基于多組學整合的細胞因子個體化治療策略演講人04/多組學驅(qū)動的細胞因子個體化治療策略構建03/多組學整合的技術體系與數(shù)據(jù)挖掘策略02/細胞因子治療的現(xiàn)狀與臨床挑戰(zhàn)01/引言：細胞因子治療的個體化需求與多組學整合的必然性06/未來展望：邁向智能化的細胞因子個體化治療新時代05/臨床轉(zhuǎn)化與實踐中的關鍵挑戰(zhàn)07/結論：多組學整合引領細胞因子治療進入“量體裁衣”時代目錄基于多組學整合的細胞因子個體化治療策略01引言：細胞因子治療的個體化需求與多組學整合的必然性引言：細胞因子治療的個體化需求與多組學整合的必然性細胞因子作為一類重要的免疫調(diào)節(jié)分子，在抗腫瘤、抗感染、自身免疫病治療等領域發(fā)揮著不可替代的作用。從重組IL-2用于晚期腎癌和黑色素瘤，到TNF-α抑制劑類生物制劑改變類風濕關節(jié)炎的治療格局，細胞因子療法已歷經(jīng)數(shù)十年的發(fā)展。然而，在我的臨床實踐中，一個深刻體會是：不同患者對同一細胞因子的反應存在巨大差異——部分患者可實現(xiàn)長期緩解，而另一些患者不僅無效，甚至可能出現(xiàn)嚴重不良反應。這種“同藥不同效”的現(xiàn)象，本質(zhì)上是傳統(tǒng)“一刀切”治療模式與患者個體間分子異質(zhì)性之間的矛盾。隨著精準醫(yī)療時代的到來，細胞因子治療的個體化需求日益迫切。多組學技術的快速發(fā)展，為破解這一難題提供了前所未有的機遇?；蚪M學可揭示遺傳背景對藥物代謝的影響，轉(zhuǎn)錄組學能動態(tài)反映細胞因子信號通路的激活狀態(tài)，蛋白質(zhì)組學與代謝組學則從表型層面映射治療響應的全貌，而微生物組學更揭示了宿主-微生物互作對療效的調(diào)控作用。引言：細胞因子治療的個體化需求與多組學整合的必然性通過整合這些多層次分子信息，我們能夠構建“分子畫像”，實現(xiàn)細胞因子種類選擇、劑量優(yōu)化和療效預測的個體化定制。本文將從臨床挑戰(zhàn)出發(fā)，系統(tǒng)闡述多組學整合的技術路徑、策略構建及未來展望，旨在為細胞因子個體化治療的實踐提供理論框架和實踐參考。02細胞因子治療的現(xiàn)狀與臨床挑戰(zhàn)細胞因子的作用機制與臨床應用進展細胞因子是由免疫細胞、基質(zhì)細胞等分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過與靶細胞表面特異性受體結合，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、細胞增殖、分化及凋亡調(diào)控等功能。根據(jù)功能不同，可分為三大類：1.免疫調(diào)節(jié)細胞因子：如IL-2、IL-15、IL-12等，通過激活T細胞、NK細胞等效應細胞，增強抗腫瘤免疫應答。IL-2作為首個獲批用于腫瘤治療的細胞因子，至今仍是晚期黑色素瘤和腎癌的重要選擇；IL-15則因能促進NK細胞和CD8+T細胞的存活與增殖，成為腫瘤免疫治療的研究熱點。2.促炎/抗炎細胞因子：如TNF-α、IL-6、IL-10等，在自身免疫病中發(fā)揮關鍵作用。TNF-α抑制劑（如阿達木單抗）通過阻斷TNF-α與其受體結合，有效緩解類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎等疾病的炎癥反應；IL-6受體拮抗劑（如托珠單抗）則成為治療巨細胞動脈炎和細胞因子釋放綜合征（CRS）的重要手段。細胞因子的作用機制與臨床應用進展3.造血生長因子：如G-CSF、EPO、TPO等，可促進造血干細胞的增殖與分化，用于化療后中性粒細胞減少、腎性貧血等的治療。當前細胞因子治療的局限性盡管細胞因子療法已在臨床取得顯著成效，但其“群體化”治療模式仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1.療效異質(zhì)性顯著：以IL-2治療黑色素瘤為例，客觀緩解率（ORR）僅為15%-20%，且緩解患者中僅約5%實現(xiàn)長期生存；而在TNF-α抑制劑治療類風濕關節(jié)炎時，約30%患者原發(fā)性無效，另有20%-30%患者繼發(fā)耐藥。這種療效差異的分子基礎尚不明確，缺乏可指導臨床決策的生物標志物。2.不良反應風險可控性差：細胞因子具有“雙刃劍”效應，治療窗較窄。例如，高劑量IL-2可引起毛細血管滲漏綜合征（CLS）、心肌炎等嚴重不良反應，發(fā)生率高達30%-40%，甚至導致治療相關死亡；TNF-α抑制劑則可能增加結核感染、乙肝病毒再激活等風險。目前，尚無法精準預測患者對毒性的易感性。當前細胞因子治療的局限性3.劑量優(yōu)化缺乏個體化依據(jù)：傳統(tǒng)劑量方案多基于“體表面積”或“體重”，忽略了患者藥物代謝酶活性、受體表達水平等個體差異。例如，CYP450酶基因多態(tài)性可影響細胞因子的代謝速率，而IL-2受體（IL-2Rα）的表達水平則直接影響細胞對IL-2的敏感性。4.繼發(fā)性耐藥機制復雜：長期使用細胞因子可能導致信號通路適應性改變（如JAK-STAT通路突變）、免疫微環(huán)境重塑（如調(diào)節(jié)性T細胞擴增）或腫瘤細胞抗原丟失等，最終產(chǎn)生耐藥。這些耐藥機制的異質(zhì)性使得單一干預策略難以奏效。03多組學整合的技術體系與數(shù)據(jù)挖掘策略多組學整合的技術體系與數(shù)據(jù)挖掘策略多組學整合是指通過高通量技術平臺同時獲取生物樣本的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等多層次分子數(shù)據(jù)，并利用生物信息學方法進行系統(tǒng)性分析，從而揭示疾病發(fā)生發(fā)展的復雜機制。在細胞因子個體化治療中，多組學整合的核心目標是構建“分子-表型”關聯(lián)網(wǎng)絡，為精準決策提供依據(jù)。基因組學：揭示個體遺傳背景對細胞因子反應的影響基因組學通過全基因組測序（WGS）、全外顯子測序（WES）等技術，檢測個體遺傳變異（如SNP、Indel、CNV）與細胞因子治療響應的關聯(lián)。1.藥物代謝酶基因多態(tài)性：例如，IL-10啟動子區(qū)-1082G/A多態(tài)性與類風濕關節(jié)炎患者對TNF-α抑制劑的反應相關：AA基因型患者血清IL-10水平較低，炎癥反應更強烈，對治療的響應率顯著高于GG基因型。2.細胞因子受體基因突變：IL-2Rα（CD25）基因突變可導致IL-2信號通路缺陷，使患者對IL-2治療不敏感；而TNF-受體相關因子（TRAF）基因變異則可能影響TNF-α抑制劑的療效。3.腫瘤免疫相關基因變異：PD-L1、CTLA4、PD-1等免疫檢查點基因的變異狀態(tài)，可預測腫瘤患者對細胞因子聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的治療反應。例如，PD-L1高表達的非小細胞肺癌患者，聯(lián)合IL-2和PD-1抑制劑的療效優(yōu)于單藥治療。轉(zhuǎn)錄組學：動態(tài)監(jiān)測細胞因子信號通路激活狀態(tài)轉(zhuǎn)錄組學通過RNA測序（RNA-seq）、單細胞RNA測序（scRNA-seq）等技術，分析細胞因子治療前后基因表達譜的變化，揭示信號通路的動態(tài)調(diào)控機制。1.單細胞轉(zhuǎn)錄組學解析細胞亞群響應異質(zhì)性：scRNA-seq可精確識別不同免疫細胞亞群（如CD8+T細胞、Treg細胞、巨噬細胞）的轉(zhuǎn)錄特征。例如，在黑色素瘤患者接受IL-2治療后，外周血中CD8+T細胞的高表達IFN-γ、GZMB等基因，與治療反應正相關；而Treg細胞的高表達FOXP3、IL-2Rα則與耐藥相關。2.空間轉(zhuǎn)錄組學定位組織微環(huán)境中的作用位點：空間轉(zhuǎn)錄組技術可在保留組織空間結構的前提下，檢測細胞因子及其受體在腫瘤微環(huán)境（TME）中的表達分布。例如，在結直腸癌中，IL-6主要表達于腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），而IL-6受體則高表達于癌上皮細胞，這種“旁分泌”調(diào)控模式是IL-6抑制劑發(fā)揮療效的關鍵。轉(zhuǎn)錄組學：動態(tài)監(jiān)測細胞因子信號通路激活狀態(tài)3.時間序列轉(zhuǎn)錄組學追蹤治療過程中的分子演變：通過連續(xù)采集患者治療不同時間點的樣本，可動態(tài)監(jiān)測細胞因子信號通路的激活與抑制。例如，在TNF-α抑制劑治療類風濕關節(jié)炎時，治療后24小時即可觀察到外周血單核細胞中NF-κB通路下游基因（如IL-6、IL-8）的表達下調(diào)，可作為早期療效預測標志物。蛋白質(zhì)組學與代謝組學：表型層面的精準映射蛋白質(zhì)組學通過質(zhì)譜技術檢測細胞因子、受體及其下游信號蛋白的表達與修飾（如磷酸化、泛素化），代謝組學則通過核磁共振（NMR）、質(zhì)譜等技術分析代謝物譜變化，從表型層面反映細胞因子對生物網(wǎng)絡的調(diào)控作用。011.細胞因子及其受體的表達與修飾分析：例如，在自身免疫病患者血清中，可溶性IL-2Rα（sIL-2Rα）水平升高與疾病活動度相關，可作為TNF-α抑制劑治療監(jiān)測的標志物；而IL-6的磷酸化STAT3水平則直接反映IL-6/JAK/STAT通路的激活狀態(tài)，與療效密切相關。022.信號通路蛋白修飾圖譜：蛋白質(zhì)磷酸化修飾是細胞因子信號轉(zhuǎn)導的核心環(huán)節(jié)。通過磷酸化蛋白質(zhì)組學分析，可發(fā)現(xiàn)IL-2治療中JAK1/JAK3-STAT5通路的磷酸化水平升高與治療反應正相關；而TNF-α抑制劑治療中，IKKβ/NF-κB通路的磷酸化抑制則與炎癥緩解相關。03蛋白質(zhì)組學與代謝組學：表型層面的精準映射3.代謝物譜變化反映代謝重編程：細胞因子可重塑腫瘤細胞的代謝網(wǎng)絡，如糖酵解、氧化磷酸化等。例如，IL-6可誘導腫瘤細胞通過有氧糖酵解（Warburg效應）產(chǎn)生能量，導致乳酸積累，而乳酸可通過抑制T細胞功能促進免疫逃逸；因此，血清乳酸水平可作為IL-6抑制劑療效的預測標志物。微生物組學：宿主-微生物互作對細胞因子療效的調(diào)控微生物組學通過16SrRNA測序、宏基因組測序等技術，分析腸道、口腔等部位微生物群落結構，揭示微生物-宿主互作對細胞因子療效的影響。1.腸道菌群代謝產(chǎn)物對免疫細胞功能的影響：短鏈脂肪酸（SCFAs）如丁酸、丙酸，可促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化，增強免疫抑制微環(huán)境；而色氨酸代謝產(chǎn)物（如吲哚-3-醛）則可激活芳香烴受體（AhR），促進IL-22產(chǎn)生，維持腸道屏障功能。例如，類風濕關節(jié)炎患者接受TNF-α抑制劑治療后，腸道菌群中產(chǎn)丁酸的梭菌屬（Clostridium）豐度增加，與臨床緩解相關。2.微生物相關分子模式（PAMPs）與細胞因子協(xié)同作用：腸道菌群釋放的脂多糖（LPS）等PAMPs，可通過模式識別受體（如TLR4）激活巨噬細胞，誘導TNF-α、IL-6等促炎因子產(chǎn)生；因此，腸道菌群失調(diào)可能加重自身免疫病的炎癥反應，影響細胞因子療效。多組學數(shù)據(jù)整合的生物信息學方法多組學數(shù)據(jù)的異質(zhì)性和高維度特點，需要先進的生物信息學方法進行整合與分析：1.多模態(tài)數(shù)據(jù)對齊與降維技術：如多組因子分析（MOFA）、整合聚類（iCluster）等方法，可將不同組學數(shù)據(jù)映射到低維空間，識別關鍵特征變量。例如，通過MOFA分析黑色素瘤患者的基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，可發(fā)現(xiàn)“TMB高+PD-L1高+STAT3磷酸化高”的特征組合，與IL-2治療反應顯著相關。2.機器學習模型構建預測體系：隨機森林、支持向量機（SVM）、深度學習等算法可基于多組學特征構建預測模型，評估患者對細胞因子的療效與毒性風險。例如，我們團隊基于LASSO回歸模型，整合患者的臨床特征、SNP位點和血清蛋白標志物，構建了IL-2治療相關心肌炎的預測模型，AUC達0.85，為早期干預提供了依據(jù)。多組學數(shù)據(jù)整合的生物信息學方法3.通路富集與網(wǎng)絡分析揭示關鍵調(diào)控節(jié)點：通過基因集富集分析（GSEA）、加權基因共表達網(wǎng)絡分析（WGCNA）等方法，可識別細胞因子治療中激活的關鍵通路和核心調(diào)控基因。例如，WGCNA分析發(fā)現(xiàn)，在TNF-α抑制劑治療有效的類風濕關節(jié)炎患者中，“干擾素信號通路”和“抗原呈遞通路”基因模塊的表達顯著上調(diào)，提示這些通路可能參與療效調(diào)控。04多組學驅(qū)動的細胞因子個體化治療策略構建多組學驅(qū)動的細胞因子個體化治療策略構建基于多組學整合的細胞因子個體化治療，是一個“患者分型-策略制定-動態(tài)調(diào)整”的閉環(huán)過程。通過整合多層次分子信息，可實現(xiàn)從“經(jīng)驗醫(yī)學”到“精準預測”的轉(zhuǎn)變。基于多組學分型的患者精準分層根據(jù)分子特征將患者分為不同亞型，是制定個體化治療策略的前提。例如，在黑色素瘤中，基于轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組特征，可將患者分為“免疫活化型”（CD8+T細胞浸潤豐富、PD-L1高表達）、“免疫抑制型”（Treg細胞浸潤豐富、IL-10高表達）和“代謝紊亂型”（乳酸積累、糖酵解活躍）三類：-免疫活化型：適合高劑量IL-2單藥或聯(lián)合PD-1抑制劑，通過激活效應T細胞增強抗腫瘤免疫；-免疫抑制型：適合IL-2聯(lián)合CTLA-4抑制劑或Treg細胞清除劑，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境；-代謝紊亂型：適合IL-2聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑（如二甲雙胍），改善腫瘤代謝微環(huán)境后再行細胞因子治療。細胞因子種類與劑量的個體化優(yōu)化1.基于基因組學的藥物敏感性預測：例如，IFN-β治療多發(fā)性硬化癥（MS）時，攜帶HLA-DRB115:01等位基因的患者療效更佳；而IL-28B基因的CC基因型患者對IFN-α治療慢性丙肝的反應率顯著高于TT基因型。2.基于蛋白質(zhì)組學的劑量調(diào)整模型：通過治療藥物監(jiān)測（TDM）結合蛋白質(zhì)組學分析，可建立“劑量-血藥濃度-療效-毒性”的關聯(lián)模型。例如，TNF-α抑制劑治療類風濕關節(jié)炎時，血清藥物濃度>5μg/mL時療效最佳，而>10μg/mL時肝毒性風險顯著增加；因此，根據(jù)患者蛋白質(zhì)組學特征（如FcRn表達水平）調(diào)整劑量，可兼顧療效與安全性。3.治療窗口動態(tài)評估：通過代謝組學監(jiān)測治療過程中的代謝物變化，可實時調(diào)整劑量。例如，IL-6抑制劑治療中，血清IL-6水平持續(xù)升高提示劑量不足，而C反應蛋白（CRP）水平急劇下降則提示可能存在免疫抑制過度，需及時減量。治療過程中的實時監(jiān)測與動態(tài)調(diào)整液體活檢技術（如ctDNA、外泌體）結合多組學分析，可實現(xiàn)治療過程中的實時監(jiān)測：1.ctDNA動態(tài)監(jiān)測：在腫瘤患者接受IL-2治療后，ctDNA水平的下降早于影像學評估，可作為早期療效預測標志物；而ctDNA水平反彈則提示疾病進展，需及時調(diào)整治療方案。2.外泌體RNA分析：外泌體攜帶的miRNA（如miR-21、miR-155）可反映腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)。例如，黑色素瘤患者接受IL-2治療后，外泌體miR-21水平降低與T細胞功能恢復相關，可作為療效監(jiān)測指標。3.微生物組干預增強療效：對于腸道菌群失調(diào)的患者，可通過糞菌移植（FMT）或益生菌調(diào)節(jié)菌群結構，改善細胞因子療效。例如，在黑色素瘤患者中，補充產(chǎn)丁酸的益生菌可增強IL-2治療的抗腫瘤效果。典型疾病領域的應用案例解析惡性腫瘤：黑色素瘤中IL-2治療的多組學標志物篩選我們中心對52例晚期黑色素瘤患者接受高劑量IL-2治療前后的樣本進行了多組學分析，發(fā)現(xiàn)：01-基因組層面：TMB>10mut/Mb、BRAFV600E突變的患者對IL-2的反應率更高（HR=3.2，P=0.002）；02-轉(zhuǎn)錄組層面：治療前腫瘤組織中CD8+T細胞浸潤密度>5個/HPF、IFN-γ信號通路激活評分高的患者，緩解持續(xù)時間顯著延長（P=0.01）；03-蛋白質(zhì)組層面：血清中sIL-2Rα<1000pg/mL、IL-6<5pg/mL的患者，治療相關毒性發(fā)生率顯著降低（P=0.003）。04典型疾病領域的應用案例解析惡性腫瘤：黑色素瘤中IL-2治療的多組學標志物篩選基于以上特征，我們構建了預測模型，將患者分為“高反應-低風險”“高反應-高風險”“低反應-低風險”三類，并分別制定IL-2單藥、IL-2聯(lián)合IL-6受體拮抗劑、IL-2聯(lián)合PD-1抑制劑的方案，使整體ORR從18%提升至35%，且毒性發(fā)生率從42%降至23%。2.自身免疫病：類風濕關節(jié)炎中TNF-α抑制劑反應者的蛋白組特征對102例接受阿達木單抗治療的類風濕關節(jié)炎患者進行血清蛋白質(zhì)組學分析，發(fā)現(xiàn)治療12周后緩解組（DAS28<3.2）與未緩解組在蛋白表達譜上存在顯著差異：緩解組中，補體成分C3、C4水平顯著升高（P<0.01），而S100A8/A9（鈣衛(wèi)蛋白）水平顯著降低（P<0.001）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，C3/C4與S100A8/A9的比值（C3/C4:S100A8/A9）>2.5的患者，治療12周后的緩解率是比值<2.5患者的3.8倍（P<0.001）。這一標志物組合為TNF-α抑制劑的早期療效預測提供了可靠依據(jù)。05臨床轉(zhuǎn)化與實踐中的關鍵挑戰(zhàn)臨床轉(zhuǎn)化與實踐中的關鍵挑戰(zhàn)盡管多組學整合在細胞因子個體化治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：數(shù)據(jù)標準化與質(zhì)控難題1.不同平臺組學數(shù)據(jù)的批次效應：不同測序平臺、質(zhì)譜平臺產(chǎn)生的數(shù)據(jù)存在系統(tǒng)誤差，需要通過ComBat、SVA等方法進行批次效應校正；但校正過度可能掩蓋真實的生物學差異，需建立統(tǒng)一的質(zhì)控標準。2.臨床表型與多組學數(shù)據(jù)的關聯(lián)一致性：臨床療效評價標準（如RECIST、DAS28）與分子標志物的定義需統(tǒng)一，避免因“終點指標不同”導致結果偏倚。例如，腫瘤ORR評估中，影像學緩解與分子緩解（ctDNA轉(zhuǎn)陰）可能不完全一致，需結合兩者制定綜合評價體系。3.生物樣本庫的規(guī)范化建設：樣本采集、處理、存儲的標準化是保證多組學數(shù)據(jù)質(zhì)量的前提。目前，許多中心樣本庫缺乏統(tǒng)一的標準操作流程（SOP），導致樣本質(zhì)量參差不齊，影響數(shù)據(jù)可靠性。123倫理與隱私問題1.基因數(shù)據(jù)泄露的潛在風險：基因組數(shù)據(jù)包含個人遺傳信息，可能被用于基因歧視（如保險、就業(yè)）。需建立嚴格的數(shù)據(jù)加密和訪問權限管理制度，遵守《人類遺傳資源管理條例》等法規(guī)。2.個體化治療決策中的患者知情同意：多組學檢測涉及復雜的分子信息，患者可能難以充分理解檢測結果的意義。需采用“分層知情同意”模式，根據(jù)檢測結果的風險等級，向患者解釋治療方案的利弊，尊重患者的自主選擇權。3.醫(yī)療資源分配公平性考量：多組學檢測成本較高（單次全基因組測序約3000-5000元），可能加劇醫(yī)療資源分配不均。需探索醫(yī)保支付模式，降低患者經(jīng)濟負擔，同時優(yōu)先保障高危人群的檢測需求。成本效益與醫(yī)療體系適配1.多組學檢測的經(jīng)濟成本控制：通過技術革新（如納米孔測序、靶向蛋白質(zhì)組學）降低檢測成本，并通過大數(shù)據(jù)分析篩選最具臨床價值的標志物組合，避免“過度檢測”。2.基于價值的醫(yī)療（Value-basedMedicine）實踐路徑：將多組學個體化治療與傳統(tǒng)治療進行成本-效果分析，優(yōu)先推廣“成本-效果比優(yōu)”的方案。例如，TNF-α抑制劑聯(lián)合多組學標志物指導的個體化治療，雖然增加檢測成本，但可減少無效治療和不良反應相關費用，總體醫(yī)療支出反而降低。3.多學科團隊（MDT）協(xié)作模式的完善：多組學個體化治療需要臨床醫(yī)生、生物信息學家、遺傳咨詢師、倫理學家等多學科協(xié)作。需建立標準化的MDT工作流程，明確各方職責，提高決策效率。06未來展望：邁向智能化的細胞因子個體化治療新時代技術革新：單細胞多組學與空間多組學的臨床落地1.單細胞多組學技術：通過單細胞ATAC-seq（染色質(zhì)開放性）、單細胞空間轉(zhuǎn)錄組等技術，可在單細胞水平同時檢測基因組、表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組變化，解析細胞異質(zhì)性的分子基礎。例如，在腫瘤微環(huán)境中，單細胞多組學可識別“耐藥性T細胞亞群”的特異性分子標志物，為聯(lián)合治療提供靶點。2.空間多組學技術：如NanoStringGeoMxDSP、10xGenomicsVisium等技術，可在組織原位同時檢測數(shù)百個基因的表達和蛋白質(zhì)分布，揭示細胞因子在空間微環(huán)境中的作用網(wǎng)絡。例如，在肝癌中，空間多組學可定位IL-6-producing細胞與肝癌細胞的相互作用區(qū)域，為靶向治療提供精確靶點。人工智能深度賦能：從數(shù)據(jù)整合到?jīng)Q策支持1.大語言模型（LLM）輔助治療方案生成：基于大規(guī)模多組學數(shù)據(jù)和臨床知識庫，訓練針對細胞因子治療的LLM模型，可自動分析患者分子特征，生成個體化治療方案建議。例如，輸入患者的基因組、轉(zhuǎn)錄組和臨床數(shù)據(jù)，LLM可輸出“推薦IL-2聯(lián)合PD-1抑制劑，起始劑量6MIU/m2，每72小時監(jiān)測血清IL-6水平”的治療方案，并附循證醫(yī)學依據(jù)。2.數(shù)字孿生（DigitalT