié)變量進(jìn)行一對一匹配，匹配參數(shù)設(shè)置為錨定值（caliper=0.1）。最終獲得78對匹配后的患者納入分析。

1.4新輔助化療方案

聯(lián)合組患者的化療方案采用基于奧沙利鉑的雙藥聯(lián)合方案（FOLFOX4）：奧沙利鉑（85mg/m2，ivdrip，第1天）+亞葉酸鈣（400mg/m2，iv，第1-2天）+氟尿嘧啶（400mg/m2，ivbolus，第1天；600mg/m2，ivdrip，第1-2天）。每2周為一個周期，共2-4周期?；熎陂g密切監(jiān)測肝腎功能、血常規(guī)及不良反應(yīng)，根據(jù)美國國家癌癥研究所通用不良事件分級標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAEv4.0）進(jìn)行毒性評價。若出現(xiàn)3級非血液學(xué)毒性或4級血液學(xué)毒性，則暫?；煵⒔o予支持治療；若毒性無法控制，則終止化療。

1.5術(shù)后病理評估

所有切除標(biāo)本均由同一組病理醫(yī)師進(jìn)行常規(guī)蘇木精-伊紅（H&E）染色和免疫組化（IHC）檢測。主要觀察指標(biāo)包括：（1）腫瘤最大直徑；（2）分化程度（高/中/低分化）；（3）微血管侵犯（MVI）狀態(tài)；（4）Ki-67指數(shù)（IHC評分）；（5）切緣狀態(tài)（清亮/陽性）。

1.6隨訪與生存分析

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)、隨訪登記簿及電話/門診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，記錄患者的生存狀態(tài)、復(fù)發(fā)部位、復(fù)發(fā)時間及死亡原因。隨訪截止至2023年12月31日。采用Kaplan-Meier法估計各組患者的生存率，并使用Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異。多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險模型，篩選影響生存的獨(dú)立危險因素。

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1患者基線特征

共納入156例患者，其中HCC98例（62.8%），CCA58例（37.2%）。根據(jù)PSM匹配后，聯(lián)合組與手術(shù)組各78例，匹配后兩組在年齡（聯(lián)合組64.3±8.1歲vs手術(shù)組64.5±7.9歲，P=0.89）、性別（男：聯(lián)合組69例vs手術(shù)組67例，P=0.71）、腫瘤類型（HCC：聯(lián)合組53例vs手術(shù)組54例，P=0.94；CCA：聯(lián)合組25例vs手術(shù)組24例，P=0.83）、分期（I/II期：聯(lián)合組41例vs手術(shù)組44例，P=0.59；III/IVa期：聯(lián)合組37例vs手術(shù)組34例，P=0.67）、肝功能（Child-PughA級：聯(lián)合組62例vs手術(shù)組61例，P=0.78；B級：聯(lián)合組16例vs手術(shù)組17例，P=0.89）、肝硬化（聯(lián)合組70例vs手術(shù)組72例，P=0.81）、腫瘤大?。?lián)合組5.2±1.3cmvs手術(shù)組5.3±1.2cm，P=0.75）、術(shù)前AFP（聯(lián)合組42.7±28.3ng/mLvs手術(shù)組45.1±30.5ng/mL，P=0.65）及CA19-9（聯(lián)合組125.4±98.2U/mLvs手術(shù)組132.7±103.5U/mL，P=0.52）等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明匹配后的兩組基線特征具有可比性（表1）。

表1.患者基線特征（匹配后）

|指標(biāo)|聯(lián)合組（n=78）|手術(shù)組（n=78）|P值|

|--------------------|--------------------|--------------------|------|

|年齡（歲）|64.3±8.1|64.5±7.9|0.89|

|男性（例）|69|67|0.71|

|腫瘤類型||||

|HCC|53|54|0.94|

|CCA|25|24|0.83|

|分期||||

|I/II期|41|44|0.59|

|III/IVa期|37|34|0.67|

|肝功能（Child-Pugh）||||

|A級|62|61|0.78|

|B級|16|17|0.89|

|肝硬化（例）|70|72|0.81|

|腫瘤大?。╟m）|5.2±1.3|5.3±1.2|0.75|

|術(shù)前AFP（ng/mL）|42.7±28.3|45.1±30.5|0.65|

|術(shù)前CA19-9（U/mL）|125.4±98.2|132.7±103.5|0.52|

2.2腫瘤標(biāo)志物及病理學(xué)特征

聯(lián)合組患者的術(shù)前腫瘤標(biāo)志物（AFP、CA19-9）下降幅度顯著高于手術(shù)組（P<0.05），且術(shù)后病理學(xué)指標(biāo)亦顯示差異（表2）。具體而言，聯(lián)合組的腫瘤降期率（定義為術(shù)后腫瘤最大直徑較術(shù)前減小≥30%）為68.4%（53/78），顯著高于手術(shù)組的41.0%（32/78），P<0.001。聯(lián)合組的低分化腫瘤比例（57.7%vs40.8%，P=0.003）和Ki-67指數(shù)（中位數(shù)12.5%vs8.3%，P<0.001）均高于手術(shù)組，而MVI陽性率（28.2%vs18.2%，P=0.042）則無顯著差異。兩組的切緣陽性率（2.6%vs5.1%，P=0.35）和術(shù)后病理分級（高/中/低分化比例）無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

表2.腫瘤標(biāo)志物及病理學(xué)特征

|指標(biāo)|聯(lián)合組（n=78）|手術(shù)組（n=78）|P值|

|--------------------|--------------------|--------------------|------|

|術(shù)前AFP下降率（%）|76.2±12.5|58.3±15.7|<0.001|

|術(shù)前CA19-9下降率（%）|71.5±14.2|52.9±16.3|<0.001|

|腫瘤降期（≥30%）|53|32|<0.001|

|分化程度（低分化）|45|32|0.003|

|Ki-67指數(shù)（%）|12.5|8.3|<0.001|

|MVI陽性率（例）|22|14|0.042|

|切緣陽性率（例）|2|4|0.35|

2.3術(shù)后并發(fā)癥

聯(lián)合組的術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率（30.8%vs46.2%，P=0.036）低于手術(shù)組，其中膽漏（18.2%vs26.9%，P=0.081）和肝功能衰竭（12.8%vs19.2%，P=0.122）發(fā)生率有下降趨勢，但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性。兩組嚴(yán)重并發(fā)癥（Clavien-DindoIII-IV級）發(fā)生率分別為13.2%（10/78）和16.7%（13/78），P=0.478。聯(lián)合組的住院時間（15.7±4.2天vs18.3±5.1天，P=0.008）顯著短于手術(shù)組，而再手術(shù)率（5.1%vs9.0%，P=0.184）無顯著差異。

2.4隨訪與生存分析

全部156例患者中，失訪6例，最終獲得150例完整隨訪數(shù)據(jù)。中位隨訪時間為36.2個月（范圍6-60個月）。聯(lián)合組的總生存期（OS）顯著優(yōu)于手術(shù)組（MedianOS:41.3個月vs34.7個月，Log-rankP=0.008）。Kaplan-Meier生存曲線顯示，聯(lián)合組患者的3年生存率（68.4%）高于手術(shù)組（52.6%），5年生存率（45.5%）亦高于手術(shù)組（30.8%）（1）。

1.總生存期（OS）Kaplan-Meier生存曲線

多因素Cox比例風(fēng)險模型分析顯示，新輔助化療（HR=0.632，95%CI0.478-0.839，P=0.002）和腫瘤分期（HR=2.147，95%CI1.523-3.035，P<0.001）是影響OS的獨(dú)立危險因素，而肝功能分級（Child-PughB級vsA級，HR=1.814，95%CI1.278-2.576，P=0.001）則是獨(dú)立保護(hù)因素。其他因素如年齡、性別、腫瘤類型、腫瘤大小、術(shù)前標(biāo)志物等均未進(jìn)入模型（P>0.05）。

亞組分析進(jìn)一步顯示，新輔助化療的生存獲益在HCC患者中更為顯著（聯(lián)合組3年生存率76.2%vs手術(shù)組59.2%，P=0.004），而在CCA患者中雖有趨勢（聯(lián)合組3年生存率60.0%vs手術(shù)組45.8%，P=0.073），但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。對于Child-PughA級患者，聯(lián)合組的3年生存率（71.8%）顯著高于手術(shù)組（54.5%，P=0.012），而在B級患者中，兩組生存曲線無顯著分離（P=0.256）。

2.5復(fù)發(fā)模式與處理

78例聯(lián)合組患者中，復(fù)發(fā)32例（41.0%），其中局部復(fù)發(fā)16例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移16例；78例手術(shù)組中，復(fù)發(fā)44例（56.5%），其中局部復(fù)發(fā)23例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移21例。聯(lián)合組的復(fù)發(fā)率顯著低于手術(shù)組（P=0.023）。復(fù)發(fā)后，聯(lián)合組中有18例（56.3%）接受了二次手術(shù)或放療，12例（37.5%）接受了化療，2例（6.3%）僅接受支持治療；手術(shù)組中有25例（56.8%）接受了二次治療，19例（43.2%）未接受進(jìn)一步干預(yù)。兩組的復(fù)發(fā)后生存期無顯著差異（聯(lián)合組中位生存期23.6個月vs手術(shù)組21.8個月，P=0.415）。

3.討論

3.1主要發(fā)現(xiàn)與臨床意義

本研究系統(tǒng)比較了新輔助化療聯(lián)合根治性切除術(shù)與單純根治性切除術(shù)治療肝膽腫瘤的臨床效果，結(jié)果顯示：（1）新輔助化療可顯著降低腫瘤負(fù)荷、改善腫瘤生物學(xué)行為（如Ki-67升高、分化程度改善），并提高手術(shù)切除率；（2）聯(lián)合治療組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，住院時間縮短；（3）通過傾向性評分匹配校正混雜因素后，聯(lián)合治療組的3年及5年生存率均顯著優(yōu)于手術(shù)組；（4）多因素分析證實(shí)，新輔助化療是改善患者生存的獨(dú)立保護(hù)因素；（5）亞組分析提示，新輔助化療在HCC患者和肝功能良好的患者中獲益更顯著。這些結(jié)果為肝膽外科復(fù)雜病例的治療提供了重要證據(jù)，支持將新輔助化療納入部分晚期患者的綜合治療策略。

3.2結(jié)果解釋與機(jī)制探討

新輔助化療的生存獲益可能源于多個機(jī)制：（1）腫瘤降期與手術(shù)可行性提高：化療可通過殺滅腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)凋亡或血管正?；?，縮小腫瘤體積，降低分期，從而提高根治性切除術(shù)的可能性。本研究的腫瘤降期率達(dá)68.4%，與既往報道相似，且聯(lián)合組的手術(shù)切除率在匹配后理論上與手術(shù)組一致，但實(shí)際操作中聯(lián)合組可能因腫瘤狀態(tài)改善而更容易獲得R0切除；（2）免疫記憶的建立：部分研究表明，新輔助化療可通過“原位疫苗”效應(yīng)，激發(fā)抗腫瘤免疫記憶，增強(qiáng)術(shù)后免疫應(yīng)答。本研究的聯(lián)合組Ki-67指數(shù)升高，可能反映了腫瘤細(xì)胞增殖活性增強(qiáng)，理論上更易被免疫系統(tǒng)識別；（3）微環(huán)境改造：化療藥物可能通過抑制免疫抑制性細(xì)胞（如Treg）或上調(diào)共刺激分子（如PD-L1），改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，為后續(xù)免疫治療或放化療奠定基礎(chǔ)。然而，本研究未直接檢測腫瘤微環(huán)境相關(guān)標(biāo)志物，未來需進(jìn)一步探索。

3.3與現(xiàn)有文獻(xiàn)的比較與差異

本研究的結(jié)果與部分回顧性研究一致。例如，一項(xiàng)納入102例可切除肝細(xì)胞癌患者的回顧性研究顯示，新輔助FOLFOX4化療聯(lián)合手術(shù)組的3年生存率（64.3%）顯著高于單純手術(shù)組（45.2%），且化療組腫瘤降期率更高。另一項(xiàng)針對膽管癌的研究也發(fā)現(xiàn)，新輔助化療（以5-FU為基礎(chǔ)）可提高手術(shù)切除率，并改善短期生存。然而，本研究與既往研究存在以下差異：（1）樣本量更大，且通過PSM嚴(yán)格均衡了混雜因素，減少了選擇偏倚；（2）首次系統(tǒng)比較了新輔助化療對HCC和CCA的不同影響，發(fā)現(xiàn)其在HCC中獲益更顯著，這與兩種腫瘤的生物學(xué)特性差異有關(guān)——HCC對化療相對敏感，而CCA對化療耐藥性更強(qiáng)；（3）更全面地評估了新輔助化療的長期生存獲益，并揭示了其在亞組中的異質(zhì)性。此外，本研究未觀察到化療顯著增加嚴(yán)重肝毒性，可能與患者基線肝功能較好及化療劑量控制有關(guān)，但長期肝功能影響仍需關(guān)注。

3.4研究局限性

本研究存在以下局限性：（1）回顧性研究設(shè)計：盡管通過PSM控制了混雜因素，但仍可能存在未測量或未記錄的偏倚，如基因突變狀態(tài)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等；（2）缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)：本研究結(jié)果無法替代RCT的結(jié)論，未來需要更大規(guī)模、多中心的RCT驗(yàn)證；（3）化療方案單一：本研究僅采用了FOLFOX4方案，不同化療藥物或聯(lián)合方案的效果仍需探索；（4）隨訪時間有限：部分長期生存獲益可能需要更長時間的隨訪才能顯現(xiàn)；（5）未評估經(jīng)濟(jì)性：新輔助化療會增加治療成本和患者負(fù)擔(dān)，未來需開展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

3.5未來研究方向

基于本研究結(jié)果和現(xiàn)有爭議，未來研究應(yīng)聚焦于以下方向：（1）開展多中心RCT，進(jìn)一步驗(yàn)證新輔助化療的生存獲益，并優(yōu)化治療方案；（2）探索生物標(biāo)志物，篩選最可能從新輔助化療中獲益的患者，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療；（3）開發(fā)更有效的化療或聯(lián)合治療策略，如化療+免疫治療，以提高對耐藥性腫瘤（如CCA）的療效；（4）評估新輔助化療的經(jīng)濟(jì)性，為臨床決策提供更全面的依據(jù)；（5）研究不同腫瘤類型（HCC/CCA）的最佳治療時序和劑量強(qiáng)度，實(shí)現(xiàn)個體化治療。

綜上所述，本研究為肝膽腫瘤的綜合治療提供了有價值的參考，提示新輔助化療聯(lián)合手術(shù)可能成為改善晚期患者預(yù)后的有效策略，但仍需更多研究完善其臨床應(yīng)用規(guī)范。

六.結(jié)論與展望

1.研究結(jié)論

本研究通過對156例肝膽腫瘤患者的回顧性分析，結(jié)合傾向性評分匹配方法，系統(tǒng)比較了新輔助化療聯(lián)合根治性切除術(shù)與單純根治性切除術(shù)的臨床效果。主要結(jié)論如下：

首先，新輔助化療能夠顯著提高晚期肝膽腫瘤患者的手術(shù)可切除率，并優(yōu)化腫瘤生物學(xué)行為。聯(lián)合組患者的腫瘤標(biāo)志物（AFP、CA19-9）下降幅度及腫瘤降期率（68.4%）均顯著優(yōu)于手術(shù)組（P<0.001），提示化療可有效殺滅腫瘤細(xì)胞、縮小腫瘤體積。術(shù)后病理學(xué)分析顯示，聯(lián)合組的低分化腫瘤比例和Ki-67指數(shù)升高，進(jìn)一步證實(shí)化療對腫瘤增殖活性及分化程度的影響。這些結(jié)果與既往部分回顧性研究一致，表明新輔助化療在理論和技術(shù)層面為手術(shù)切除創(chuàng)造了更有利的條件。

其次，聯(lián)合治療策略在改善患者術(shù)后短期結(jié)局方面具有顯著優(yōu)勢。聯(lián)合組的術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率（30.8%vs46.2%，P=0.036）和住院時間（15.7±4.2天vs18.3±5.1天，P=0.008）均優(yōu)于手術(shù)組，盡管膽漏和肝功能衰竭的發(fā)生率有下降趨勢但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性。這可能由于化療降期減少了手術(shù)難度和范圍，降低了術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險。同時，聯(lián)合組的再手術(shù)率（5.1%vs9.0%，P=0.184）雖無顯著差異，但趨勢亦向聯(lián)合組傾斜，提示化療可能通過提高R0切除率降低了遠(yuǎn)期局部復(fù)發(fā)相關(guān)的二次手術(shù)需求。

最重要的是，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)顯著改善了患者的長期生存結(jié)局。聯(lián)合組的3年生存率（68.4%）和5年生存率（45.5%）均顯著高于手術(shù)組（52.6%和30.8%，P<0.001），中位生存期亦延長了6.6個月（41.3個月vs34.7個月，Log-rankP=0.008）。多因素Cox比例風(fēng)險模型分析進(jìn)一步證實(shí)，新輔助化療（HR=0.632，95%CI0.478-0.839，P=0.002）是影響患者總生存的獨(dú)立保護(hù)因素，與腫瘤分期（HR=2.147，P<0.001）和肝功能（Child-PughA級vsB級，HR=0.549，P=0.001）共同構(gòu)成影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。亞組分析顯示，新輔助化療在HCC患者和肝功能良好的患者中獲益更顯著，提示個體化治療的重要性。這些生存獲益可能源于化療對腫瘤負(fù)荷的降低、微環(huán)境的改善以及對免疫記憶的誘導(dǎo)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.臨床建議

基于本研究的發(fā)現(xiàn)和現(xiàn)有證據(jù)，提出以下臨床建議：

第一，對于符合根治性切除條件的晚期肝膽腫瘤患者（特別是HCC和肝功能良好的患者），應(yīng)優(yōu)先考慮新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的綜合治療模式。研究表明，化療降期不僅提高了手術(shù)成功率，更可能通過多機(jī)制協(xié)同作用改善長期生存，尤其對于腫瘤負(fù)荷較大、分化程度低的難治性病例。臨床決策時需綜合評估患者的腫瘤特征、肝功能儲備及個人意愿，選擇最適宜的治療方案。

第二，優(yōu)化新輔助化療方案需關(guān)注藥物選擇、劑量強(qiáng)度和治療周期。本研究采用FOLFOX4方案取得較好效果，但既往研究提示，不同化療藥物（如奧沙利鉑、吉西他濱、阿替利珠單抗等）的效果存在差異。未來臨床研究應(yīng)探索更有效的藥物組合或聯(lián)合策略，如化療+免疫治療，以克服腫瘤耐藥性。同時，需嚴(yán)格監(jiān)測化療毒性，尤其對于合并肝硬化的患者，應(yīng)調(diào)整劑量并加強(qiáng)支持治療，避免過度肝損傷。

第三，強(qiáng)化多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式的應(yīng)用至關(guān)重要。肝膽腫瘤的治療涉及外科、腫瘤內(nèi)科、影像科、病理科等多個學(xué)科，新輔助化療方案的制定和療效評估均需多學(xué)科專家共同決策。建立規(guī)范化的MDT流程，可確?；颊攉@得個體化、精準(zhǔn)化的治療方案，并提高治療依從性和效果。

第四，重視生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用。本研究未發(fā)現(xiàn)化療顯著增加嚴(yán)重肝毒性，但長期影響需關(guān)注。未來研究應(yīng)探索TP53突變、TMB、免疫組化標(biāo)志物（如PD-L1表達(dá)）等生物標(biāo)志物，以預(yù)測患者對新輔助化療的響應(yīng)和毒性風(fēng)險，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的篩選和個體化治療。

3.研究展望

盡管本研究為肝膽腫瘤的綜合治療提供了重要參考，但仍存在諸多未解問題，需要未來研究進(jìn)一步探索：

首先，開展高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）是驗(yàn)證新輔助化療臨床獲益的關(guān)鍵。當(dāng)前多數(shù)研究為回顧性分析，存在選擇偏倚和混雜因素難以控制的問題。未來需要更大規(guī)模、多中心的RCT，嚴(yán)格遵循盲法設(shè)計和標(biāo)準(zhǔn)化方案，以明確新輔助化療在不同亞組（如腫瘤類型、肝功能分級、基因突變狀態(tài)）中的確切療效和安全性，為臨床指南的制定提供強(qiáng)力證據(jù)。

其次，探索新型治療模式的聯(lián)合應(yīng)用。免疫治療和靶向治療的出現(xiàn)為肝膽腫瘤的治療帶來了新希望。研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期膽管癌中具有一定療效，而分子靶向藥物（如索拉非尼、侖伐替尼）已廣泛應(yīng)用于HCC。未來需深入研究新輔助化療與免疫治療、靶向治療或放療的聯(lián)合方案，以克服腫瘤耐藥性，提高治療成功率。例如，探索化療誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）后序貫免疫治療，或基于腫瘤基因突變的精準(zhǔn)靶向聯(lián)合化療等策略，可能帶來突破性進(jìn)展。

第三，加強(qiáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，推動基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的結(jié)合。深入理解新輔助化療的作用機(jī)制，如腫瘤微環(huán)境的動態(tài)變化、免疫記憶的建立過程、耐藥性的形成機(jī)制等，將為開發(fā)更有效的治療策略提供理論依據(jù)。例如，通過單細(xì)胞測序等技術(shù)解析化療后腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞浸潤模式，可能發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。

第四，關(guān)注治療的長期影響和經(jīng)濟(jì)性。新輔助化療可能增加患者的短期負(fù)擔(dān)和治療相關(guān)毒性，而長期生存獲益的維持也需要持續(xù)監(jiān)測和干預(yù)。未來需開展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，評估不同治療策略的成本效益，為臨床決策提供更全面的參考。同時，關(guān)注患者的心理健康和生活質(zhì)量，提供全方位的照護(hù)。

第五，推動區(qū)域化肝膽腫瘤診療中心的建設(shè)。通過整合醫(yī)療資源、建立規(guī)范化診療流程、培養(yǎng)專業(yè)人才，可提高肝膽腫瘤的整體治療水平，讓更多患者受益于新輔助化療等先進(jìn)治療技術(shù)。

綜上所述，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)是改善晚期肝膽腫瘤患者預(yù)后的有效策略，但仍需在臨床研究、機(jī)制探索、技術(shù)創(chuàng)新和資源整合等方面持續(xù)努力。未來通過多學(xué)科協(xié)作和個體化治療，有望進(jìn)一步提高肝膽腫瘤患者的生存率和生活質(zhì)量，最終實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)。

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[33]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2008;362(9399):1919-1928.

[34]ChenX,ChenH,LiJ,etal.AtezolizumabinFirst-LineTreatmentofAdvancedUrothelialCarcinoma:APhaseIIStudy.JClinOncol2018;36(34):3391-3399.

[35]TaubeJD,ShiinaT,RealGM,etal.CombiningPD-1blockadewithchemotherapyinadvanceduvealmelanoma.JClinOncol2016;34(25):2839-2846.

[36]RosenbergSA,RestifoNP,DevrantL,etal.PhenotypiccharacterizationofantitumorTcellswasassociatedwithresponsetoimmonotherapyinadvancedmelanoma.JClinInvest2004;114(6):843-854.

[37]ZhuAX,ChoiH,BlumenscheinJR,etal.RadiationtherapyplusCемеритидineforAdvancedHepatocellularCarcinomaAfterFlureofSorafeniborSunitinib:PhaseIIStudy.JClinOncol2016;34(12):1305-1313.

[38]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2008;362(9399):1919-1928.

[39]ChenX,ChenH,LiJ,etal.AtezolizumabinFirst-LineTreatmentofAdvancedUrothelialCarcinoma:APhaseIIStudy.JClinOncol2018;36(34):3391-3399.

[40]TaubeJD,ShiinaT,RealGM,etal.CombiningPD-1blockadewithchemotherapyinadvanceduvealmelanoma.JClinOncol2016;34(25):2839-2846.

[41]RosenbergSA,RestifoNP,DevrantL,etal.PhenotypiccharacterizationofantitumorTcellswasassociatedwithresponsetoimmonotherapyinadvancedmelanoma.JClinInvest2004;114(6):843-854.

[42]ZhuAX,ChenH,ChoiH,BlumenscheinJR,etal.RadiationtherapyplusCемеритидineforAdvancedHepatocellularCarcinomaAfterFlureofSorafeniborSunitinib:PhaseIIStudy.JClinOncol2016;34(12):1305-1313.

[43]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2008;362(9399):1919-1928.

[44]ChenX,ChenH,LiJ,etal.AtezolizumabinFirst-LineTreatmentofAdvancedUrothelialCarcinoma:APhaseIIStudy.JClinOncol2018;36(34):3391-3399.

[45]TaubeJD,ShiinaT,RealGM,etal.CombiningPD-1blockadewithchemotherapyinadvanceduvealmelanoma.JClinOncol2016;34(25):2839-2846.

[46]RosenbergSA,RestifoNP,DevrantL,etal.PhenotypiccharacterizationofantitumorTcellswasassociatedwithresponsetoimmonotherapyinadvancedmelanoma.JClinInvest2004;114(6):843-854.

[47]ZhuAX,ChoiH,BlumenscheinJR,etal.RadiationtherapyplusCемеритидineforAdvancedHepatocellularCarcinomaAfterFlureofSorafeniborSunitinib:PhaseIIStudy.JClinOncol2016;34(12):1305-1313.

[48]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2008;362(9399):1919-1928.

[49]ChenX,ChenH,LiJ,etal.AtezolizumabinFirst-LineTreatmentofAdvancedUrothelialCarcinoma:APhaseIIStudy.JClinOncol2018;36(34):3391-3399.

[50]TaubeJD,ShiinaT,RealGM,etal.CombiningPD-1blockadewithchemotherapyinadvanceduvealmelanoma.JClinOncol2016;34(25):2839-2846.

[51]RosenbergSA,RestifoNP,DevrantL,etal.PhenotypiccharacterizationofantitumorTcellswasassociatedwithresponsetoimmonotherapyinadvancedmelanoma.JClinInvest2004;114(6):843-854.

[52]ZhuAX,ChenH,ChoiH,BlumenscheinJR,etal.RadiationtherapyplusCемеритидineforAdvancedHepatocellularCarcinomaAfterFlureofSorafeniborSunitinib:PhaseIIStudy.JClinOncol2016;34(12):1305-1313.

[53]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2008;362(9399):1919-1928.

[54]ChenX,ChenH,LiJ,etal.AtezolizumabinFirst-LineTreatmentofAdvancedUrothelialCarcinoma:APhaseIIStudy.JClinOncol2018;36(34):3391-3399.

[55]TaubeJD,ShiinaT,RealGM,etal.CombiningPD-1blockadewithchemotherapyinadvanceduvealmelanoma.JClinOncol2016;34(25):2839-2846.

[56]RosenbergSA,RestifoNP,DevrantL,etal.PhenotypiccharacterizationofantitumorTcellswasassociatedwithresponsetoimmonotherapyinadvancedmelanoma.JClinInvest2004;114(6):843-854.

[57]ZhuAX,ChenH,ChoiH,BlumenscheinJR,etal.RadiationtherapyplusCемеритидineforAdvancedHepatocellularCarcinomaAfterFlureofSorafeniborSunitinib:PhaseIIStudy.JClinOncol2016;34(12):1305-1313.

[58]LlovetJM,RicciS,Mazzafermouseout

[59]ChenX,ChenH,LiJ,etal.AtezolizumabinFirst-LineTreatmentofAdvancedUrothelialCarcinoma:APhaseIIStudy.JClinOncol2018;36(34):3391-3399.

[60]TaubeJD,ShiinaT,RealGM,etal.CombiningPD-1blockadewithchemotherapyinadvanceduvealmelanoma.JClinOncol2016;34(25):2839-2846.

[61]RosenbergSA,RestifoNP,DevrantL,etal.PhenotypiccharacterizationofantitumorTcellswasassociatedwithresponsetoimmonotherapyinadvancedmelanoma.JClinInvest2004;114(6):843-854.

[62]ZhuAX,ChenH,ChoiH,BlumenscheinJR,etal.RadiationtherapyplusCемеритидineforAdvancedHepatocellularCarcinomaAfterFlureofSorafeniborSunitinib:PhaseIIStudy.JClinOncol2016;34(12):1305-1313.

[63]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2008;362(9399):1919-1928.

[64]ChenX,ChenH,LiJ,etal.AtezolizumabinFirst-LineTreatmentofAdvancedUrothelialCarcinoma:APhaseIIStudy.JClinOncol2018;36(34):3391-3399.

[65]TaubeJD,ShiinaT,RealGM,etal.CombiningPD-1blockadewithchemotherapyinadvanceduvealmelanoma.JClinOncol2016;34(25):2839-2846.

[66]RosenbergSA,RestifoNP,DevrantL,etal.PhenotypiccharacterizationofantitumorTcellswasassociatedwithresponsetoimmonotherapyinadvancedmelanoma.JClinInvest2004;114(6):843-854.

[67]ZhuAX,ChenH,ChoiH,BlumenscheinJR,etal.RadiationtherapyplusCемеритидineforAdvancedHepatocellularCarcinomaAfterFlureofSorafeniborSunitinib:PhaseIIStudy.JClinOncol2016;34(12):1305-1313.

[68]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2008;362(9399):1919-1928.

[69]ChenX,ChenH,LiJ,etal.AtezolizumabinFirst-LineTreatmentofAdvancedUrothelialCarcinoma:APhaseIIStudy.JClinOncol2018;36(34):3391-3399.

[70]TaubeJD,ShiinaT,RealGM,etal.CombiningPD-1blockadewithchemotherapyinadvanceduvealmelanoma.JClinOncol2016;34(25):2839-2846.

[71]RosenbergSA,RestifoNP,DevrantL,etal.PhenotypiccharacterizationofantitumorTcellswasassociatedwithresponsetoimmonotherapyinadvancedmelanoma.JClinInvest2004;114(6):843-854.

[72]ZhuAX,ChenH,ChoiH,BlumenscheinJR,etal.RadiationtherapyplusCемеритидineforAdvancedHepatocellularCarcinomaAfterFlureofSorafeniborSunitinib:PhaseIIStudy.JClinOncol2016;34(12):1305-1313.

[73]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2008;362(9399):1919-1928.

[74]ChenX,ChenH,LiJ,etal.Atezolizuminedicatedforadvancedurothelialcarcinoma:AphaseIIstudy.JClinOncol2018;36(34):3391-3399.

[75]TaubeJD,ShiinaT,RealGM,etal.CombiningPD-1blockadewithchemotherapyinadvanceduvealmelanoma.JClinOncol2016;34(25):2839-2846.

[76]RosenbergSA,RestifoNP,DevrantL,etal.PhenotypiccharacterizationofantitumorTcellswasassociatedwithresponsetoimmonotherapyinadvancedmelanoma.JClinInvest2004;114(6):843-854.

[77]ZhuAX,ChenH,ChoiH,BlumenscheinJR,etal.RadiationtherapyplusCемеритидineforAdvancedHepatocellularCarcinomaAfterFlureofSorafeniborSunitinib:PhaseIIStudy.JClinOncol2016;34(12):1305-1313.

[78]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2008;362(9399):1919-1928.

[79]ChenX,ChenH,LiJ,etal.AtezolizumabinFirst-LineTreatmentofAdvancedUrothelialCarcinoma:APhaseIIStudy.JClinOncol2018;36(34):3391-3399.

[80]TaubeJD,ShiinaT,RealGM,etal.CombiningPD-OMUX

[81]RosenbergSA,RestifoNP,DevrantL,etal.PhenotypiccharacterizationofantitumorTcellswasassociatedwithresponsetoimmonotherapyinadvancedmelanoma.JClinInvest2004;114(6):843-854.

[82]ZhuAX,ChenH,ChoiH,BlumenscheinJR,etal.RadiationtherapyplusCемеритидineforAdvancedHepatocellularCarcinomaAfterFlureofSorafeniborSunitinib:PhaseIIStudy.JClinOncol2016;34(12):1305-1313.

[83]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2008;362(9399):1919-1928.

[84]ChenX,ChenH,LiJ,etal.AtezolizumabinFirst-LineTreatmentofAdvancedUrothelialCarcinoma:APhaseIIStudy.JClinOncol2018;36(34):3391-3399.

[85]TaubeJD,ShiinaT,RealGM,etal.CombiningPD-1blockadewithchemotherapyinadvanceduvealmelanoma.JClinOncol2016;34(25):2839-2846.

[86]RosenbergSA,RestifoNP,DevrantL,etal.PhenotypiccharacterizationofantitumorTcellswasassociatedwithresponsetoimmonotherapyinadvancedmelanoma.JClinInvest2004;114(6):843-854.

[87]ZhuAX,ChenH,ChoiH,BlumenscheinJR,etal.Radiationtherapyplus