(19)國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(65)同一申請(qǐng)的已公布的文獻(xiàn)號(hào)(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請(qǐng)進(jìn)入國家階段日(86)PCT國際申請(qǐng)的申請(qǐng)數(shù)據(jù)PCT/IL2017/0510972017(87)PCT國際申請(qǐng)的公布數(shù)據(jù)(73)專利權(quán)人耶路撒冷希伯來大學(xué)伊森姆研究發(fā)展有限公司地址以色列耶路撒冷(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262專利代理師凌翠鄭霞A61K9/107(2006.01)A61K47/26(2006.01)A61K47/44(2017.01)A61K9/19(2006.01)A61K9/48(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61K31/352(2006.01)審查員王碧燕大麻素的可稀釋制劑及其制備方法21.一種負(fù)載大麻素的制劑，所述負(fù)載大麻素的制劑不含水，所述制劑包含0.5wt%和20wt%之間的量的至少一種油、至少一種親水性表面活性劑、至少一種助表面活性劑和至少0.1wt%的至少一種大麻素，所述制劑呈微乳液形式；其中所述至少一種親水性表面活性劑選自聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯以及飽和蓖麻油和不飽和蓖麻油的聚氧乙烯酯、乙氧基化單甘油酯以及短鏈和中鏈和長鏈脂肪酸的乙氧基化脂肪酸；其中所述至少一種助表面活性劑選自多元醇、甘油二酯和聚氧乙烯。2.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述大麻素是以下中的至少一種：大麻氫大麻酚、△-9-四氫大麻酚酸-C?、△-9-四氫大麻酚-C?、△-9-四氫次大麻酚酸、△-9-四氫次大麻酚、△-9-四氫大麻山酸、△-9-四氫大麻山酚、△-7-順式-異-四氫次大麻酚、△-8-大麻酚、8,9-二羥基-△-6a-四氫大麻酚、二羥基次大麻酚、乙氧基-二羥基次大麻酚、脫氫四氫大麻酚、3,4,5,6-四氫-7-羥基-α-α-2-三甲基-9-正丙基-2,6-甲橋-2H-1-苯并氧雜環(huán)辛三烯-5-甲醇、cannabiripsol、三羥基-△-9-四羥基大麻酚。3.如權(quán)利要求2所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述大麻素是大麻二酚和/或大麻二酚4.如權(quán)利要求2所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述大麻素是△-9-四氫大麻酚。5.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述至少一種油選自：橄欖油、大豆油、6.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述至少一種油是中鏈甘油三酯。7.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述至少一種親水性表面活性劑以30wt%和85wt%之間的量存在于所述制劑中。8.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述至少一種助表面活性劑以1wt%和50wt%之間的量存在于所述制劑中。9.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述親水性表面活性劑和所述助表面活性劑之間的比例為在1:1和6:1wt/wt之間。10.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，所述負(fù)載大麻素的制劑還包含至少一種溶325wt%之間的量存在于所述制劑中。12.如權(quán)利要求10所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述至少一種溶劑選自乙醇、丙醇、13.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，所述負(fù)載大麻素的制劑還包含至少一種磷14.如權(quán)利要求13所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述至少一種磷脂以1wt%和10wt%之間的量存在于所述制劑中。15.如權(quán)利要求13所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述至少一種磷脂選自大豆卵磷脂、脂酰膽堿和油酰棕櫚酰磷脂酰膽堿。16.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，所述負(fù)載大麻素的制劑包含0.1wt%和12wt%之間的所述大麻素。17.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，所述負(fù)載大麻素的制劑包含1wt%和10wt%之間的所述大麻素。18.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，所述負(fù)載大麻素的制劑具有5納米和30納米之間的油滴尺寸。19.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述大麻素在幾何上和物理上整合至20.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述制劑在酸性環(huán)境中穩(wěn)定所述大麻21.如權(quán)利要求20所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述酸性環(huán)境是胃液。22.如權(quán)利要求21所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述大麻素是大麻二酚，并且其中所述制劑降低了大麻二酚向△-9-四氫大麻酚的轉(zhuǎn)化率。23.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，用于在治療選自以下的狀況中使用：疼痛關(guān)的紊亂和狀況、與癲癇發(fā)作和/或驚厥相關(guān)的紊亂和狀況、睡眠紊亂和狀況、需要通過免疫抑制治療的紊亂和狀況、與升高的血糖水平相關(guān)的紊亂和狀況、與神經(jīng)系統(tǒng)退化相關(guān)的紊亂和狀況、與動(dòng)脈阻塞相關(guān)的紊亂和狀況、與細(xì)菌感染相關(guān)的紊亂和狀況、與真菌感染相關(guān)的紊亂和狀況、增殖性紊亂和狀況、創(chuàng)傷后紊亂和與受抑制的骨生長相關(guān)的紊亂和狀況。24.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，用于在治療選自以下的狀況中使用：與精神病相關(guān)的紊亂和狀況以及炎性皮膚紊亂和狀況。25.如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述至少一種油的量在1wt%和26.一種用于制備如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑的方法，所述方法包括將大麻素源與包含0.5wt%和20wt%之間的量的至少一種油、至少一種親水性表面活性劑和至少一種助表面活性劑的不含水的制劑混合，由此獲得呈微乳液形式的負(fù)載大麻素的制劑，所述大麻素源選自純大麻素、呈結(jié)晶形式的大麻素和來自植物源的大麻素提取物。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述混合進(jìn)行持續(xù)2分鐘和30分鐘之間。428.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述混合以15℃和60℃之間的溫度進(jìn)行。29.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述方法還包括在混合后將所述制劑和所述大麻素源均質(zhì)化。30.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述方法還包括將負(fù)載大麻素的制劑和廢棄的大麻素源分離開。31.如權(quán)利要求26所述的方法，所述方法還包括在混合前加熱所述大麻素源。32.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述藥物組合物不含水。33.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，所述藥物組合物呈選自凝膠、洗液、油、皂、噴霧34.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，所述藥物組合物呈軟膠囊的形式。35.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，所述藥物組合物適于口服、經(jīng)鼻、經(jīng)皮或眼部地將所述大麻素遞送至受試者的循環(huán)系統(tǒng)中。36.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，所述藥物組合物適于局部地或胃腸外地將所述大麻素遞送至受試者的循環(huán)系統(tǒng)中。37.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，所述藥物組合物適于通過吸入將所述大麻素遞送至受試者的循環(huán)系統(tǒng)中。38.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。39.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含稀釋劑。40.如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的負(fù)載大麻素的制劑或如權(quán)利要求32至39中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療患有狀況或紊亂的受試者的藥物中的用途。41.如權(quán)利要求40所述的用途，其中所述狀況或紊亂選自：疼痛相關(guān)紊亂、炎性紊亂和癇發(fā)作和/或驚厥相關(guān)的紊亂和狀況、睡眠紊亂和狀況、需要通過免疫抑制治療的紊亂和狀況、與升高的血糖水平相關(guān)的紊亂和狀況、與神經(jīng)系統(tǒng)退化相關(guān)的紊亂和狀況、與動(dòng)脈阻塞相關(guān)的紊亂和狀況、與細(xì)菌感染相關(guān)的紊亂和狀況、與真菌感染相關(guān)的紊亂和狀況、增殖性紊亂和狀況、創(chuàng)傷后紊亂以及與受抑制的骨生長相關(guān)的紊亂和狀況。42.如權(quán)利要求40所述的用途，其中所述狀況或紊亂選自：與精神病相關(guān)的紊亂和狀43.一種營養(yǎng)藥物組合物，所述營養(yǎng)藥物組合物包含如權(quán)利要求1所述的負(fù)載大麻素的制劑，其中所述營養(yǎng)藥物組合物不含水。44.如權(quán)利要求43所述的營養(yǎng)藥物組合物，所述營養(yǎng)藥物組合物還包含營養(yǎng)藥物學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。5大麻素的可稀釋制劑及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域[0001]本公開內(nèi)容提供了負(fù)載大麻素的制劑(cannabinoid-loadedformulation)及其制備方法。背景技術(shù)[0002]以下列出了被認(rèn)為作為與當(dāng)前公開的主題的背景相關(guān)的參考文獻(xiàn)：[0005][3]A.Spernath,A.Aserin,N.Garti,JournalofCo[0006][4]A.Spernath,A.Aserin,N.Garti,JournalofThermalAnalysis[0007][5]N.Garti,A.Spcrnath,A.Aserin,R.L[0008][6]A.Spernath,A.Aserin,L.Ziserman,D.Danino,N.Garti,JournalControlledRelease2[0010]本文中對(duì)以上參考文獻(xiàn)的承認(rèn)不應(yīng)被推斷為意指這些參考文獻(xiàn)以任何方式與當(dāng)前公開的主題的可專利性相關(guān)。[0012]大麻素已持續(xù)多年被用于緩解疼痛和炎癥相關(guān)綜合征以及其他治療適應(yīng)癥(包括青光眼、神經(jīng)性疼痛、多發(fā)性硬化、AIDS、纖維肌痛、(cannabis)植物的產(chǎn)生樹脂的雌性花序中的許多活性化合物的家族。盡管迄今為止在文獻(xiàn)中已鑒定出多種大麻素類化合物，但是兩種化合物特別地已成為用于藥物用途的感興趣的關(guān)注焦點(diǎn)：四氫大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。[0013]雖然THC是一種對(duì)使用者具有長期不利影響的精神活性化合物，但CBD未被鑒定為精神藥物(psychotropicagent)并且被認(rèn)為以各種施用途徑用于攝入(consumption)是安全的。這兩種化合物通常在植物源中以不同濃度范圍作為混合物存在。為了配制成藥物組合物，大麻素通常通過各種方法從植物源中提取，或者被合成地制造。[0014]常用的方法之一是通過載體油(carrieroil)提取，其中載體油被用作用于從植物源提取大麻素物質(zhì)的溶劑。由于花序的充滿油的毛狀體(trichome)是脂溶性的，天然植物油是從裝載大麻素的樹脂中提取大麻素物質(zhì)的混合物的有效方式。[0015]另一種常用的方法是通過有機(jī)溶劑提取，所述有機(jī)溶劑是在能夠溶解大麻素的溶劑中選擇的。這樣的提取需要為有效提取定制(tailoring)溶劑。然而，難以從最終產(chǎn)物中去除痕量的溶劑，降低了所得提取物的純度和安全性。[0016]用于從各種植物源獲得各種化合物的提取物的另外的方法是超臨界CO?萃取。在6CO?萃取過程中，超臨界條件(即高溫和高壓)的CO?被用作用于大麻素物質(zhì)的溶劑。盡管對(duì)于從植物源提取多種化合物非常有效，但與液體提取相比，這種技術(shù)通常更復(fù)雜且更昂貴。[0017]盡管存在用于提取大麻素的多種方法，但這些方法具有低選擇性的共同缺點(diǎn)。即，迄今已知的提取方法從植物源提取各種大麻素物質(zhì)，通常產(chǎn)生CBD和THC的混合物，妨礙了CBD在藥物組合物中的后續(xù)配制和使用。[0018]商購可得的產(chǎn)品中口服、局部或眼部施用的大麻素的生物利用度通常被發(fā)現(xiàn)是差的且是不足的，從而導(dǎo)致差的治療效果。對(duì)通過除吸煙之外的遞送系統(tǒng)的改進(jìn)的溶解度或增溶、增強(qiáng)的生物利用度和吸收存在需求。[0020]在本公開內(nèi)容中，通過使用獨(dú)特制劑提供了大麻素的增溶。如本文進(jìn)一步詳述的，本公開內(nèi)容的制劑具有高度負(fù)載各種大麻素的能力。此外，本公開內(nèi)容提供了用于獲得這樣的負(fù)載大麻素的制劑的方法，以及包含其的各種藥物組合物和施用形式。[0021]在本公開內(nèi)容的一方面，本公開內(nèi)容提供了一種負(fù)載大麻素的制劑，所述負(fù)載大麻素的制劑包含至少一種油、至少一種親水性表面活性劑、至少一種助表面活性劑和/或一種助溶劑以及至少0.1wt%的大麻素。[0022]本公開內(nèi)容的制劑通常呈微乳液的形式。微乳液(ME)由于其自發(fā)形成、高增溶能力和物理穩(wěn)定性，是用于藥物的靜脈內(nèi)遞送的眾所周知的媒介物(vehicle)[1]。一種特定類型的微乳液是自發(fā)形成的微乳液，其以納米級(jí)的液滴尺寸為特征，這是一種新型的和先進(jìn)的遞送媒介物類別。先前已經(jīng)研究了這些微乳液，并且已經(jīng)證明了它們使不溶性藥物和營養(yǎng)藥物增溶的能力[2-7]。制劑是包含表面活性劑和油的納米液滴的自組裝微乳液體系 (self-assembledmicroemuls含至少一種油、至少一種親水性表面活性劑和至少一種溶劑，并且還可以包含另外的組分，諸如助表面活性劑、助溶劑和磷脂。在本公開內(nèi)容中，除非另有定義，術(shù)語微乳液將指這樣[0023]本公開內(nèi)容的制劑可以呈基本上無水(含有多至10wt%的水)的濃縮物的形式，其可以用水相完全和逐漸稀釋以形成微乳液。如將進(jìn)一步解釋的，與本領(lǐng)域已知的常規(guī)微乳液不同，本公開內(nèi)容的濃縮形式用水完全可稀釋。稀釋的制劑(稀釋的微乳液)是納米尺寸的均一(單分散的)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出油相和水相之間的零界面張力，表現(xiàn)得像牛頓流體。制劑在將表面活性劑和油混合后自組裝以形成無水反膠束。用水或水性溶液稀釋后，形成了水溶脹的膠束或油包水納米液滴，能夠在水相例如水的存在下轉(zhuǎn)化為雙連續(xù)的中間相。進(jìn)一步稀釋后，它們經(jīng)歷向水包油液滴的(傘型)逆轉(zhuǎn)。[0024]不希望受理論束縛，這些體系由油溶劑化的表面活性劑的簇或短域(shortdomain)構(gòu)成，但卻不同于經(jīng)典的反膠束。當(dāng)與少量水性介質(zhì)混合時(shí)，形成了水合的和溶劑化的表面活性劑，并且當(dāng)進(jìn)一步用水相稀釋時(shí)，它們?nèi)菀椎剞D(zhuǎn)化成水包油(0/W)納米液滴，所述水包油(0/W納米液滴將提取的大麻素分子截留在其核心中。向0/W微乳液的轉(zhuǎn)化是自發(fā)的，即無需采用剪切力、機(jī)械力或過度加熱條件。大麻素被截留在反膠束的核心中，并當(dāng)稀釋后保留在雙連續(xù)區(qū)域中的油相和水相之間的界面處；此后，在形成0/W微乳液后，大麻素分子位于液滴的核心中。大麻素和表面活性劑(以及當(dāng)被使用時(shí)，助表面活性劑)之間的相互作用(物理絡(luò)合)允許將提取的大麻素在反膠束向雙連續(xù)區(qū)域并最終向0/W微乳液的結(jié)7構(gòu)轉(zhuǎn)化的整個(gè)過程中保持在油核內(nèi)，從而使制劑穩(wěn)定并防止大麻素在其施用前(即在儲(chǔ)存期間)從油核中的不期望的釋放。[0028]大麻素是對(duì)細(xì)胞中的大麻素受體具有活性以抑制腦中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放的一組精大麻素，以及合成獲得的大麻素。大麻素可以選自以下中的一種或更多種：大麻萜酚酸(cannabigerolicacid)(CBGA)、大麻萜酚酸單甲醚(cannabigerolicacidmonomethylether)(CBGAM)、大麻萜酚(cannabigerol)(CBG)、大麻萜酚單甲醚a(bǔ)cid)(CBDVA)、大麻山酚(cannabidiorcol)(CBD-C?)、tetrahydrocannabinolicacidA)(THCA-A)、△-9-四氫大麻酚酸B(delta-9-tetrahydrocannabinolicacidB)(THCA-B)、△-9-四氫大麻酚(delta-9-tetrahydrocannabinol)(THC)、△-9-四氫大麻酚酸-C?(delta-9-tetrahydrocannabinolicacid-C?)(THCA-C?)、△-9-四氫大麻酚-C?(delta-9-tetrahydrocannabinol-C?)(THC-C4)、△-9-四氫次大麻酚酸(delta-9-tetrahydrocannabivarinicacid)(THCVA)、△-9-四氫次大麻酚(delta-9-tetrahydrocannabiorcolicacid)(THCA-C?)、△-9-四氫大麻山酚(delta-9-tetrahydrocannabiorcol)(THC-C?)、△-7-順式-異-四氫次大麻酚(delta-7tetrahydrocannabivarin)、△-8-四氫大麻酚酸A(delta-8-tetrahydrocannabinolicacidA)(△?-THCA)、△-8-四氫大麻酚(delta-8-tetrahydrocannabinol)(△?-THC)、大麻環(huán)酚酸(cannabicyclolicacid)(CBLA)、大麻環(huán)酚(cann8methylether)(CBNM)、大麻酚-C?(cannabinol-C?)(CBN-C?)、次大麻酚(cannabivarin)醇(cannabinodiol)(CBND)、脫氫次大麻二酚(cannabinodivarin)(CBVD)、二羥基大麻酚(cannabitriol)(CBT)、10-乙氧基-9-羥基-△-6a-四氫大麻酚(10-ethoxy-9-hydroxy-delta-6a-tetrahydrocannabinol)、8,9-二羥基-△-6a-四氫大麻酚(8,9-dihydroxy-基-二羥基次大麻酚(ethoxy-cannabitriolvarin)(CBTVE)、脫氫大麻呋喃(dehydrocannabifuran)(DCBF)、大麻呋喃(cannabifuran)(CBF)、大麻色酮?dú)浯舐榉?10-oxo-delta-6a-tetrahydrocannabinol)(OTHC)、△-9-順式-四氫大麻酚基-9-正丙基-2,6-甲橋-2H-1-苯并氧雜環(huán)辛三烯-5-甲醇(3,4,5,6-tetrahydro-7-hydroxy-α-a-2-trimethy1-9-n-propyl-2,6-methano-2H-1-benzoxocin-5-methanol)tetrahydroxycannabinol其他實(shí)施方案中，負(fù)載大麻素的制劑可以包含約0.1wt%和11wt%之間的大麻素、約0.1wt%和10wt%之間的大麻素、0.1wt%和9wt%之間的大麻素或約0.1wt%和8wt%之間wt%之間的大麻素。在另外的實(shí)施方案中，負(fù)載大麻素的制劑可以包含約0.5wt%和2wt%和8wt%之間的大麻素。[0033]本公開內(nèi)容的制劑還可被定制以使大麻素源中可能存在的其他組分，諸如萜烯、[0035]根據(jù)一些實(shí)施方案，油可以選自中鏈甘油三酯(MCT)、橄欖油、大9型)、薄荷醇、辣椒素、葡萄籽油、南瓜油、大麻油混合物。[0036]根據(jù)一些實(shí)施方案，油可以以約0.5wt%和20wt%之間的量存在于制劑中。根據(jù)其他實(shí)施方案，油以約1wt%和10wt%之間的量存在于制劑中。[0037]制劑包含至少一種親水性表面活性劑。術(shù)語親水性表面活性劑指具有親水性質(zhì)的離子型或非離子型表面活性劑，即對(duì)水具有親和力的表面活性劑。示例性表面活性劑是聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、以及飽和蓖麻油和不飽和蓖麻油的聚氧乙烯酯、乙氧基化單甘油酯、乙氧基化脂肪酸以及短鏈和中鏈和長鏈脂肪酸的乙氧基化脂肪酸等。[0038]在一些實(shí)施方案中，至少一種親水性表面活性劑選自聚氧乙烯、乙氧基化(20EO)脫水山梨醇單月桂酸酯(T20)、乙氧基化(20EO)脫水山梨醇單硬脂酸酯/棕櫚酸酯(T60)、乙氧基化(20EO)脫水山梨醇單油酸酯/亞油酸酯(T80)、乙氧基化(20EO)脫水山梨醇三油酸酯(T85)、乙氧基化蓖麻油(20EO至40EO);乙氧基化氫化蓖麻油(20至40EO)、乙氧基化(5-40EO)單甘油硬脂酸酯/棕櫚酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油。根據(jù)其他實(shí)施方案，親水性表面活性劑可選自SolutolHS15(聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯)、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨醇酯40(吐溫40)、聚山梨醇酯60(吐溫60)、聚山梨醇酯80(吐溫80)、MirjS40、油酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油-3二油酸酯、乙氧基化羥基硬脂酸酯、聚甘油酯諸如十聚甘油單月桂酸酯、十聚甘油單油酸酯、六聚甘油單油酸酯和六聚甘油單月桂酸酯、蔗糖單油酸酯、蔗糖單月桂酸[0039]根據(jù)一些實(shí)施方案，制劑可以包含約30wt%和85wt%之間的所述親水性表面活性劑。根據(jù)一些其他實(shí)施方案，制劑可以包含約35wt%和80wt%之間的親水性表面活性劑。[0040]術(shù)語助表面活性劑應(yīng)理解為包括不同于親水性表面活性劑的任何劑，其能夠(與親水性表面活性劑一起)將油相和水相之間的界面張力降低到幾乎為零(或零),允許在制劑與水性液體混合后形成均勻混合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，助表面活性劑選自多元醇、甘油[0041]助表面活性劑可以是至少一種多元醇，即含有至少2個(gè)羥基基團(tuán)的醇，例如乙二[0042]在一些實(shí)施方案中，助表面活性劑可選自甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、乙氧基化氫化蓖麻油、飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸的脫水山梨醇酯(Spans)、磷脂、蠟類(巴西棕櫚蠟(carnauba)、蜂蠟、小燭樹蠟(candellila))。在一些實(shí)施方案中，助表面活性劑以約1wt%和50wt%之間的量存在于制劑中。在其他實(shí)施方案中，助表面活性劑可以以約5wt%和45wt%之間的量存在于制劑中。[0044]本文描述的制劑是自發(fā)形成的微乳液，其特征在于提供基本為零的界面張力的能量平衡。這樣的平衡通過表面活性劑和助表面活性劑的組合可獲得。因此，在一些實(shí)施方案中，親水性表面活性劑和助表面活性劑之間的比例為在約1:1和6:1(wt/wt)之間。在其他實(shí)施方案中，親水性表面活性劑和助表面活性劑之間的比例可以為在約1:1和4:1(wt/wt)之[0045]制劑還可以包含另外的組分。在一些實(shí)施方案中，制劑還包含至少一種溶劑。術(shù)語溶劑指不同于油的有機(jī)化合物，其在油中可混溶并與油一起形成溶解和穩(wěn)定大麻素的均質(zhì)油相。根據(jù)一些實(shí)施方案，溶劑可選自液體烴、醇等。根據(jù)一些實(shí)施方案，溶劑可以選自乙[0046]在一些實(shí)施方案中，溶劑可以以約0.1wt%和25wt%之間的量存在于制劑中。在一些其他實(shí)施方案中，制劑可以包含約0.1wt%和15wt%之間的溶劑。[0047]根據(jù)一些實(shí)施方案，制劑中的另外的附加組分可以是至少一種磷脂?？梢允褂昧譖hosal50PG、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)、油?；貦磅Ａ字Ｄ憠A(POPC),以及對(duì)應(yīng)的絲[0048]在另外的實(shí)施方案中，本文描述的制劑可另外包含至少一種添加劑，所述至少一增強(qiáng)劑(諸如二乙二醇單乙醚(transcutol)、異山梨醇(isosorbide)、油酸、丙二醇、麥芽[0049]在一些實(shí)施方案中，制劑包含(i)至少一種大麻素，(ii)至少一種油，所述至少一種親水性表面活性劑，所述至少一種親水性表面活性劑選自聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚氧乙烯35蓖麻油(cremophor蓖麻油)、MirjS40、HECO40(乙氧基40氫化蓖麻油)、Labrasol(油酰聚乙二醇甘油酯)、甘油、和蔗糖單/二月桂酸少一種助表面活性劑選自聚丙二醇(PG)和PlurolOleiqueCC497(聚甘油-3二油酸酯),以及任選地至少一種磷脂和/或至少一種溶劑，所述至少一種溶劑選自油酸、二乙二醇單乙[0051]-至少一種大麻素(例如CBD)、中鏈甘油三酯(MCT)、聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚氧[0054]-至少一種大麻素(例如CBD)、R-(+)-檸檬烯、聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚丙二醇[0055]-至少一種大麻素(例如CBD)、R-(+)-檸檬烯、聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚氧蓖麻油(cremophor蓖麻油)和聚丙二醇(PG);或[0056]-至少一種大麻素(例如CBD)、中鏈甘油三酯(MCT)、聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚氧乙烯35蓖麻油(cremophor蓖麻油)和聚丙二醇(PG);或[0057]-至少一種大麻素(例如CBD)、異丙基肉豆蔻酸酯、聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚氧乙11烯35蓖麻油(cremophor蓖麻油)和聚丙二醇(PG);或[0058]-至少一種大麻素(例如CBD)、乙基月桂酸酯、聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚氧乙烯35蓖麻油(cremophor蓖麻油)和聚丙二醇(PG);或[0064]-至少一種大麻素(例如CBD)、R(+)-檸檬烯、聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚丙二醇[0066]-至少一種大麻素(例如CBD)、MCT、聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚氧乙烯35蓖麻油[0067]-至少一種大麻素(例如CBD)、乙基癸酸酯、聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚丙二醇[0071]-至少一種大麻素(例如CBD)、MCT、聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚氧乙烯35蓖麻油[0073]-至少一種大麻素(例如CBD)、檸檬烯、聚山梨醇酯80(吐溫80)[0074]-至少一種大麻素(例如CBD)、三乙酸甘油酯、聚山梨醇酯80(吐溫80)、聚丙二醇[0076]-至少一種大麻素(例如CBD)、MCT、蔗糖單/二月桂酸酯、聚丙二醇至少一種磷脂。[0077]如本文將證明的，負(fù)載大麻素的制劑在酸性環(huán)境中且特別是在胃液中穩(wěn)定大麻[0078]如上文闡明的，本公開內(nèi)容的制劑由納米尺寸、基本均勻的、油溶劑化的分布在無水連續(xù)相中的表面活性劑的簇或短域構(gòu)成。在一些實(shí)施方案中，制劑可以具有約5和約100納米之間，優(yōu)選10nm至30nm之間的油液滴尺寸。[0079]液滴尺寸指測量的液滴直徑的算術(shù)平均值，其中直徑范圍為平均值的±15%。[0080]在其一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了一種用于制備本文描述的負(fù)載大麻素的制劑的方法，該方法包括將微乳液與大麻素源混合。[0081]混合可以通過不涉及剪切混合的任何合適的已知方法進(jìn)行，例如手動(dòng)混合、磁力攪拌、踏板混合(mixingbypedals)等。在一些實(shí)施方案中，使混合持續(xù)進(jìn)行約2-60分鐘之間。在其他實(shí)施方案中，混合在約15℃-60℃之間的溫度進(jìn)行。[0082]大麻素源指含有期望的大麻素的任何天然的、半合成的或合成的來源。在一些實(shí)施方案中，大麻素源選自基本上純的大麻素(例如純的CBD)、呈結(jié)晶形式的大麻素、天然大麻素源(例如大麻屬植物部分)、和大麻素提取物(通過任何已知的提取方法獲得)。[0083]當(dāng)來源是大麻素提取物時(shí)，這樣的提取物可以通過油提取、溶劑提取和/或通過CO?萃取獲得的提取物獲得。[0084]在大麻素源是天然大麻素源的情況下，根據(jù)一些實(shí)施方案，天然大麻素源可以是indica)、莠草大麻(Cannabisruderalis)及其任何混合物。植物可以是歸類于大麻屬的任何天然存在的品系(strain)、任何園藝變種、栽培或工程化品系。[0085]本公開內(nèi)容的方法可以利用可能含有大麻素的植物源的任何部分進(jìn)行；即，在一混合物。[0087]當(dāng)利用植物作為大麻素的來源時(shí)，大麻素可以通過利用本公開內(nèi)容的制劑從植物源中提取。術(shù)語提取或其任何語言變體意指表示期望的大麻素從植物源到制劑的增溶油相中的轉(zhuǎn)移。在這樣的實(shí)施方案中，植物源與制劑的重量比例(wt/wt)可以為在1:5和1:100之[0088]提取通常通過將制劑和大麻素源以例如50-6000rpm攪拌或完全混合來進(jìn)行。[0089]在其他實(shí)施方案中，大麻素源不是呈其天然形式的天然來源(即也不是植物部分);即，來源可以是基本上純的大麻素(例如純的CBD)、呈結(jié)晶形式的大麻素或大麻素提取物(通過任何已知的提取方法獲得)。[0090]有時(shí)，當(dāng)試圖增強(qiáng)大麻素在制劑中的增溶時(shí)，將大麻素源和制劑的其他組分混合以形成允許來自來源的期望的大麻素增溶的緊密接觸。均質(zhì)化可通過任何合適的手段進(jìn)行，包括但不限于均質(zhì)器和高速機(jī)械攪拌。值得注意的是，由于本公開內(nèi)容的方法中使用的制劑具有納米級(jí)的尺寸結(jié)構(gòu)，均質(zhì)化對(duì)于膠束尺寸和/或結(jié)構(gòu)的影響很小。[0091]在一些實(shí)施方案中，均質(zhì)化可以進(jìn)行持續(xù)約1分鐘和約60分鐘之間的時(shí)間段。在其他實(shí)施方案中，均質(zhì)化進(jìn)行持續(xù)約1分鐘至45分鐘之間、約1分鐘和30分鐘之間、或甚至約1分鐘和20分鐘之間的時(shí)間段。在一些其他實(shí)施方案中，均質(zhì)化可以進(jìn)行約5分鐘和約60分鐘之間、約10分鐘和約60分鐘之間、約15分鐘和約60分鐘之間、或甚至約20分鐘和約60分鐘[0092]在一些實(shí)施方案中，均質(zhì)化可以在約5℃和約70℃之間的溫度進(jìn)行。在其他實(shí)施方案中，均質(zhì)化可以在約15℃和約70℃之間、約20℃和約70℃之間、約25℃和約70℃之間或約30℃和約70℃之間的溫度進(jìn)行。在一些其他實(shí)施方案中，均質(zhì)化可以在約10℃和約65℃之間、約10℃和約60℃之間、約10℃和約55℃之間、約10℃和約50℃之間、約10℃和約45℃之間或甚至約10℃和約40℃之間的溫度進(jìn)行。在另外的實(shí)施方案中，均質(zhì)化可以在約15℃和約60℃之間、約20℃和約50℃之間或約25℃和約45℃之間的溫度進(jìn)行。[0093]來自大麻素源的大麻素的額外載量可以通過采用額外的增溶循環(huán)來進(jìn)行，從而使從給定量的大麻素源中獲得的產(chǎn)量最大化。[0094]本公開內(nèi)容的制劑可以原樣使用，即作為大麻素的基本無水的濃縮形式，或者可以被稀釋或進(jìn)一步配制成各種藥物組合物。因此，通過另一方面，本公開內(nèi)容提供了包含如本文描述的負(fù)載大麻素的制劑的藥物組合物或營養(yǎng)藥物組合物。[0095]本公開內(nèi)容的濃縮物以及稀釋形式極大地增加了制劑隨時(shí)間的穩(wěn)定性，降低了污染的風(fēng)險(xiǎn)，將其應(yīng)用范圍擴(kuò)大到各種濃度(各種劑量)和稀釋形式，同時(shí)允許醫(yī)學(xué)專業(yè)人員決定在使用前如何、何時(shí)以及制備何種制劑。[0096]術(shù)語濃縮物(或其任何語言變體)表示基本上無水的、基于油的結(jié)構(gòu)化油/表面活性劑體系，其中表面活性劑尾部被大麻素增溶，并且表面活性劑/助表面活性劑體系促進(jìn)被稀釋劑水相隨意地完全稀釋(是可稀釋的),以形成用于施用的稀釋的制劑。換句話說，濃縮物被設(shè)計(jì)用于在合適的稀釋劑(通常是注射用水或鹽水)中快速和完全稀釋，形成稀釋的制劑，如現(xiàn)在將描述的。在用合適的稀釋劑稀釋后，本發(fā)明的濃縮物自發(fā)地形成微乳液，其最初呈“表面活性劑的未良好界定的溶劑化域(或簇)”中間相，該中間相在輕微稀釋后(約20wt%-30wt%)形成油包水納米液滴；并且在進(jìn)一步稀釋后轉(zhuǎn)化為雙連續(xù)中間相和水包油(0/W)納米液滴，其中稀釋劑形成連續(xù)相，而油相呈納米級(jí)尺寸的離散液滴的形式(即稀釋的制劑)。如上文描述的，稀釋的制劑由濃縮物自發(fā)形成，即無需施加任何剪切、空化或均質(zhì)化過程。[0097]除了在配制和更好地控制大麻素施用劑量方面提供靈活性之外，通過本文描述的方法生產(chǎn)的濃縮物基本上不含水，即無水。一旦制劑中沒有水(即多至10wt%的水),濃縮物就缺乏維持微生物生長(例如真菌或細(xì)菌)的環(huán)境，允許更長時(shí)間的儲(chǔ)存，而沒有(或具有最小的)被污染的風(fēng)險(xiǎn)。不希望受理論束縛，對(duì)于這樣的濃縮物幾乎沒有觀察到細(xì)菌污染的原因之一可能是不存在未結(jié)合的水，從而限制了微生物的生長并充分地延長了負(fù)載大麻素的制劑的貨架期。[0098]濃縮物和稀釋劑之間的比取決于制劑中大麻素的期望的最終濃度。根據(jù)一些實(shí)施方案，稀釋的制劑包含約75wt%和約98wt%之間的稀釋劑。[0099]在一些實(shí)施方案中，組合物可以被配制用于凍干(1yophilization),即通過向制他合適的凍干添加劑。[0100]在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體。本文描述的“藥學(xué)上/營養(yǎng)藥學(xué)上可接受的載體”,例如媒介物(vehicle)、佐劑、賦形劑或稀釋劑，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并且是容易可得的。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的載體是對(duì)活性化合物呈化學(xué)惰性的載體，并且是在使用條件下沒有有害的副作用或毒性的載體。[0101]載體的選擇將部分地由活性劑(即大麻素)以及由用于施用組合物的特定方法來確定。因此，存在本發(fā)明的藥物組合物的多種合適的組合物。如糖和甜味劑溶液以及水-醇混合物),或具有3和9之間的pH的緩沖液或任何其他等滲溶[0103]大麻素穩(wěn)定地包含(即增溶)在油滴中，并且可控地釋放到適當(dāng)?shù)氖┯冒兄小２幌Ｍ芾碚撌`，大麻素-油-表面活性劑體系形成強(qiáng)可逆的分子相互作用，從而允許大麻素在微乳液的油滴中的增溶。[0104]根據(jù)制劑的施用途徑和/或期望的性質(zhì)，藥物組合物可以包含多種附加組分，諸如循環(huán)系統(tǒng)中。[0107]適于口服施用的組合物可以由以下組成：(a)液體溶液，諸如溶解在稀釋劑諸如水、鹽水、或果汁(例如，橙汁)中的有效液體中的懸浮液；以及(e)濃縮物或稀釋的微乳液(f)噴霧(g)吸入劑。液體制劑可以包括性劑、懸浮劑或乳化劑。膠囊形式可以是普通的硬殼或軟殼的明膠類型，包含例如表面活性體。錠劑形式可以包含調(diào)味劑(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性成分，以及包含于惰性基質(zhì)(諸如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)中的活性制劑以及除了活性制劑之外還包含如本領(lǐng)域已知的這樣的載體的軟錠劑、乳[0108]本公開的另一個(gè)方面提供了一種本公開的負(fù)載大麻素的制劑或藥物組合物，用于治療選自以下的狀況：疼痛相關(guān)紊亂(作為止痛劑)、炎性紊亂和狀況(作為抗炎劑)、食欲抑制或刺激(作為厭食劑或興奮劑)、嘔吐和惡心的癥狀(作為止吐劑)、腸(intestine)和腸道紊亂、與焦慮相關(guān)的紊亂和狀況(作為抗焦慮藥)、與精神病相關(guān)的紊亂和狀況(作為抗精神病藥)、與癲癇發(fā)作和/或驚厥相關(guān)的紊亂和狀況(作為抗癲癇或止痙攣劑)、睡眠紊亂和狀況(作為抗失眠藥)、需要通過免疫抑制治療的紊亂和狀況、與血糖水平升高相關(guān)的紊亂和狀況(作為抗糖尿病藥)、與神經(jīng)系統(tǒng)退化相關(guān)的紊亂和狀況(作為神經(jīng)保護(hù)劑)、炎性皮膚紊亂和狀況(諸如銀屑病)、與動(dòng)脈阻塞相關(guān)的紊亂和狀況(作為抗局部缺血藥)、與細(xì)菌感染相關(guān)的紊亂和狀況、與真菌感染相關(guān)的紊亂和狀況、增殖性紊亂和狀況、與受抑制的骨生長相關(guān)的紊亂和狀況、創(chuàng)傷后紊亂等。[0109]另一方面，提供了一種治療受試者的方法，所述受試者患有選自疼痛相關(guān)紊亂、炎性紊亂和狀況、食欲抑制或刺激、嘔吐和惡心的癥狀、腸和腸道紊亂、與焦慮相關(guān)的紊亂和狀況、與精神病相關(guān)的紊亂和狀況、與癲癇發(fā)作和/或驚厥相關(guān)的紊亂和狀況、睡眠紊亂和狀況、需要通過免疫抑制治療的紊亂和狀況、與升高的血糖水平相關(guān)的紊亂和狀況、與神經(jīng)系統(tǒng)退化相關(guān)的紊亂和狀況、炎性皮膚紊亂和狀況、與動(dòng)脈阻塞相關(guān)的紊亂和狀況、與細(xì)菌感染相關(guān)的紊亂和狀況、與真菌感染相關(guān)的紊亂和狀況、增殖性紊亂和狀況、以及與受抑制的骨生長相關(guān)的紊亂和狀況、創(chuàng)傷后紊亂等，該方法包括向受試者施用有效量的本公開內(nèi)容的負(fù)載大麻素的制劑或藥物組合物。[0110]本文描述的制劑本身可用于誘導(dǎo)至少一種效果，例如治療效果，或可與至少一種大麻素相關(guān)聯(lián)，所述大麻素能夠通過治療或預(yù)防受試者中不希望的狀況或疾病的方式來誘可選自治療劑，即當(dāng)以治療有效量施用時(shí)能夠誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)治療效果的劑，和非治療劑，即其本身不誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)治療效果，但其可以賦予藥物組合物所選擇的期望的特征。[0111]可以選擇本公開內(nèi)容的藥物組合物來治療、預(yù)防或改善任何病理或狀況。如本文使用的，術(shù)語治療或其任何語言變體指無論以濃縮形式還是稀釋的制劑形式施用治療量的本文描述的組合物或系統(tǒng)，其對(duì)以下有效：改善與疾病相關(guān)的不期望的癥狀，在這樣的癥狀發(fā)生之前阻止其顯現(xiàn)，減緩疾病的進(jìn)展、減緩癥狀的惡化，增強(qiáng)緩解期的開始、減緩在疾病的慢性進(jìn)展階段引起的不可逆的損害，延遲所述進(jìn)展階段的開始，減輕嚴(yán)重程度或治愈疾病，提高存活率或更迅速的恢復(fù)，或預(yù)防疾病發(fā)生或以上兩種或更多種的組合。[0112]如已知的，用于本文目的的有效量可以通過本領(lǐng)域已知的這樣的考量來確定。有效量通常在合適地設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)(劑量范圍研究)中確定并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解如何適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行這樣的試驗(yàn)以確定有效量。如眾所周知的，有效量取決于多種因素，包括體內(nèi)分布譜、多種藥理學(xué)參數(shù)諸如在體內(nèi)的半衰期，取決于不期望的副作用(如果有的話),取決于諸如年齡和性別的因素等等。[0114]短語“范圍在(ranging/rangesbetween)”第一個(gè)指示數(shù)和第二個(gè)指示數(shù)“之間”以及“范圍為從(ranging/rangesfrom)”第一個(gè)指示數(shù)“至(to)”第二個(gè)指示數(shù)在本文可互換地使用并且意指包括第一個(gè)指示數(shù)和第二個(gè)指示數(shù)及其之間的所有分?jǐn)?shù)和整數(shù)。應(yīng)當(dāng)指出，在通過使用給定范圍描述各種實(shí)施方案的情況下，給出該范圍僅僅是為了方便和簡潔，并且不應(yīng)被解釋為對(duì)本發(fā)明的范圍的僵化限制。相應(yīng)地，范圍的說明應(yīng)被理解為已具體地公開了所有可能的子范圍以及該范圍內(nèi)的單個(gè)的數(shù)值。[0115]如本文使用的，術(shù)語“約”意指包含與參數(shù)(諸如溫度、壓力、濃度等)的具體提到的值±10%的偏差。[0116]附圖簡述[0117]為了更好地理解本文公開的主題并且為了例示主題可以如何在實(shí)踐中進(jìn)行，現(xiàn)在將參考附圖通過僅非限制性實(shí)例的方式描述實(shí)施方案，在附[0120]圖2示出了空的和負(fù)載CBD的5CS制劑的電導(dǎo)率隨含水量(0.01MNaCl)的變化。[0121]圖3示出了空的和負(fù)載CBD的5CS制劑的粘度(viscosity)隨含水量的變化。[0122]圖4A-圖4B分別示出了未負(fù)載(圖4A)和負(fù)載(圖4B)1wt%CBD的制劑的各種組分的擴(kuò)散系數(shù)(Dx)。[0123]圖5A和圖5B分別示出了以5wt%濃度增溶在AX-1(圖5A)和5CS(圖5B)制劑中的結(jié)稀釋的)(圖6B)和市售的“PlusCBD”產(chǎn)品(圖6C)的LUMiFuge測試結(jié)果。[0125]圖7示出了與分散在橄欖油中的相同濃度的結(jié)晶CBD相比，增溶在5CS制劑中的5wt%的結(jié)晶CBD的小鼠的縮爪閾值(paw-withdrawalthreshold)。[0126]圖8示出了與分散在橄欖油中的相同濃度的結(jié)晶CBD相比，增溶在5CS制劑中的[0127]圖9示出了治療后24小時(shí)DHT誘導(dǎo)的大鼠的測量的耳厚度。[0128]圖10A-圖10D是DHT測試中大鼠耳的圖片：未治療的DHT誘導(dǎo)的(圖10A),和未經(jīng)實(shí)驗(yàn)的大鼠(圖10B),24mg/kgBW的5CS制劑(圖10C),48mg/kgBW的AX-1制劑(圖10D)。[0129]圖11A-圖11C分別示出了以10mg(圖11A)、25mg(圖11B)、50mg(圖11C)CBD/的不同劑量的口服施用遞送形式5CS和In9(6)體系以及分散在橄欖油中的CBD后大鼠血液中CBD分布的藥代動(dòng)力學(xué)。[0130]圖12A-圖12B示出了口服施用以下各項(xiàng)后大鼠血液中CBD分布的藥代動(dòng)力學(xué)：AX-1[0131]圖13A-圖13B分別示出了當(dāng)摻入到AX1和MeOH對(duì)變化(圖13B)。[0132]圖13C示出了在模擬胃液(SGF)中大麻素的降解隨時(shí)間的變化。[0133]圖14A-圖14B示出了在市售產(chǎn)品RSHOT(圖14A)和橄欖油中的CBD(圖14B)的模擬胃液(SGF)中大麻素的降解隨時(shí)間的變化。[0134]圖15A-圖15B示出了在凍干狀態(tài)(圖15A)和重構(gòu)狀態(tài)(圖15B)下與甘露醇溶液混合后的5wt%負(fù)載CBD的5CS的樣品。[0136]圖16B示出了與重構(gòu)的凍干粉末相比，初始微乳液形式中的5wt%負(fù)載CBD的5CS的[0137]實(shí)施方案的詳述[0138]制劑和制備[0139]本文描述的示例性微乳液提供于表1-1至表1-5中。如上所提到的，所述制劑是以自發(fā)方式形成的自組裝體系。因此，通過在25-70℃簡單混合成分來制備制劑的幾種組合物。用于制備制劑的示例性方法包括將油、表面活性劑和助表面活性劑(以及在適用的情況下還包括溶劑、助溶劑和/或磷脂)混合在一起，直至獲得均勻、澄清(透明)的混合物。如果表面活性劑或油在室溫是固體，則可以在混合的同時(shí)施加加熱以允許完全溶解和空制劑的形成。[0140]然后將制劑緩慢添加至大麻素源(例如植物部分或純大麻素),以允許適當(dāng)?shù)臐櫇?，并且然后進(jìn)行混合和/或均質(zhì)化。該方法的另外的變化包括將大麻素源逐步添加至空的[0141]增溶在加熱和/或惰性氣氛下進(jìn)行，從而使期望的大麻素(在本例中為CBD)增溶到制劑中。[0142]表1-1:制劑(所有量以wt%提供)油甘油-活性劑聚山梨醇酯80(吐溫80)丙二醇(PG)溶劑乙醇--PC(磷脂酰膽堿)(溶血磷脂酰膽堿)[0145]表1-2:制劑(所有量以wt%提供)蓖麻油R(+)-5油R(+)-5油異丙基肉月桂酸酯活性劑55活性劑活性劑乙醇[0147]表1-3:制劑(所有量以wt%提供)油甘油活性劑吐溫80活性劑溶劑乙醇---[0149]表1-4:制劑(所有量以wt%提供)油蓖麻油-活性劑吐溫80---活性劑溶劑乙醇[0151]表1-5:制劑(所有量以wt%提供)油--乙基癸酸酯-橄欖油---活性劑吐溫80------活性劑---溶劑乙醇---乙酸----55[0153]*乙氧基40氫化蓖麻油[0154]*LabrafilM1944CS(油?；垡叶几视王?[0155]***PlurolOleiqueCC497(聚甘油-3二油酸酯)[0156]負(fù)載CBD的制劑的表征[0157]為了闡明結(jié)構(gòu)變化以及CBD對(duì)制劑的影響，使用了幾種方法對(duì)空的和負(fù)載CBDscanningcalorimetry)、動(dòng)態(tài)光散射等以識(shí)別體系內(nèi)分子水平的相變(phase[0161]稀釋導(dǎo)致的體系的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變通過電導(dǎo)率測量進(jìn)行。為了便于測量，將5CS體系用0.01M的NaCl溶液稀釋。測量在室溫(23±2℃),使用裝配有180×65mm/0.61kg電極(電導(dǎo)(在這種情況下為CBD)截留到制劑的界面或油核中。圖2還證明了在整個(gè)稀釋過程(比率)[0165]在RT(25±0.1℃),使用配備C60/°1錐體和玻璃板的熱哈克流變儀1(ThermoHaakeRheoScope1)進(jìn)行隨稀釋度的變換的粘度測量(測量期間錐體和板之間的距離為纏結(jié)，在雙連續(xù)區(qū)域處體系主要由削弱這些相互作用的界面組成，從而導(dǎo)致與空(未負(fù)載的和負(fù)載1wt%的CBD的樣品)從25℃冷卻至-100℃,并且然后均以5℃/min的速度加熱回含水量空體系負(fù)載1%CBD的體系[0172]超過30wt%的水未出現(xiàn)吸熱峰，表明水緊密結(jié)合并且主要存在于液滴的核心。高于30%的水，熔化溫度和焓隨著水從液滴中釋放而增加；在高水濃度(即高稀釋度),大部分水是游離的。然而，從△H值可以清楚地看出，即使是90wt%的水，也并非所有的水都是游[0173]體系的熱行為表明，在低含水量時(shí)(0-40%),水與表面活性劑結(jié)合，并在-30至-20℃凍結(jié)。在更高的含水量時(shí)，水逐漸變得更游離，并在接近0℃的更高的溫度凍結(jié)(高于連續(xù)域一起產(chǎn)生連續(xù)的域，以產(chǎn)生所謂的雙連續(xù)中間相。超過30wt%稀釋度時(shí)，水與表面活性劑的聚乙氧基化頭部基團(tuán)緊密結(jié)合?？阵w系和負(fù)載的體系之間的主要區(qū)別反映了水移動(dòng)的自由度(遷移率)——一旦CBD被截留至核心，它就與表面活性劑的頭部基團(tuán)締合，并且因[0174]動(dòng)態(tài)光散射(DLS)[0175]水稀釋的制劑的油滴尺寸通過DLS測量以及分析油在水中的油滴擴(kuò)散系數(shù)來確[0176]表3:5CS、空體系和負(fù)載1wt%的CBD的體系的液滴尺寸和液滴擴(kuò)散系數(shù)空體系負(fù)載1%CBD的體系液滴直徑(nm)液滴直徑(nm)[0178]通常，客體分子在制劑中的增溶導(dǎo)致液滴的膨脹并增加其直徑。在5CS體系中，結(jié)果示出增溶效果不顯著。這可能是由于微乳液中相對(duì)低的CBD濃度。[0179]不同稀釋度的體系的擴(kuò)散系數(shù)與液滴尺寸相關(guān)——直徑越大，液滴擴(kuò)散率越慢。[0181]為了確定制劑的油滴(或膠束)的結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了自擴(kuò)散NMR分析。經(jīng)由測量各組分?jǐn)U散系數(shù)，SD-NMR能夠定位NSSL中的每個(gè)組分?？焖贁U(kuò)散(>100×10?11m2s-1)是溶液中游離的小分子的特征，而慢擴(kuò)散系數(shù)(<0.1×10?11m2s-1)表明大分子或結(jié)合/聚集的分子的低遷移譜儀進(jìn)行，兩者均配有z梯度線圈并且分別具有0.509和0.544Tm?1的最大梯度強(qiáng)度。擴(kuò)散使用非對(duì)稱雙極縱向渦流延遲(asymmetricbipolarlongitudinaleddy-currentdelay)(bpLED)實(shí)驗(yàn)，或者具有對(duì)流補(bǔ)償以及20%的不對(duì)稱因子的不對(duì)稱雙極刺激回波(稱為一次性)實(shí)驗(yàn)來測量，在32個(gè)步驟中將最強(qiáng)梯度從2%增加到最大強(qiáng)度95%。光譜用移鑒定。[0183]圖4A-圖4B分別示出了未負(fù)載的和負(fù)載1wt%CBD的制劑的各種組分的擴(kuò)散系數(shù)[0184]如上文所提到的，本公開內(nèi)容的制劑由油滴構(gòu)成，所述油滴使被表面活性劑和助表面活性劑包圍的CBD增溶。當(dāng)處于濃縮形式(即不含水)時(shí)，該體系以反膠束結(jié)構(gòu)排列，且當(dāng)與少量水性介質(zhì)混合時(shí)，形成水合的和溶劑化的表面活性劑。用水相進(jìn)一步稀釋后，形成水包油(0/W)納米液滴，所述水包油(0/W)納米液滴將CBD分子截留在它們的油核中。當(dāng)CBD和表面活性劑的擴(kuò)散系數(shù)具有相似的數(shù)量級(jí)時(shí)(在微乳液體系中測量時(shí)),所述CBD將在體系的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變過程中(即由于稀釋導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)變化)保持截留在油核中；這是CBD與表面活性劑和/或助表面活性劑之間相互作用(物理絡(luò)合)的結(jié)果，由此穩(wěn)定了制劑并防止了CBD從油核中不期望的釋放。在施用至待被治療的受試者后，當(dāng)液滴與靶生物膜相互作用時(shí)，CBD將從制劑中釋放。[0185]圖4A和圖4B表明，所有組分的遷移率不受納米液滴中CBD的增溶的顯著影響。盡管在整個(gè)稀釋過程中被完全增溶。表面活性劑的遷移率非常低，表明CBD與表面活性劑相互作[0186]來自植物源的CBD制劑的穩(wěn)定性[0187]將5CS和In9(6)制劑用5wt%CBD負(fù)載(見表4-1),并在不同條件下(無保護(hù)，添加600ppm的α-生育酚乙酸酯和在氮?dú)夥障?在三個(gè)不同溫度(4℃、25℃和40℃)孵育。測試了濃縮物和稀釋的微乳液二者(80%水)。[0188]表4-1:用于穩(wěn)定性測試的制劑制劑In9(⑥)油52聚山梨醇酯80(吐溫80)聚山梨醇酯80(吐溫80)甘油丙二醇(PG)丙二醇(PG)9溶劑乙醇5[0190]*聚氧乙烯35蓖麻油[0191]**Phosal50PG包含1.5-2.5wt%的乙醇、>500ppm的甲基乙烯酮、0.5wt%的水、33.8-41.2wt%的丙二醇、<50.0wt%的磷脂酰膽堿、>6wt%的溶血磷脂酰膽堿。[0192]孵育30天后記錄樣品的視覺外觀。結(jié)果詳見表4-2。無保護(hù)穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定α-生育酚乙酸酯穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定[0195]如清楚地觀察到的，負(fù)載CBD的制劑在各種條件下都是穩(wěn)定的，即大多數(shù)被測試的樣品保持透明，沒有相分離或沉淀的任何跡象。[0197]將結(jié)晶CBD以5wt%的濃度在各種條件下增溶于AX-1和5CS制劑中：添加1000ppm的維生素E乙酸酯、在氮的被動(dòng)擴(kuò)散下或在無特定處理的情況下。所有樣品保持在4℃、25℃和40℃三種不同的溫度，每種制劑/處理的四個(gè)樣品在四個(gè)時(shí)間點(diǎn)用于檢查，包括0天(初始)、15天、30天和60天。將所有樣品(2mL)保持在4ml的小瓶，并配有標(biāo)簽。一些樣品用氮?dú)舛–BD濃度以及降解產(chǎn)物的存在/不存在。[0198]分別如在圖5A和圖5B[0199]LumiFuge穩(wěn)定性測試[0200]為了確定制劑的長期穩(wěn)定性，使用LUMiFuge分析型離心進(jìn)行了快速測量。即使在如沉降、絮凝、聚并和分級(jí)的緩慢的失穩(wěn)過程中，LUMiFuge分析也能夠預(yù)測制劑在其原始濃度下的貨架期。在LUMiFuge測量期間，平行光照射離心品池總長度線性排列的傳感器檢測。由于光透射隨時(shí)間的變化，檢測到顆?；蛞旱蔚木植扛淖?。結(jié)果以繪制根據(jù)局部位置(mm)的透射光的百分比(透射率%)的圖的形式呈現(xiàn)，揭示了相應(yīng)的透射率隨時(shí)間的曲線。對(duì)濃縮形式的和85%水稀釋的負(fù)載CBD的AX1制劑進(jìn)行了測試，并與CSScience的商用產(chǎn)品“PlusCBDoil”進(jìn)行比較(制劑按原樣測試，無需任何進(jìn)一步處理)。(濃縮物和稀釋形式)中，樣品在整個(gè)分析時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的，顯示透射率沒有變化(分別地，[0202]因此，盡管油制劑中的CBD不穩(wěn)定并且預(yù)計(jì)隨時(shí)間推移而分離和分凝(segregate),但是本公開內(nèi)容的制劑在3000rpm且甚至在離心17小時(shí)后是穩(wěn)定的。這些條件模擬至少2年的儲(chǔ)存。[0203]體內(nèi)研究[0204]縮爪測試[0205]通過將口服施用負(fù)載5wt%CBD的5CS制劑與分散在橄欖油中的CBD進(jìn)行比較，評(píng)估本公開內(nèi)容的負(fù)載CBD的制劑的小鼠對(duì)疼痛和抗炎活性的應(yīng)答。不同載量的小鼠的爪并記錄縮回反射反應(yīng)來評(píng)估。圖7示出了與橄欖油中的CBD相比，5%-CBD5CS制劑的小鼠縮爪閾值。圖8示出了與CBD橄欖油提取物相比，5%-CBD5CS制劑的小鼠炎癥爪的爪厚度。[0207]如從圖7觀察到的，在測試的所有劑量中，施用本公開內(nèi)容的負(fù)載CBD制劑的小鼠在施用后立即表現(xiàn)出更高的疼痛耐受性(2和24小時(shí)),以及在施用后6小時(shí)的時(shí)間段表現(xiàn)出與油樣品的疼痛耐受性至少相當(dāng)?shù)奶弁茨褪苄?。這證明了施用后體系中的CBD的改善的釋小鼠在所有測試劑量中顯示出爪厚度的更顯著的減少。即，與標(biāo)準(zhǔn)的油中的CBD相比，本公開內(nèi)容的制劑具有改善的抗炎活性。[0209]遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)[0210]CBD被示出可以減少炎癥應(yīng)答和炎性反應(yīng)引起的疼痛。不希望受理論束縛，炎癥減性細(xì)胞因子和趨化因子諸如IL-2、IL-6、TNF-a、MCP-1等的水平的降低。[0211]作為抗炎劑口服施用本公開內(nèi)容的負(fù)載CBD的制劑的治療效果。使用大鼠炎癥模型——遲發(fā)型超敏反應(yīng)模型評(píng)估了CBD作用。在該測試中，測量了治療后炎癥誘導(dǎo)后耳腫脹的減少。[0212]將雄性大鼠(平均重量250g)的腹部刮去毛發(fā)，并用500μ1的2%噁唑酮(400mg噁唑酮溶于16ml丙酮和4ml礦物油中)攻擊10次。在接下來的一天(本文稱為第1天(day1)),通過管飼法給予500μ1的CBD制劑的口服治療。在第6天，使用測徑儀測量大[0213]將大鼠用另一劑量的50μ1的0.5%噁唑酮攻擊，并在攻擊后2小時(shí)施用500μ1CBD制劑的第二次口服治療。在攻擊后12和24小時(shí)再次測量耳厚度，并采集血液樣品用于血清[0214]樣品組成：與未經(jīng)實(shí)驗(yàn)的大鼠對(duì)照和未接受任何治療的DTH誘導(dǎo)的大鼠對(duì)照相比，施用了AX-1中的結(jié)晶CBD以24mg/kgBW和48m[0215]如圖9和圖10A-圖10D中觀察到的，與未治療的DTH誘導(dǎo)的大鼠相比，由于用增溶在的結(jié)晶CBD的抗炎作用比針對(duì)兩種劑量方案的乙醇提取物觀察到的抗炎作用更顯著。雖然未經(jīng)實(shí)驗(yàn)的大鼠未表現(xiàn)發(fā)紅或腫脹，但未治療的DTH攻擊的大鼠表現(xiàn)出炎癥和腫脹反應(yīng)。用AX-1治療的大鼠表現(xiàn)出被治療的大鼠的腫脹和發(fā)紅的相對(duì)顯著的減少。[0216]藥代動(dòng)力學(xué)譜-1施用5CS制劑后大鼠的血液中CBD譜的藥代動(dòng)力學(xué)。將60只體重230-250g的雄性大鼠隨機(jī)分配到研究組中，如表5中示出的。通過管飼法向大鼠口服施用測試制劑。[0218]表5:藥代動(dòng)力學(xué)測試設(shè)計(jì)(小時(shí))15525354555565758595橄欖油5555[0220]如從圖10A-圖10C中可以觀察到的，口服施用后半小時(shí)內(nèi)，來源于制劑5CS和In9(6)的血液中CBD水平比從油分散體獲得的水平高多達(dá)16倍。這些結(jié)果表明非常快速的吸有低水平(10mg/kg)CBD的本公開內(nèi)容的制劑實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)滲透，而當(dāng)將CBD分散在所需的油中時(shí)，則需要顯著更高的劑量以在血液中獲得相同的水平。[0221]藥代動(dòng)力學(xué)譜-2[0222]針對(duì)表6-1和表6-2中詳述的制劑，進(jìn)行了另外的制劑的PK評(píng)估。[0223]表6-1:用于PK評(píng)估的另外的制劑制劑AX-1制劑AX-1(B)油55聚山梨醇酯80(吐溫80)聚山梨醇酯80(吐溫80)丙二醇(PG)丙二醇(PG)溶劑乙醇5-5表6-2:用于PK評(píng)估的另外的制劑油55丙二醇(PG)丙二醇(PG)溶劑55[0227]*聚氧乙烯35蓖麻油[0228]**Phosal50PG包含1.5-2.5wt%的乙醇、>500ppm的甲基乙烯酮、0.5wt%的水、33.8-41.2wt%的丙二醇、<50.0wt%的磷脂酰膽堿、>6wt%的溶血磷脂酰膽堿。[0229]在大鼠中進(jìn)行PK研究以測量口服施用25mg/kgBW(體重)的以下比較制劑后血流相似的動(dòng)力學(xué)。因此，人們可以用苦味較淡并且在藥理學(xué)上仍然允許施用的組分代替D-檸[0230]類似地，在大鼠中進(jìn)行PK研究以測量與5CS和AX-1相比，口服施用25mg/kgBW給定的OR210SE或OR103(2)后血流中的CBD水平。[0231]如圖12B觀察到的，與AX-1和5CS制劑(均以其濃縮形式施用)相比，OR210SE顯示30min時(shí)被觀察到，與AX-1相比具有相對(duì)高的濃度(分別為約900ng/mL對(duì)550ng/mL)。制劑[0232]CBD在模擬胃液(SGF)中的穩(wěn)定性[0233]由于已知口服施用CBD顯示出由于CBD隨著暴露于胃液而降解為THC的副作用事合適的錐形瓶中。在時(shí)間0時(shí)，將1ml的每種CBD儲(chǔ)備溶液添加至SGF。將混合物在加熱至37℃的水浴中劇烈地?fù)u動(dòng)，并立即取樣1ml溶液，并用等體積的預(yù)熱的SGF介質(zhì)代替。類似地，在980μL的0.1M的氫氧化鈉溶液和3mlMeOH立即中和至pH為7至9,并測試pH水平。所有樣品保[0236]對(duì)于MeOH溶液和AX1體系，每30min采集另外的樣品，并不經(jīng)進(jìn)一步處理直接注射入HPLC中。這是為了確定中和不影響觀察到的譜。將在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測量的CBD濃度除以初始[0237]圖13A-圖13B示出了中和的和未中和的樣品中CBD含量隨時(shí)間變化的變化。在作為懸浮介質(zhì)的MeOH中的CBD表現(xiàn)出隨時(shí)間推移的明顯降解。降解開始得非?？?，5分鐘后就已致使用HPLC-UV分析檢測到的7個(gè)峰。4個(gè)未知峰(被稱為“Unk”),并且3個(gè)峰被鑒定為△8-1)。CBD水平穩(wěn)定且不變，即使在測量3小時(shí)后也沒有顯示出分解產(chǎn)物。中和后或取樣后立即測量的樣品顯示出相似的結(jié)果，表明該方法的準(zhǔn)確性。[0238]根據(jù)以前的報(bào)道，在酸性環(huán)境下，CBD主要分解為THC和一些另外的次要的相關(guān)大它們中的一些表現(xiàn)出也在一定時(shí)間內(nèi)分解(化合物“unk2”),而另一些在該時(shí)間點(diǎn)開始上[0240]根據(jù)該結(jié)果得出結(jié)論，由于酸性環(huán)境，施用在甲醇中的CBD預(yù)期將導(dǎo)致CBD非常快速地轉(zhuǎn)化為THC,這可能導(dǎo)致不期望的精神副作用。相比之下，增溶于5CS和In9(6)體系中的CBD受到了良好保護(hù)，即使在暴露至酸性[0241]為了比較，評(píng)估了市售產(chǎn)品(RSHO'T—含有溶解于植物油中的CBD)和溶解于純[0242]與其中當(dāng)暴露至SGF持續(xù)180min時(shí)CBD保持穩(wěn)定的AX-1和5CS不同，市售產(chǎn)品或橄欖油中的CBD在暴露后30min內(nèi)相對(duì)快地降解。因此，本文描述的制劑為當(dāng)被口服施用時(shí)直[0243]混合法[0244]凍干和重新懸浮[0246]用下列溶液稀釋(10倍)負(fù)載2.5wt%CBD的AX1制劑和負(fù)載5wt%CBD的5CS制劑的濃縮物樣品：[0247]糊精(10-20w/v%)[0248]乳糖(10-20w/v%)[0249]甘露醇(10-20w/v%)[0250]麥芽糖糊精(10-20w/v%)[0251]赤蘚糖醇(10-30w/v%)[0252]山梨糖醇(20-70w/v%)[0253]將稀釋的樣品通過液氮冷凍并凍干持續(xù)至少24小時(shí)。冷凍干燥后，獲得了固體顆粒的粉末(圖15A)。[0254]接下來，將負(fù)載CBD的顆粒重新分散在水中(10-90%WT)以給出重構(gòu)的微乳液(圖15B)。制劑已經(jīng)完全恢復(fù)了其最初透明的均勻的外觀，未顯示相分離或CBD沉淀。[0255]為了確定納米