2025年藥物化學(xué)基礎(chǔ)知識考試試卷及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共40分）1.下列關(guān)于藥物手性對生物活性的影響，錯(cuò)誤的是（）A.對映體可能具有相同的藥理活性B.對映體可能具有相反的藥理活性C.對映體可能具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)D.所有手性藥物均需拆分后使用2.前藥設(shè)計(jì)的主要目的是（）A.增加藥物的水溶性B.提高藥物的穩(wěn)定性C.改善藥物的吸收或靶向性D.以上均是3.下列藥物中，因含鄰苯二酚結(jié)構(gòu)易氧化變色的是（）A.腎上腺素B.麻黃堿C.多巴胺D.去甲腎上腺素4.β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點(diǎn)是（）A.細(xì)菌細(xì)胞膜B.細(xì)菌核糖體30S亞基C.青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）D.二氫葉酸合成酶5.阿司匹林水解后生成的主要產(chǎn)物是（）A.水楊酸和醋酸B.對乙酰氨基酚和醋酸C.苯甲酸和醋酸D.水楊酸和丙酸6.下列關(guān)于定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）的描述，錯(cuò)誤的是（）A.基于數(shù)學(xué)模型關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)參數(shù)與生物活性B.常用參數(shù)包括疏水參數(shù)（π）、電子參數(shù)（σ）和立體參數(shù)（Es）C.僅適用于小分子藥物D.可預(yù)測新化合物的活性7.奧美拉唑的作用機(jī)制是（）A.H2受體拮抗劑B.質(zhì)子泵抑制劑（H+/K+-ATP酶抑制劑）C.胃黏膜保護(hù)劑D.抗幽門螺桿菌藥8.下列藥物中，屬于前藥的是（）A.環(huán)磷酰胺B.青霉素GC.阿司匹林D.嗎啡9.影響藥物脂水分配系數(shù)（logP）的主要因素是（）A.分子中的極性基團(tuán)數(shù)量B.分子的立體結(jié)構(gòu)C.分子的分子量D.以上均是10.吩噻嗪類抗精神病藥物的基本結(jié)構(gòu)中，2位取代基對活性的影響規(guī)律是（）A.吸電子基團(tuán)增強(qiáng)活性B.給電子基團(tuán)增強(qiáng)活性C.體積大的基團(tuán)降低活性D.無取代基活性最高11.他汀類藥物的作用靶點(diǎn)是（）A.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）B.羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶C.二氫葉酸還原酶D.環(huán)氧酶（COX）12.下列藥物中，因代謝產(chǎn)物具有毒性需限制使用的是（）A.對乙酰氨基酚（過量）B.阿莫西林C.地高辛D.普萘洛爾13.生物電子等排體替換的目的不包括（）A.改善藥物的脂溶性B.提高藥物的穩(wěn)定性C.改變藥物的作用靶點(diǎn)D.降低藥物的毒性14.下列關(guān)于巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系的描述，錯(cuò)誤的是（）A.5位雙取代基總碳數(shù)4-8時(shí)鎮(zhèn)靜作用最佳B.氮原子上的氫被甲基取代可延長作用時(shí)間C.環(huán)狀結(jié)構(gòu)是活性必需基團(tuán)D.2位氧被硫取代可增強(qiáng)脂溶性15.抗瘧藥氯喹的結(jié)構(gòu)中，關(guān)鍵藥效團(tuán)是（）A.4-氨基喹啉環(huán)B.喹諾酮環(huán)C.嘧啶環(huán)D.哌嗪基16.下列藥物中，通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)再攝取發(fā)揮抗抑郁作用的是（）A.氟西汀B.氯丙嗪C.地西泮D.嗎啡17.血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）的典型結(jié)構(gòu)特征是（）A.含有聯(lián)苯四唑基團(tuán)B.含有脯氨酸結(jié)構(gòu)C.含有巰基D.含有苯并咪唑環(huán)18.下列關(guān)于藥物代謝的描述，錯(cuò)誤的是（）A.Ⅰ相代謝主要包括氧化、還原、水解反應(yīng)B.Ⅱ相代謝是結(jié)合反應(yīng)，通常增加水溶性C.代謝產(chǎn)物一定失去活性D.首過效應(yīng)是代謝導(dǎo)致口服生物利用度降低的主要原因19.青蒿素的抗瘧作用機(jī)制是（）A.抑制瘧原蟲核酸合成B.破壞瘧原蟲膜結(jié)構(gòu)（通過過氧橋與鐵離子反應(yīng)）C.抑制瘧原蟲蛋白質(zhì)合成D.競爭性抑制二氫葉酸還原酶20.下列藥物中，屬于選擇性COX-2抑制劑的是（）A.阿司匹林B.布洛芬C.塞來昔布D.吲哚美辛二、填空題（每空1分，共15分）1.藥物的解離常數(shù)（pKa）與吸收的關(guān)系是：弱酸性藥物在（）環(huán)境中易吸收，弱堿性藥物在（）環(huán)境中易吸收。2.維生素C（抗壞血酸）易氧化的結(jié)構(gòu)原因是分子中含有（）基團(tuán)。3.局部麻醉藥普魯卡因的結(jié)構(gòu)由（）、（）和（）三部分組成。4.抗腫瘤藥物順鉑的作用機(jī)制是（）。5.抗高血壓藥卡托普利的結(jié)構(gòu)中含有（）基團(tuán)，該基團(tuán)易被氧化，需避光保存。6.磺胺類藥物的作用靶點(diǎn)是（），其結(jié)構(gòu)與（）類似，通過競爭性抑制發(fā)揮作用。7.阿片類鎮(zhèn)痛藥的共同藥效團(tuán)包括（）、（）和（）。8.抗真菌藥氟康唑的結(jié)構(gòu)中含有（）雜環(huán)，該基團(tuán)是抑制真菌細(xì)胞色素P450酶的關(guān)鍵。三、名詞解釋（每題3分，共15分）1.構(gòu)效關(guān)系（SAR）2.前藥（Prodrug）3.生物電子等排體（Bioisostere）4.代謝活化（MetabolicActivation）5.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）四、簡答題（每題6分，共30分）1.簡述奧美拉唑的穩(wěn)定性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系，并解釋其臨床使用時(shí)需制成腸溶制劑的原因。2.分析β-內(nèi)酰胺類抗生素易產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制，并列舉兩種通過結(jié)構(gòu)改造提高耐藥性的方法。3.比較第一代和第二代H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用差異。4.簡述他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系（至少列出3條關(guān)鍵規(guī)律）。5.以對乙酰氨基酚為例，說明藥物代謝與毒性的關(guān)系。五、論述題（每題10分，共20分）1.結(jié)合藥物化學(xué)知識，設(shè)計(jì)一個(gè)針對2型糖尿病的口服降糖藥，需說明靶點(diǎn)選擇、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)思路、關(guān)鍵藥效團(tuán)及需考慮的藥代動(dòng)力學(xué)因素。2.論述抗腫瘤藥物的發(fā)展趨勢，結(jié)合具體藥物實(shí)例說明靶向治療、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和表觀遺傳藥物的特點(diǎn)。答案一、單項(xiàng)選擇題1.D2.D3.A4.C5.A6.C7.B8.A9.D10.A11.B12.A13.C14.B15.A16.A17.A18.C19.B20.C二、填空題1.酸性；堿性2.烯二醇3.芳香酸酯；中間連接鏈；叔胺4.與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復(fù)制5.巰基（-SH）6.二氫葉酸合成酶；對氨基苯甲酸（PABA）7.一個(gè)平坦的芳香環(huán)結(jié)構(gòu)；一個(gè)堿性中心（叔胺）；兩者通過一個(gè)適當(dāng)長度的烴鏈連接8.三氮唑三、名詞解釋1.構(gòu)效關(guān)系（SAR）：研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性（包括藥理作用、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)等）之間的關(guān)系，通過分析結(jié)構(gòu)變化對活性的影響，總結(jié)規(guī)律以指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)。2.前藥（Prodrug）：本身無活性或活性較低，經(jīng)體內(nèi)酶或非酶作用轉(zhuǎn)化為活性藥物的化合物。設(shè)計(jì)目的包括改善吸收、提高穩(wěn)定性、降低毒性或?qū)崿F(xiàn)靶向遞送。3.生物電子等排體：具有相似的物理化學(xué)性質(zhì)（如大小、電荷、脂溶性）和空間結(jié)構(gòu)，可相互替換而不顯著改變分子生物活性的原子、基團(tuán)或分子。分為經(jīng)典等排體（如-F與-OH）和非經(jīng)典等排體（如四氮唑與羧基）。4.代謝活化：某些藥物本身無活性或活性較低，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝物的過程。例如環(huán)磷酰胺經(jīng)肝臟P450酶代謝生成磷酰胺氮芥，發(fā)揮抗腫瘤作用。5.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）：通過數(shù)學(xué)模型（如線性回歸、機(jī)器學(xué)習(xí)）關(guān)聯(lián)化合物的結(jié)構(gòu)參數(shù)（如疏水參數(shù)π、電子參數(shù)σ、立體參數(shù)Es）與生物活性（如IC50、EC50），建立定量方程以預(yù)測新化合物的活性，指導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化。四、簡答題1.奧美拉唑的結(jié)構(gòu)含苯并咪唑環(huán)、亞砜基和吡啶環(huán)。亞砜基是手性中心，存在S和R兩種構(gòu)型（如埃索美拉唑?yàn)閱我籗構(gòu)型）；苯并咪唑環(huán)上的取代基（如甲氧基）可調(diào)節(jié)pKa和穩(wěn)定性。奧美拉唑在酸性條件下（如胃中）易發(fā)生分子內(nèi)重排，形成次磺酰胺中間體，與H+/K+-ATP酶的巰基結(jié)合失活，因此需制成腸溶制劑，避免在胃中提前降解，確保到達(dá)十二指腸后釋放并被吸收入血，再分布至胃壁細(xì)胞發(fā)揮作用。2.β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性機(jī)制：①細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，水解β-內(nèi)酰胺環(huán)；②PBPs結(jié)構(gòu)改變，與藥物親和力降低；③細(xì)菌外膜通透性降低，藥物無法進(jìn)入；④主動(dòng)外排系統(tǒng)增強(qiáng)。結(jié)構(gòu)改造方法：①引入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸），與阿莫西林組成復(fù)方（如阿莫西林克拉維酸鉀）；②在β-內(nèi)酰胺環(huán)6/7位引入大位阻基團(tuán)（如苯唑西林的2,6-二氯苯甲酰基），阻止β-內(nèi)酰胺酶接近；③開發(fā)碳青霉烯類（如亞胺培南），其β-內(nèi)酰胺環(huán)與二氫吡咯環(huán)并合，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。3.第一代H1受體拮抗劑（如苯海拉明、氯苯那敏）：結(jié)構(gòu)多含乙二胺類、氨基醚類或丙胺類，具有明顯的脂溶性，易通過血腦屏障，阻斷中樞H1受體，導(dǎo)致嗜睡等副作用；作用時(shí)間短（4-6小時(shí)）。第二代（如氯雷他定、西替利嗪）：結(jié)構(gòu)引入哌啶類、哌嗪類或三環(huán)類，極性基團(tuán)（如羧基、羥基）增加，脂溶性降低，中樞滲透性差，無明顯鎮(zhèn)靜作用；作用時(shí)間長（12-24小時(shí)），適用于需保持清醒的患者（如駕駛員）。4.他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系：①母核為六元環(huán)（如洛伐他汀的八氫萘環(huán)、阿托伐他汀的吡咯環(huán)），是與HMG-CoA還原酶結(jié)合的關(guān)鍵；②3,5-二羥基羧酸（或內(nèi)酯前藥形式）是藥效團(tuán)，模擬HMG-CoA的結(jié)構(gòu)，與酶活性中心結(jié)合；③母核的8位取代基（如芳香環(huán)、雜環(huán)）可增強(qiáng)與酶的疏水相互作用，提高活性（如辛伐他汀的異丙酯基）；④母核的2位或6位引入極性基團(tuán)（如氟原子）可增加水溶性，減少肝外副作用（如瑞舒伐他汀的甲磺酰胺基）。5.對乙酰氨基酚（撲熱息痛）正常劑量下，約90%經(jīng)Ⅱ相代謝（與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合）生成無毒性代謝物排出；約5%經(jīng)細(xì)胞色素P450酶（CYP2E1）代謝為毒性中間體N-乙酰對苯醌亞胺（NAPQI），后者可被谷胱甘肽（GSH）中和。過量時(shí)（>4g/日），GSH耗竭，NAPQI與肝細(xì)胞蛋白的巰基結(jié)合，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，表現(xiàn)為急性肝損傷。因此，對乙酰氨基酚需嚴(yán)格控制劑量，肝功能不全者慎用。五、論述題1.設(shè)計(jì)2型糖尿病口服降糖藥：靶點(diǎn)選擇：選擇二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑。DPP-4抑制劑可抑制GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）降解，延長其促胰島素分泌作用；SGLT-2抑制劑通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿糖排出。結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)思路：以DPP-4抑制劑為例，核心結(jié)構(gòu)為氰基吡咯烷（如西格列?。?，或三氟甲基苯基（如阿格列?。Ｐ枰霕O性基團(tuán)（如氨基、羧酸）提高水溶性，減少肝代謝；避免手性中心（或使用單一構(gòu)型）以降低毒性。關(guān)鍵藥效團(tuán)：與DPP-4活性位點(diǎn)結(jié)合的部分（如吡咯烷環(huán)的氮原子與酶的絲氨酸殘基形成氫鍵）、疏水相互作用區(qū)（如芳香環(huán)與酶的疏水區(qū)結(jié)合）。藥代動(dòng)力學(xué)因素：需考慮口服生物利用度（通過調(diào)節(jié)logP至2-3）、半衰期（目標(biāo)12-24小時(shí)，每日一次給藥）、代謝穩(wěn)定性（避免被CYP450酶快速代謝）、腎排泄比例（減少肝負(fù)擔(dān)）。2.抗腫瘤藥物發(fā)展趨勢：靶向治療：針對腫瘤特異性分子（如EGFR、ALK、PD-1）設(shè)計(jì)藥物，提高選擇性。例如吉非替尼（EGFR-TKI），通過抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻斷下游信號通路，僅對EGFR突變的肺癌有效，副作用小于傳統(tǒng)化療?？贵w藥物偶聯(lián)物（ADC）：由單克隆抗體（靶向腫瘤抗原）、連接子和細(xì)胞毒素（如微管抑制劑）組成。例如曲妥珠單抗-德魯替康（DS-8201），抗體靶向HER2陽性腫瘤，連接子在腫瘤微環(huán)境中釋放毒素（DXd），精