糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛的診療2026糖尿病周圍神經(jīng)病變作為糖尿病高發(fā)并發(fā)癥，卻常因癥狀表述模糊、診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確導(dǎo)致診療混亂。本文解析了DPN的分類、DPNP的臨床表現(xiàn)及DN4量表癥狀定義，明確了中、美指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)與篩查時(shí)機(jī)。重點(diǎn)聚焦DPNP治療的核心痛點(diǎn)，并厘清了國(guó)內(nèi)外藥物治療的差異（如中國(guó)指南納入復(fù)方丹參滴丸等中藥制劑），既梳理了鈣離子通道調(diào)節(jié)劑的臨床證據(jù)，又同步呈現(xiàn)了基因療法、AAK1抑制劑等新興藥物的研發(fā)進(jìn)展，以及運(yùn)動(dòng)、生酮飲食等非藥物干預(yù)方向。本文為臨床醫(yī)生提供了清晰的診療路徑，強(qiáng)調(diào)預(yù)防策略與有效治療方案，從“早防、早診、早治”全鏈條減輕患者身心負(fù)擔(dān)，對(duì)降低糖尿病并發(fā)癥致殘率、死亡率具有重要現(xiàn)實(shí)意義。PART.01DPNP疾病介紹一、疾病現(xiàn)狀與危害根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）《2025世界糖尿病地圖》數(shù)據(jù)顯示，截至2024年，全球糖尿病患者人數(shù)已達(dá)到5.89億，其中中國(guó)成人糖尿病患者約1.48億，占全球患者總數(shù)的1/4。糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病患者最為常見的慢性并發(fā)癥，是一種逆行性的神經(jīng)病變。以特定的對(duì)稱性、由遠(yuǎn)端向近端進(jìn)展的模式發(fā)生，早期癥狀多始于腳趾與指尖，隨病情發(fā)展逐步向肢體近端蔓延。DPN不僅會(huì)引發(fā)四肢感覺缺失、疼痛及運(yùn)動(dòng)功能障礙，更會(huì)嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量；同時(shí)，還會(huì)導(dǎo)致其他并發(fā)癥發(fā)病率和患者死亡率的上升。二、DPN的分類在新版《中國(guó)糖尿病防治指南》（CDS共識(shí)）中，DPN被統(tǒng)一劃分為三類：彌漫性神經(jīng)病變、單神經(jīng)病變（多發(fā)性單神經(jīng)炎）以及神經(jīng)根或神經(jīng)叢病變（圖1）。2025年，為落實(shí)國(guó)家衛(wèi)生健康委的要求，相關(guān)醫(yī)學(xué)教材也已正式出版發(fā)行。圖1：DPN的分類在上述分類中，遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（DSPN）占比最高。根據(jù)神經(jīng)纖維受累情況，DSPN可分為小纖維神經(jīng)病變?yōu)橹?、大纖維神經(jīng)病變?yōu)橹骷盎旌侠w維神經(jīng)病變，其中混合纖維神經(jīng)病變最為常見。值得注意的是，在DPN患者群體中，伴有DPNP患病率較高。我國(guó)地區(qū)DPNP患病率相關(guān)研究提示，各地DPNP的患病率存在差異，占比在16.9%~77.3%之間。三、DPNP的臨床表現(xiàn)DPNP好發(fā)于四肢末端，其中以足部受累最為常見，癥狀呈典型的長(zhǎng)襪-手套樣分布，常表現(xiàn)為燒灼、刺痛、電擊痛等不適。經(jīng)DN4量表評(píng)估，我國(guó)DPNP患者的癥狀發(fā)生率從高到低依次為麻木（81%）、刺痛（68.71%）、針刺感（62.90%）、燒灼痛（53.59%）、電擊痛（43.31%）?？紤]到普通患者對(duì)這些癥狀的專業(yè)表述存在理解難度，各類癥狀的具體定義已在圖2中予以明確說(shuō)明。圖2：DPNP的癥狀定義四、多種因素在神經(jīng)性疼痛中起作用DPNP的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，多種因素共同參與神經(jīng)性疼痛的發(fā)生與發(fā)展，且各因素之間相互影響。這些因素包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)功能異常以及離子通道改變等。其中，多種離子通道的異常參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生，主要包括鈉通道、鈣通道和超級(jí)化門控陽(yáng)離子（HCN）通道。五、DPNP的風(fēng)險(xiǎn)因素DPNP的風(fēng)險(xiǎn)因素主要與代謝相關(guān)。其危險(xiǎn)因素可歸納為基本特征、腎功能相關(guān)指標(biāo)、血糖相關(guān)指標(biāo)、血脂相關(guān)指標(biāo)、并發(fā)癥和其他6大類。綜上，DPNP不僅會(huì)嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，還會(huì)升高其焦慮評(píng)分，給患者的身心健康與日常生活帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，因此亟需開展針對(duì)性的有效治療。PART.02國(guó)內(nèi)外指南演變既往針對(duì)DPN/DPNP的關(guān)注人群相對(duì)有限。近年來(lái)，隨著DPN/DPNP治療手段的不斷豐富，多個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)體聯(lián)合發(fā)布相關(guān)指南與共識(shí)，推動(dòng)該領(lǐng)域的相關(guān)指南/共識(shí)不斷發(fā)展演變（圖3）。圖3：DPN/DPNP相關(guān)指南/共識(shí)演變時(shí)間軸值得注意的是，不同神經(jīng)纖維受累的DPN，其臨床評(píng)估要點(diǎn)與表型特征均存在明顯差異（圖4）。圖4：DPN不同神經(jīng)纖維的功能及臨床檢查一、診斷1.美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的DPNP指南：DPN的篩查與診斷鑒于DPN患病率居高不下，且約半數(shù)DPN患者無(wú)癥狀，而病情一旦進(jìn)展，往往會(huì)引發(fā)嚴(yán)重后果，因此各國(guó)指南均強(qiáng)調(diào)需重視DPN的篩查，以此實(shí)現(xiàn)疾病的早發(fā)現(xiàn)與早干預(yù)。此外，ADA在DPNP相關(guān)指南中還特別指出，疼痛是多數(shù)患者的首要就醫(yī)癥狀，因此即便患者無(wú)明確糖尿病病史，只要呈現(xiàn)出DPN的典型臨床特征，也不應(yīng)排除對(duì)其開展DPN篩查的必要性。2.中國(guó)指南：DPN的診斷2型糖尿?。═2DM）患者應(yīng)在確診時(shí)、1型糖尿?。═1DM）患者在確診后5年均應(yīng)接受關(guān)于DPN的篩查。DSPN屬于排除性診斷，其診斷需滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：具有明確的糖尿病病史；在確診糖尿病時(shí)或確診之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；出現(xiàn)神經(jīng)病變的臨床癥狀，如疼痛、麻木、感覺異常等；5項(xiàng)檢查（踝反射、振動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺、針刺痛覺）任意1項(xiàng)異常；若無(wú)臨床癥狀，則5項(xiàng)檢查任意2項(xiàng)異常也可診斷；除外其他原因所致的神經(jīng)病變，包括具有神經(jīng)毒性的藥物（如化療藥物）、維生素B12缺乏、頸腰椎疾?。▔浩?、狹窄，退行性變），腦梗死、慢性炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)病變、遺傳性神經(jīng)病變和血管炎、感染（如獲得性免疫缺陷綜合征）及腎功能不全引起的代謝毒物對(duì)神經(jīng)的損傷。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進(jìn)行鑒別診斷，可以進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查。二、預(yù)防在DPN預(yù)防方面，鑒于目前還沒(méi)有明顯有效的、可改變疾病進(jìn)程的DPN藥物，因此各國(guó)指南都推薦積極穩(wěn)定的預(yù)防和早期干預(yù)。不同類型糖尿病患者的預(yù)防策略也存在差異。T2DM患者，單純將血糖控制在接近正常水平，對(duì)改善DPN預(yù)后的獲益相對(duì)有限，因此需采取綜合管理策略，除血糖管控外，還需對(duì)血脂、血壓、體重等進(jìn)行管理；而針對(duì)T1DM患者，已有明確研究證實(shí)，強(qiáng)化血糖控制可有效降低DPN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。從預(yù)防層級(jí)來(lái)看，健康的生活方式是DPN的一級(jí)預(yù)防策略，而血糖、血壓的平穩(wěn)控制以及規(guī)范的血脂管理，則是預(yù)防DPN的核心。中、美兩國(guó)相關(guān)指南均強(qiáng)調(diào)，需從多維度對(duì)DPN實(shí)施綜合管理，這種管理模式能給患者帶來(lái)很好的預(yù)后。三、治療1.ADA指南推薦的DPNP治療選擇方面，突出強(qiáng)調(diào)要基于并發(fā)癥、成本、潛在藥物相互作用和不良反應(yīng)等對(duì)患者施行個(gè)體化藥物選擇。治療方案涵蓋非藥物治療、聯(lián)合治療、局部治療及藥物治療等多個(gè)維度：由于阿片類藥物由于具有成癮性和不良事件而不做推薦；2025年ADA糖尿病診療指南中DPN治療部分，推薦效價(jià)格比相對(duì)獲益的藥物。推薦加巴噴丁類藥物、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥以及鈉通道阻滯劑作為糖尿病性神經(jīng)性疼痛的初始藥物治療，同時(shí)提及美洛加巴林對(duì)DPN有一定效果；需要注意的是，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑中的a-硫辛酸和苯磷硫胺在美國(guó)未獲批準(zhǔn)。2.中國(guó)指南對(duì)DPN治療推薦與ADA略有不同。2024版國(guó)家基層DPN診治指南明確指出，部分具有活血化瘀作用的中藥制劑也可用于DPN的臨床治療，如復(fù)方丹參滴丸等。在藥物治療方案的選擇上，該指南也作出如下推薦：首先選用普瑞巴林或度洛西汀。此外，加巴噴丁、美洛加巴林、克利加巴林也可以作為一種有效的初始治療藥物；三環(huán)類抗抑郁藥雖然可有效減輕DPNP，但由于較高的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用；鑒于成癮性和其他并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，阿片類藥物，不推薦作為治療DPNP的一線；二線藥物僅在多種藥物治療無(wú)效時(shí)考慮使用。圖5：國(guó)內(nèi)外指南對(duì)比PART.03DPNP治療新進(jìn)展一、DPNP治療藥物中鈣離子通道調(diào)節(jié)劑療效顯著目前，鈣離子通道調(diào)節(jié)劑是DPNP的主流治療藥物，主要包括加巴噴丁、普瑞巴林、美洛加巴林三類。鑒于國(guó)內(nèi)外對(duì)DPNP適應(yīng)癥藥物臨床需求重大，尤其是我國(guó)糖尿病患者基數(shù)龐大，相關(guān)藥物的臨床應(yīng)用需求更為突出。從臨床研究證據(jù)來(lái)看，針對(duì)DPNP治療藥物中鈣離子通道調(diào)節(jié)劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）主要覆蓋兩類人群；無(wú)論納入哪類研究人群，第三代鈣離子調(diào)節(jié)劑美洛加巴林國(guó)內(nèi)外的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均證明，該藥物在DPNP治療中具有療效（圖6），且相較同類藥物，可能具有不良反應(yīng)更少的優(yōu)勢(shì)。圖6：鈣離子通道調(diào)節(jié)劑的RCT研究需特別注意的是，2018年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已針對(duì)加巴噴丁與普瑞巴林的警告，強(qiáng)調(diào)了這兩種藥物存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用和呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)。因此，在使用加巴噴丁、普瑞巴林治療DPNP相關(guān)疼痛時(shí)，需嚴(yán)格遵循臨床規(guī)范，謹(jǐn)慎用藥。除此之外，美洛加巴林屬作為一種高選擇性的α2δ亞基配體的抑制劑，已在多個(gè)國(guó)家獲批上市，其在不同國(guó)家均已進(jìn)行相關(guān)研究。在中國(guó)開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估美洛加巴林治療DPNP的療效與安全性。該研究的用藥方案為：第一周給予美洛加巴林5mg、每日2次，隨后劑量調(diào)整為15mg、每日2次，持續(xù)治療14周；主要療效終點(diǎn)設(shè)定為第14周周平均日疼痛評(píng)分（ADPS）較基線的變化值。研究共納入393例DPNP患者，按分組方案分為美洛加巴林組（196例）與安慰劑組（197例）。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，美洛加巴林組患者在第14周的周平均日疼痛評(píng)分較基線的降低程度更為顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0301）。這一研究結(jié)果證實(shí)，在我國(guó)DPNP人群中，美洛加巴林可有效降低患者的疼痛評(píng)分。其中有關(guān)生活質(zhì)量的評(píng)分中，也表明美洛加巴林在中國(guó)DPNP患者中可顯著改善患者生活質(zhì)量。不良反應(yīng)方面，目前美洛加巴林主要表現(xiàn)為頭暈和嗜睡等。二、DPNP藥物治療持續(xù)探索，新興藥物不斷研發(fā)除了傳統(tǒng)用藥外，DPNP藥物治療持續(xù)探索，新興藥物不斷研發(fā)（圖7），其中主要包括基因療法和銜接蛋白2相關(guān)激酶1（AAK1）抑制劑兩種。圖7：DPNP藥物治療持續(xù)探索1.基因療法采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作模式的基因治療，在糖尿病相關(guān)治療領(lǐng)域也取得一定進(jìn)展。主要包括糖尿病足綜合征、DPNP、T2DM伴重度肢體缺血在內(nèi)的并發(fā)癥，不過(guò)，基因治療在DPNP方面的療效有待進(jìn)一步探究。2.AAK1抑制劑：一項(xiàng)雙盲、多中心、概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估AAK1抑制劑LX9211減輕DPNP的療效。319例DPNP患者按1:1:1的比例隨機(jī)分配至LX921110mg組（n=106）、LX921120mg組（n=106）及匹配安慰劑組（n=107），受試者均接受每日1次給藥，持續(xù)治療6周。該研究的主要療效終點(diǎn)為從基線到第6周平均每日疼痛評(píng)分的變化。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，LX9211治療組患者第6周的ADPS較基線