免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的分級(jí)演講人01引言：免疫治療時(shí)代腎上腺皮質(zhì)功能減退的臨床挑戰(zhàn)02免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的病理生理機(jī)制03免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的臨床表現(xiàn)與診斷難點(diǎn)04免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的分級(jí)體系05免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的管理策略06典型病例分享與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)07總結(jié)與展望目錄免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的分級(jí)01引言：免疫治療時(shí)代腎上腺皮質(zhì)功能減退的臨床挑戰(zhàn)引言：免疫治療時(shí)代腎上腺皮質(zhì)功能減退的臨床挑戰(zhàn)在腫瘤治療領(lǐng)域，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICIs）的出現(xiàn)徹底改變了多種惡性腫瘤的治療格局。通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)，ICIs能夠重新激活機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，顯著延長(zhǎng)患者生存期。然而，這種“免疫激活”的雙刃劍效應(yīng)也帶來(lái)了獨(dú)特的不良反應(yīng)譜，其中內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率約為10%-20%，而腎上腺皮質(zhì)功能減退（adrenalinsufficiency,AI）是ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)中較為常見且potentiallylife-threatening的一種類型。作為臨床一線工作者，我們?cè)趯?shí)踐中觀察到，ICIs相關(guān)AI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，從輕微乏力、納差到致命的腎上腺危象均可出現(xiàn)，其診斷和管理的復(fù)雜性對(duì)臨床醫(yī)師提出了更高要求。引言：免疫治療時(shí)代腎上腺皮質(zhì)功能減退的臨床挑戰(zhàn)目前，國(guó)內(nèi)外指南雖已對(duì)AI的診療有所規(guī)范，但針對(duì)ICIs這一特殊人群的AI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)仍存在細(xì)化空間。本文將從病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷方法、分級(jí)體系及臨床管理策略等多維度，系統(tǒng)闡述ICIs相關(guān)AI的分級(jí)理論與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，旨在為臨床早期識(shí)別、精準(zhǔn)評(píng)估和個(gè)體化治療提供參考，最終改善患者預(yù)后。02免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的病理生理機(jī)制免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的病理生理機(jī)制深入理解ICIs相關(guān)AI的發(fā)病機(jī)制，是構(gòu)建科學(xué)分級(jí)體系的理論基礎(chǔ)。與傳統(tǒng)AI不同，ICIs導(dǎo)致的AI主要與免疫介導(dǎo)的腎上腺組織損傷密切相關(guān)，其核心機(jī)制可概括為以下幾點(diǎn)：T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性腎上腺炎ICIs通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)解除T細(xì)胞抑制，使得原本處于耐受狀態(tài)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞被激活，進(jìn)而攻擊腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞。研究表明，PD-1/PD-L1通路在維持免疫耐受中發(fā)揮重要作用，當(dāng)該通路被抑制后，T細(xì)胞能夠識(shí)別并攻擊腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的自身抗原（如腎上腺皮質(zhì)抗體、21-羥化酶等），導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)進(jìn)行性破壞。這種損傷與自身免疫性Addison病病理表現(xiàn)相似，但起病可能更隱匿，且與腫瘤負(fù)荷、PD-L1表達(dá)水平等無(wú)明確相關(guān)性。直接細(xì)胞毒性作用少數(shù)情況下，ICIs可能通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC），直接損傷腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞。這種機(jī)制多見于CTLA-4抑制劑，因其可增強(qiáng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，導(dǎo)致非特異性組織損傷。繼發(fā)于垂體炎的腎上腺皮質(zhì)功能減退約50%-60%的ICIs相關(guān)垂體炎可繼發(fā)AI，其機(jī)制為垂體ACTH分泌不足導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)刺激減少。這種繼發(fā)性AI通常與垂體柄增粗、垂體強(qiáng)化等影像學(xué)改變并存，且多見于CTLA-4抑制劑治療患者。需要注意的是，ICIs導(dǎo)致的垂體炎和腎上腺炎可單獨(dú)或同時(shí)發(fā)生，需通過(guò)ACTH、皮質(zhì)醇水平及影像學(xué)檢查進(jìn)行鑒別。腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能下降部分患者在ICIs治療前即存在腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能下降（如輕度皮質(zhì)醇節(jié)律異常），但無(wú)臨床癥狀。ICIs治療可能通過(guò)上述機(jī)制進(jìn)一步損傷腎上腺功能，使儲(chǔ)備功能下降進(jìn)展為臨床明顯的AI。這種“亞臨床AI”在ICIs治療中的發(fā)生率尚不明確，但可能是后續(xù)進(jìn)展為顯性AI的高危因素。03免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的臨床表現(xiàn)與診斷難點(diǎn)免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的臨床表現(xiàn)與診斷難點(diǎn)ICIs相關(guān)AI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且與腫瘤進(jìn)展、其他治療不良反應(yīng)等存在重疊，給早期診斷帶來(lái)挑戰(zhàn)。準(zhǔn)確識(shí)別臨床表現(xiàn)并掌握規(guī)范的診斷流程，是AI分級(jí)的前提。臨床表現(xiàn)譜系非特異性癥狀早期AI患者常表現(xiàn)為乏力、食欲減退、體重下降、惡心、嘔吐等，這些癥狀易被歸因于腫瘤本身、化療毒性或患者焦慮狀態(tài)。例如，我們?cè)釉\一例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，在接受PD-1抑制劑治療2個(gè)月后出現(xiàn)乏力、納差，最初被誤認(rèn)為疾病進(jìn)展，直至出現(xiàn)直立性低血壓才進(jìn)行內(nèi)分泌檢查，確診為AI。臨床表現(xiàn)譜系電解質(zhì)紊亂與代謝異常低鈉血癥是AI最常見的電解質(zhì)異常，發(fā)生率約60%-80%，主要與腎小管對(duì)鈉的重吸收下降（皮質(zhì)醇不足導(dǎo)致ACTH升高，刺激醛固酮分泌相對(duì)不足）及抗利尿激素（ADH）釋放異常有關(guān)。部分患者可出現(xiàn)高鉀血癥、輕度代謝性酸中毒，以及血糖波動(dòng)（如空腹血糖升高或餐后低血糖）。臨床表現(xiàn)譜系心血管系統(tǒng)表現(xiàn)皮質(zhì)醇不足導(dǎo)致血管對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性下降，患者可出現(xiàn)直立性低血壓（收縮壓下降≥20mmHg）、心率減慢，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克。腎上腺危象時(shí)，患者可出現(xiàn)血壓顯著下降、意識(shí)障礙、高熱等危及生命的表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)譜系腎上腺危象的誘因感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、過(guò)度勞累、突然停用激素替代治療等是誘發(fā)腎上腺危象的常見因素。ICIs治療期間，患者免疫功能異常，感染風(fēng)險(xiǎn)增加，更需警惕危象的發(fā)生。診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程實(shí)驗(yàn)室檢查-基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平：上午8點(diǎn)血清皮質(zhì)醇＜3μg/dL（83nmol/L）高度提示AI；3-10μg/dL（83-276nmol/L）為“灰色區(qū)域”，需結(jié)合ACTH水平及激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估；＞10μg/dL（276nmol/L）通?？膳懦鼳I。-ACTH水平：ACTH升高提示原發(fā)性AI，ACTH降低或正常提示繼發(fā)性AI（如垂體炎所致）。-ACTH興奮試驗(yàn)：是評(píng)估腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能的金標(biāo)準(zhǔn)，靜脈注射ACTH250μg后，30分鐘和60分鐘血清皮質(zhì)醇較基礎(chǔ)值上升≥9μg/dL（248nmol/L）提示腎上腺儲(chǔ)備功能正常；上升＜9μg/dL提示AI。-其他檢查：電解質(zhì)（鈉、鉀）、血糖、腎上腺CT（腎上腺增大或鈣化提示慢性病變）、垂體MRI（垂體增大或強(qiáng)化提示垂體炎）。診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程診斷難點(diǎn)STEP1STEP2STEP3-激素水平波動(dòng)：ICIs治療期間，患者處于應(yīng)激狀態(tài)，可導(dǎo)致基礎(chǔ)皮質(zhì)醇一過(guò)性升高，掩蓋AI的存在。-垂體炎的干擾：約30%的垂體炎患者可合并腎上腺皮質(zhì)功能減退，需同時(shí)評(píng)估ACTH和皮質(zhì)醇水平。-“亞臨床AI”的漏診：部分患者僅有基礎(chǔ)皮質(zhì)醇輕度降低，而無(wú)臨床癥狀，易被忽視。04免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的分級(jí)體系免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的分級(jí)體系基于臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及對(duì)患者預(yù)后的影響，目前國(guó)際通用的ICIs相關(guān)AI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)主要參考CTCAE（CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents）v5.0和內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南，同時(shí)結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行細(xì)化?？茖W(xué)的分級(jí)有助于指導(dǎo)治療決策、評(píng)估療效及預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)。分級(jí)框架與核心指標(biāo)ICIs相關(guān)AI分級(jí)的核心依據(jù)包括：癥狀嚴(yán)重程度、是否需要激素替代治療、是否存在危及生命的并發(fā)癥（如腎上腺危象）。我們將AI分為0級(jí)（無(wú)癥狀）、1級(jí)（輕度）、2級(jí)（中度）、3級(jí)（重度）和4級(jí)（危及生命）五個(gè)等級(jí)，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：|分級(jí)|定義|臨床表現(xiàn)|實(shí)驗(yàn)室檢查|治療需求||----------|----------|--------------|----------------|--------------||0級(jí)|無(wú)腎上腺皮質(zhì)功能減退|無(wú)相關(guān)癥狀|基礎(chǔ)皮質(zhì)醇、ACTH正常，興奮試驗(yàn)正常|無(wú)需治療||1級(jí)|輕度腎上腺皮質(zhì)功能減退|輕微乏力、納差等非特異性癥狀，無(wú)電解質(zhì)紊亂|基礎(chǔ)皮質(zhì)醇3-10μg/dL，ACTH可升高；興奮試驗(yàn)提示儲(chǔ)備功能輕度下降|無(wú)需或短期小劑量激素替代|分級(jí)框架與核心指標(biāo)|2級(jí)|中度腎上腺皮質(zhì)功能減退|明顯乏力、直立性低血壓（收縮壓下降20-30mmHg）、低鈉血癥（Na+＜130mmol/L）|基礎(chǔ)皮質(zhì)醇＜3μg/dL，ACTH升高；興奮試驗(yàn)異常|需長(zhǎng)期激素替代治療（如氫化可的松15-20mg/d）||3級(jí)|重度腎上腺皮質(zhì)功能減退|嚴(yán)重乏力、直立性低血壓（收縮壓下降＞30mmHg）、電解質(zhì)紊亂（Na+＜125mmol/L或K+＞5.5mmol/L）|基礎(chǔ)皮質(zhì)醇＜3μg/dL，ACTH顯著升高；興奮試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)|需大劑量激素替代（如氫化可的松20-30mg/d），需住院治療|分級(jí)框架與核心指標(biāo)|4級(jí)|危及生命的腎上腺皮質(zhì)功能減退|腎上腺危象：血壓顯著下降（收縮壓＜90mmHg）、意識(shí)障礙、高熱、休克等|基礎(chǔ)皮質(zhì)醇極低（＜1μg/dL），ACTH可測(cè)不出（繼發(fā)性）或顯著升高（原發(fā)性）|緊急搶救：靜脈注射氫化可的松100mg，隨后持續(xù)靜滴|分級(jí)的臨床意義指導(dǎo)治療決策-0級(jí)：無(wú)需治療，但需定期監(jiān)測(cè)皮質(zhì)醇水平（每3個(gè)月1次）。-1級(jí)：密切觀察癥狀變化，若癥狀加重或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)惡化，需啟動(dòng)小劑量激素替代（如氫化可的松10-15mg/d，晨服2/3，午后1/3）。-2級(jí)及以上：必須啟動(dòng)長(zhǎng)期激素替代治療，并根據(jù)癥狀和實(shí)驗(yàn)室調(diào)整劑量。3級(jí)及以上需住院治療，直至病情穩(wěn)定。分級(jí)的臨床意義評(píng)估預(yù)后與治療反應(yīng)-3級(jí)及以上AI，尤其是腎上腺危象患者，若未及時(shí)治療，病死率可高達(dá)50%以上。03-2級(jí)AI需長(zhǎng)期激素替代，停藥后易復(fù)發(fā)；02-1級(jí)AI經(jīng)早期干預(yù)后，多數(shù)患者可恢復(fù)正常或維持輕度癥狀；01分級(jí)的臨床意義預(yù)測(cè)免疫治療風(fēng)險(xiǎn)合并AI的患者，若繼續(xù)接受ICIs治療，可能加重腎上腺損傷，需更頻繁監(jiān)測(cè)（如每1-2個(gè)月檢查皮質(zhì)醇）。對(duì)于2級(jí)及以上AI，建議暫?；蛴谰猛Ｓ肐CIs。05免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的管理策略免疫治療相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的管理策略基于AI分級(jí)的多維度管理是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，包括激素替代治療、并發(fā)癥防治、免疫治療調(diào)整及長(zhǎng)期隨訪。激素替代治療原則原發(fā)性AI（腎上腺損傷）-藥物選擇：氫化可的松（短效）為首選，其生物半衰期與生理性皮質(zhì)醇分泌節(jié)律相似；潑尼松（長(zhǎng)效）適用于不能耐受氫化可的松的患者，但需注意其鹽皮質(zhì)激素活性不足，需加用氟氫可的松。-劑量調(diào)整：-替代劑量：氫化可的松15-20mg/d（晨服10mg，午后5mg）；-應(yīng)激狀態(tài)（如感染、手術(shù)）：劑量增加2-3倍（大手術(shù)時(shí)靜脈給予氫化可的松50-100mg，每6-8小時(shí)1次）。激素替代治療原則繼發(fā)性AI（垂體炎所致）-若僅缺乏ACTH，無(wú)需鹽皮質(zhì)激素替代，僅給予糖皮質(zhì)激素（氫化可的松10-15mg/d）；-若合并生長(zhǎng)激素缺乏，需評(píng)估生長(zhǎng)激素替代治療。激素替代治療原則藥物監(jiān)測(cè)與調(diào)整-定期檢測(cè)24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇、血清皮質(zhì)醇節(jié)律（上午8點(diǎn)、下午4點(diǎn)、午夜12點(diǎn)）；-根據(jù)癥狀改善情況（乏力、低血壓等緩解）和電解質(zhì)水平調(diào)整劑量，避免過(guò)度替代（導(dǎo)致高血壓、血糖升高等）。腎上腺危象的緊急處理4.生命體征監(jiān)測(cè)：持續(xù)監(jiān)測(cè)血壓、心率、電解質(zhì)，必要時(shí)給予血管活性藥物（如去甲腎上腺素）。3.誘因治療：如抗感染、停用可疑藥物等；2.激素替代：立即靜脈注射氫化可的松100mg，隨后持續(xù)靜滴50-100mg/24h，病情穩(wěn)定后改為口服；1.靜脈補(bǔ)液：生理鹽水1000-2000mL快速輸注，糾正低血容量；腎上腺危象是AI最嚴(yán)重的并發(fā)癥，需立即搶救：免疫治療的調(diào)整策略ICIs相關(guān)AI的管理需平衡抗腫瘤治療與內(nèi)分泌安全：-0級(jí)AI：可繼續(xù)ICIs治療，密切監(jiān)測(cè)；-1級(jí)AI：若癥狀輕微，可繼續(xù)ICIs治療；若癥狀明顯，建議暫停ICIs，待AI控制后再評(píng)估是否重啟；-2級(jí)及以上AI：建議永久停用ICIs，因繼續(xù)治療可能加重內(nèi)分泌損傷；-垂體炎合并AI：若僅表現(xiàn)為ACTH缺乏，可繼續(xù)ICIs治療；若合并其他垂體激素缺乏（如TSH、GH），建議暫停ICIs。長(zhǎng)期隨訪與患者教育-1級(jí)AI：每3個(gè)月復(fù)查皮質(zhì)醇、ACTH及電解質(zhì)；-2級(jí)及以上AI：每1-2個(gè)月復(fù)查，穩(wěn)定后每3-6個(gè)月復(fù)查。1.隨訪頻率：-告知患者AI癥狀（如乏力、低血壓）及腎上腺危象的誘因（感染、停藥等）；-指導(dǎo)患者自我監(jiān)測(cè)：每日測(cè)量血壓、體重，記錄癥狀變化；-強(qiáng)調(diào)激素替代治療的重要性，囑患者不可自行停藥或減量；-發(fā)放“醫(yī)療警示卡”，注明“腎上腺皮質(zhì)功能減退，應(yīng)急時(shí)需大劑量糖皮質(zhì)激素”。2.患者教育：06典型病例分享與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)病例1：PD-1抑制劑相關(guān)原發(fā)性AI（2級(jí)）患者，男，62歲，晚期肺腺癌（EGFRwild-type），接受帕博利珠單抗治療（200mgq3w）。治療3個(gè)月后出現(xiàn)乏力、食欲減退，體重下降5kg，直立性低血壓（臥位血壓130/80mmHg，立位100/60mmHg）。查血鈉128mmol/L，鉀4.2mmol/L，空腹血糖5.8mmol/L；上午8點(diǎn)血清皮質(zhì)醇2.5μg/dL，ACTH120pg/mL（正常＜46pg/mL）；ACTH興奮試驗(yàn)：30分鐘皮質(zhì)醇3.2μg/dL。診斷為ICIs相關(guān)2級(jí)AI，給予氫化可的松15mg/d（晨10mg，午后5mg）及氟氫可的松0.05mg/d治療。2周后癥狀明顯改善，血鈉回升至135mmol/L，血壓穩(wěn)定，繼續(xù)帕博利珠單抗治療。經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：對(duì)于出現(xiàn)非特異性癥狀的患者，需及時(shí)檢測(cè)電解質(zhì)和皮質(zhì)醇水平，避免誤診；2級(jí)AI需規(guī)范激素替代治療，多數(shù)患者可繼續(xù)免疫治療。病例2：CTLA-4抑制劑相關(guān)垂體炎合并AI（3級(jí)）患者，女，45歲，晚期黑色素瘤，接受伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療（1mg/kg+3mg/kgq3w）。治療2個(gè)月后出現(xiàn)頭痛、乏力、惡心，視力模糊。查血鈉122mmol/L，鉀5.0mmol/L；上午8點(diǎn)血清皮質(zhì)醇1.8μg/dL，ACTH5pg/mL；垂體MRI示垂體增大，強(qiáng)化明顯。診斷為垂體炎合并繼發(fā)性AI（3級(jí)）