胰腺腺鱗癌研究進(jìn)展2026根據(jù)世界衛(wèi)生組織的分類，胰腺癌可細(xì)分為多種類型，包括占比約90%的胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC)和占比僅為1%～4%的胰腺腺鱗癌(pancreaticadenosquamouscarcinoma,PASC)。PASC是一種特殊的胰腺癌亞型，其特點(diǎn)在于腫瘤中至少包含患者的預(yù)后往往更為不佳。歷史上，PASC曾以腺棘皮瘤、等名稱出現(xiàn)過(guò)，自1907年Herxheimer首次報(bào)道以來(lái)，雖有零散個(gè)案陸的組織起源、遺傳特點(diǎn)、臨床特征、診斷方法、行綜述，旨在為后續(xù)研究提供有價(jià)值的總結(jié)和參考，以期胰腺腫瘤中鱗狀成分的起源是當(dāng)前研究的重要領(lǐng)在慢性胰腺炎或腫瘤細(xì)胞阻塞胰管等致病條件下炎癥刺激，進(jìn)而發(fā)生鱗狀組織轉(zhuǎn)化，這一過(guò)程最終可發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌。研究還發(fā)現(xiàn)了腺癌向鱗癌轉(zhuǎn)變的中間過(guò)渡區(qū)域，并揭示了分化中的關(guān)鍵作用。Boecker等在這些過(guò)渡區(qū)域觀察到早期表達(dá)p63的腺癌細(xì)胞及同時(shí)表達(dá)p63和K5/14的基底細(xì)胞，并推測(cè)這些細(xì)胞增殖分化形成了PASC中的鱗狀成分。第二，干細(xì)胞分化理論。該理論認(rèn)為鱗癌腺癌兩種成分使CA19-9、ST439和角蛋白均呈陽(yáng)性。Fang等發(fā)現(xiàn)兩Lenkiewicz等通過(guò)測(cè)序發(fā)現(xiàn)，PASC中胰腺癌干細(xì)胞調(diào)節(jié)因子RORC呈此外，還存在一種較少被接受的碰撞理論，TP53突變頻率高于PDAC,且經(jīng)常與KRAS突變并存，這表明突變的使在沒(méi)有KRAS突變的情況下，也能誘發(fā)小Trp53/Smad4缺失且KRAS為野生型(KRAS-WT)的胰腺腫瘤，展(programmeddeath-ligand1,PD-L1)表達(dá)水平高(microsatelliteinstability-high,MSI-H)和高腫瘤突變負(fù)荷(tumormutation3.染色體變異：染色體變異在PASC的發(fā)Fang等通過(guò)全基因組測(cè)序分析揭示，與PDAC相比，PASC中3號(hào)染色體短臂(3p)區(qū)域的缺失更為頻繁，特別是3p21.2~11.1區(qū)域的拷貝數(shù)缺失顯著多于PDAC。進(jìn)一步分析癌癥基因組圖譜(TCGA)中34種癌癥類型的拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)鱗狀細(xì)胞癌中3p缺失的頻率明顯增加，這表明頻繁的3p缺失是鱗狀細(xì)胞癌的一個(gè)重要特征，可能包含鱗狀細(xì)胞癌病變進(jìn)展的關(guān)鍵基因。Jiang等對(duì)48例PASC和98例PDAC腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行了測(cè)序，發(fā)現(xiàn)9p21染色體缺失與PASC預(yù)后不良相關(guān)。4.細(xì)胞異質(zhì)性與腫瘤微環(huán)境：腫瘤微環(huán)境以及細(xì)胞間的相互作用在PASC測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)PASC中的細(xì)胞主要和T細(xì)胞，其中，一個(gè)癌細(xì)胞亞群(C1)展現(xiàn)出了干細(xì)胞樣的特征；與表達(dá)增加，可能共同參與了腫瘤免疫微環(huán)境中的和免疫逃逸機(jī)制。此外，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)相關(guān)的配體-受體對(duì)(例如EGFR/TGFB1)在癌細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的通訊中被激活，通過(guò)諸如雙調(diào)節(jié)蛋白(amphiregulin,AREG)略有望提高PASC的治療效果。Kania等的研究進(jìn)一步證實(shí)，與PDAC相比，PASC的腫瘤微環(huán)境表現(xiàn)出更高的PD-L1表達(dá)、更高的MSI-H和TMB-H發(fā)生率、更多的CD?+T細(xì)胞浸潤(rùn)以及更高的免疫相關(guān)基因表達(dá)。這些特征表明PASC可能具有更活躍密切相關(guān)。Yang等在小鼠模型中也觀察到了PASC中PD-L1的表達(dá)水平高于PDAC,且PASC腫瘤組織中有較高比例的效應(yīng)T細(xì)胞和CD?T細(xì)胞，以及具有免疫刺激性功能的髓系細(xì)胞共同突變提示兩者可能共享部分致癌通路，而PASC的獨(dú)特變異則可能解釋其更具侵襲性的生物學(xué)行為。但由于PASC的罕見(jiàn)性，目前對(duì)其遺傳學(xué)確診主要依賴于臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、放射1.臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查：PASC患者的平均確診年齡約為66歲，男性CA19-9水平升高，少數(shù)患者可能出現(xiàn)與血清甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白水界不清、缺乏血供的腫塊，常伴有周圍環(huán)狀增強(qiáng)和一個(gè)廣泛壞死的中心低是PASC的一個(gè)顯著特征，其在MRI上的表現(xiàn)尤為明顯，當(dāng)CT和MRI電子發(fā)射斷層掃描-正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDGPET-CT)可用于檢測(cè)PASC具有高代謝活性的胰腺腫塊及其斷方式，可用于PASC術(shù)前診斷，但由于穿刺采樣誤差法全面反映整個(gè)腫瘤表型。放射組學(xué)作為新興研究領(lǐng)域，通過(guò)評(píng)估CT或MRI的圖像特征來(lái)量化腫瘤異質(zhì)性，有助于術(shù)前鑒別PDAC和PASC。位于體尾部比例更多。鏡下觀察可見(jiàn)腺癌組織和鱗狀成分至少占30%,這有助于將其與PDAC中偶爾出現(xiàn)的小鱗狀分化常表現(xiàn)為p63和細(xì)胞角蛋白5/6陽(yáng)性表達(dá)，部分病例還可能出現(xiàn)TP53染色陽(yáng)性和Dpc4蛋白缺失。在分子標(biāo)志物方面，腺癌部分表達(dá)典型的PDAC標(biāo)記，而鱗狀細(xì)胞癌部分則表達(dá)與其他器官鱗狀細(xì)胞癌相同表型。此外，部分PASC患者可能伴有分化較差的肉瘤成相較于PDAC,PASC患者的腫瘤分化程度更低，血管淋巴和神經(jīng)周圍浸法依然是局部控制和積極切除[。針對(duì)PASC,常見(jiàn)的手術(shù)切除方式包括胰十二指腸切除術(shù)、胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)以及全胰腺生存率，尤其是對(duì)于能夠?qū)崿F(xiàn)RO切除的患者而言，手術(shù)是最佳選擇。梅患者的術(shù)后中位生存時(shí)間仍短于PDAC患者。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胰腺癌常見(jiàn)的進(jìn)展途徑，而PASC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于PDAC。Ren等的研究發(fā)現(xiàn)，接受淋巴結(jié)清掃數(shù)目>15枚的患者，其中位總生存期顯著延長(zhǎng)，約為21個(gè)月，而清掃數(shù)目≤15枚的患者中位總生存期約為10個(gè)月。氟尿嘧啶和亞葉酸)和吉西他濱加白蛋白紫杉醇方案均顯示出顯著的療效。然而，考慮到此方案在亞洲人群中可能引起風(fēng)險(xiǎn)，上海瑞金醫(yī)院推薦阿曲昔安+吉西他濱或吉西他濱+S-1方案，這治療的患者中位生存期明顯長(zhǎng)于未接受該方案的患者(19.1個(gè)月比10.7個(gè)月)。此外，輔助放化療在PASC的治療中也展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析顯示，同時(shí)應(yīng)用放療和化顯著提高患者的總生存期，其中位總生存期達(dá)到23個(gè)月，明顯優(yōu)于只接受化療或只接受放療的患者。在Lv等的研究中，區(qū)域性PASC患者接受綜合治療(包括手術(shù)、輔助化療和輔助放療)的中位總生存期可以達(dá)到31近年來(lái)，新輔助化療在非轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中的包括吉西他濱為主的多藥聯(lián)合、FOLFIRINOX等。對(duì)于局部晚期或交界犯程度，可將部分初始不可切除腫瘤轉(zhuǎn)化為新輔助化療組的中位生存期為19.6個(gè)月，而僅手術(shù)組為7.2個(gè)月，僅化療組為9.2個(gè)月。對(duì)于許多因術(shù)后并發(fā)癥而未能接受輔助治療的患者而言，新輔助治療有助于確保患者能夠接受完整的過(guò)多模式干預(yù)(如化療聯(lián)合放療),可進(jìn)一步改善腫瘤生物學(xué)行為，為手術(shù)創(chuàng)造更有利的條件。有研究報(bào)道1例66歲交界性可切除PASC患者，在接受術(shù)前2個(gè)療程的吉西他濱化療和隨后的S-1、吉西他濱聯(lián)合治療，持續(xù)13個(gè)月后，達(dá)到病理完全緩解，術(shù)后未進(jìn)行輔助化療，其無(wú)復(fù)發(fā)生存期超過(guò)66個(gè)月。靶向及免疫療法作為前景廣闊的治療選擇，正逐漸受到關(guān)注。EPASC患者中高表達(dá)，可能使EGFR抑制劑在PASC中有效，但多數(shù)胰腺癌患者中存在KRAS突變，抑制KRAS上游的E