202X溶瘤病毒抗體融合蛋白設計演講人2026-01-08XXXX有限公司202X01溶瘤病毒抗體融合蛋白設計02引言：腫瘤治療的困境與溶瘤病毒抗體融合蛋白的興起03溶瘤病毒與抗體的理論基礎：功能與局限04溶瘤病毒抗體融合蛋白的設計策略：功能協(xié)同與結構優(yōu)化05溶瘤病毒抗體融合蛋白的關鍵技術：從設計到制備06挑戰(zhàn)與展望：從實驗室到臨床的跨越07總結：溶瘤病毒抗體融合蛋白——腫瘤治療的“雙引擎”目錄XXXX有限公司202001PART.溶瘤病毒抗體融合蛋白設計XXXX有限公司202002PART.引言：腫瘤治療的困境與溶瘤病毒抗體融合蛋白的興起引言：腫瘤治療的困境與溶瘤病毒抗體融合蛋白的興起腫瘤作為全球第二大死因，其治療策略經歷了從傳統(tǒng)手術、放療、化療到靶向治療、免疫治療的迭代。然而，實體瘤的異質性、腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性以及治療過程中的耐藥性，始終是制約療效的關鍵瓶頸。近年來，溶瘤病毒（OncolyticVirus,OV）與抗體藥物（AntibodyDrug）的聯合應用為腫瘤治療帶來了新思路：溶瘤病毒通過選擇性感染并裂解腫瘤細胞，同時激活抗腫瘤免疫反應；抗體藥物則憑借高特異性靶向腫瘤相關抗原，發(fā)揮阻斷信號傳導、介導免疫細胞殺傷等作用。但二者單獨應用時均存在局限——溶瘤病毒易被機體免疫系統(tǒng)清除，腫瘤靶向性不足；抗體藥物難以穿透腫瘤深層組織，且缺乏強大的原位免疫激活能力。引言：腫瘤治療的困境與溶瘤病毒抗體融合蛋白的興起在此背景下，溶瘤病毒抗體融合蛋白（OncolyticVirus-AntibodyFusionProtein,OVA-FP）應運而生。該策略通過基因工程技術將溶瘤病毒與抗體的功能域進行分子融合，既保留了溶瘤病毒的溶瘤與免疫激活特性，又賦予抗體靶向遞送、信號調控等功能，實現了“1+1>2”的治療協(xié)同效應。作為一名長期從事腫瘤生物治療的研究者，我深刻體會到這一設計的復雜性與創(chuàng)新性：它不僅需要深入理解溶瘤病毒的復制機制與抗體的作用原理，更需在分子層面實現兩者的功能兼容與協(xié)同。本文將從理論基礎、設計策略、關鍵技術、挑戰(zhàn)與展望五個維度，系統(tǒng)闡述溶瘤病毒抗體融合蛋白的設計邏輯與實踐路徑。XXXX有限公司202003PART.溶瘤病毒與抗體的理論基礎：功能與局限1溶瘤病毒的作用機制與臨床應用現狀溶瘤病毒是一類天然或經過基因改造后，可選擇性感染并裂解腫瘤細胞，而對正常細胞影響較小的病毒。其核心作用機制包括：1溶瘤病毒的作用機制與臨床應用現狀1.1腫瘤細胞選擇性感染溶瘤病毒的腫瘤靶向性源于腫瘤細胞與正常細胞的生物學差異。例如，許多腫瘤細胞表面過表達特定受體（如腺病毒的CAR受體、單純皰疹病毒的HVEM受體），或存在抑癌基因突變（如p53缺失、Ras通路激活），這些特征使病毒更易侵入腫瘤細胞并高效復制。以腺病毒為例，其五鄰體基蛋白通過結合細胞表面CAR受體進入細胞，而在正常細胞中，CAR表達水平較低，從而實現選擇性感染。1溶瘤病毒的作用機制與臨床應用現狀1.2直接溶瘤效應病毒在腫瘤細胞內復制后，通過裂解細胞釋放子代病毒，進一步感染周圍腫瘤細胞，形成“瀑布式”溶瘤效應。例如，單純皰疹病毒（HSV-1）的ICP34.5基因缺失株（如T-VEC）可在腫瘤細胞內高效復制，導致細胞崩解；而麻疹病毒則通過膜融合蛋白直接裂解腫瘤細胞。1溶瘤病毒的作用機制與臨床應用現狀1.3免疫微環(huán)境調節(jié)溶瘤病毒的“溶瘤-免疫”激活是其抗腫瘤的核心優(yōu)勢。病毒感染腫瘤細胞后，可釋放損傷相關分子模式（DAMPs，如HMGB1、ATP）和病毒相關分子模式（VAMPs，如dsRNA、病毒蛋白），激活樹突狀細胞（DCs）的抗原提呈功能，促進T細胞活化與浸潤。此外，部分溶瘤病毒（如溶瘤腺病毒）可攜帶免疫刺激因子（如GM-CSF、IL-12），進一步增強免疫應答。盡管溶瘤病毒具有獨特優(yōu)勢，但其臨床應用仍面臨三大挑戰(zhàn)：一是腫瘤靶向性不足，部分病毒可能通過血液清除或感染正常組織；二是免疫原性過強，機體預先存在的抗病毒抗體可中和病毒，限制重復給藥效果；三是腫瘤穿透能力弱，難以穿透腫瘤間質屏障到達深層病灶。這些問題為抗體的引入提供了契機。2抗體藥物的作用機制與局限性抗體藥物是通過特異性結合抗原發(fā)揮治療作用的生物大分子，在腫瘤治療中已取得突破性進展（如抗PD-1/PD-L1抗體、抗HER2抗體）。其核心機制包括：2抗體藥物的作用機制與局限性2.1靶向結合與信號阻斷抗體可識別腫瘤細胞表面的特異性抗原（如HER2、EGFR、CD19），通過阻斷受體-配體結合或下游信號通路（如PI3K/Akt通路），抑制腫瘤細胞增殖與存活。例如，曲妥珠單抗通過結合HER2受體，阻斷二聚化及下游MAPK/ERK通路，治療HER2陽性乳腺癌。2抗體藥物的作用機制與局限性2.2免疫效應介導抗體的Fc段可與免疫細胞（如NK細胞、巨噬細胞）表面的Fc受體結合，發(fā)揮抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）及補體依賴性細胞毒性（CDC）。例如，利妥昔單抗（抗CD20抗體）通過ADCC效應清除B細胞淋巴瘤細胞。2抗體藥物的作用機制與局限性2.3藥物遞送載體抗體可作為“靶向彈頭”，將化療藥物、放射性核素或毒素特異性遞送至腫瘤部位，如抗體藥物偶聯物（ADC，如T-DM1）。然而，抗體藥物在實體瘤治療中存在明顯局限：一是腫瘤穿透深度有限，抗體分子量較大（約150kDa），難以穿透致密的腫瘤間質；二是免疫微環(huán)境抑制，實體瘤中存在大量免疫抑制細胞（如Tregs、MDSCs），可抑制抗體介導的免疫應答；三是缺乏原位免疫激活能力，抗體主要依賴機體已有的免疫功能，對“冷腫瘤”（免疫原性低的腫瘤）效果不佳。溶瘤病毒與抗體的優(yōu)勢互補，為融合蛋白的設計提供了理論基礎：抗體可引導溶瘤病毒精準靶向腫瘤，同時降低其免疫原性；溶瘤病毒則可在腫瘤原位釋放，破壞腫瘤屏障，并激活免疫微環(huán)境，增強抗體的治療效果。XXXX有限公司202004PART.溶瘤病毒抗體融合蛋白的設計策略：功能協(xié)同與結構優(yōu)化溶瘤病毒抗體融合蛋白的設計策略：功能協(xié)同與結構優(yōu)化溶瘤病毒抗體融合蛋白的設計需遵循“功能兼容、靶向精準、活性協(xié)同”的核心原則，其策略主要包括模塊化設計、連接肽優(yōu)化、靶向性改造及免疫原性調控四大方向。1模塊化設計：功能域的選擇與組合融合蛋白的功能域通常由溶瘤病毒模塊和抗體模塊兩部分組成，兩者的選擇需基于治療目標和腫瘤類型。1模塊化設計：功能域的選擇與組合1.1溶瘤病毒模塊的選擇溶瘤病毒模塊是融合蛋白的核心“效應單元”，需滿足以下條件：腫瘤靶向性（可選擇性感染腫瘤細胞）、溶瘤效率高（復制能力強，裂解效率高）、安全性好（對正常細胞毒性低）。目前常用的溶瘤病毒包括：-腺病毒（Adenovirus）：如ONYX-015（ΔE1B-55kD），通過缺失E1B-55kD基因，使其無法在p53正常的細胞中復制，而在p53突變的腫瘤細胞中高效復制。腺病毒易于基因操作，可容納較大外源基因插入，是融合蛋白研究的常用載體。-單純皰疹病毒（HerpesSimplexVirus,HSV-1）：如T-VEC（talimogenelaherparepvec），缺失ICP34.5和ICP47基因，前者可增強神經毒性，后者可抑制MHC-I表達，增強免疫原性。HSV-1溶瘤效率高，且可攜帶較大的外源基因（如抗體片段）。1模塊化設計：功能域的選擇與組合1.1溶瘤病毒模塊的選擇-溶瘤痘苗病毒（VacciniaVirus）：如Pexa-Vec，可在腫瘤細胞內高效復制，并表達GM-CSF激活免疫反應。痘苗病毒對腫瘤穿透能力強，適合治療實體瘤。-溶瘤脊髓灰質炎病毒（Poliovirus）：如PVS-RIPO，通過替換IRES區(qū)靶向CD155受體（在膠質母細胞瘤中高表達），具有高度腫瘤特異性。1模塊化設計：功能域的選擇與組合1.2抗體模塊的選擇抗體模塊是融合蛋白的“靶向與調控單元”，主要包括以下類型：-單克隆抗體（Full-lengthAntibody,mAb）：分子量較大（約150kDa），可通過Fc段介導ADCC/CDC效應。例如，將抗EGFR抗體西妥昔單抗與溶瘤腺病毒融合，可增強病毒對EGFR陽性腫瘤的靶向性。-抗體片段（AntibodyFragment）：如Fab片段（約50kDa）、單鏈可變區(qū)片段（scFv，約25kDa）、納米抗體（Nb，約15kDa）。片段分子量小，易于穿透腫瘤組織，且免疫原性較低。例如，抗HER2納米抗體與溶瘤病毒融合，可顯著提高腫瘤部位的病毒富集量。1模塊化設計：功能域的選擇與組合1.2抗體模塊的選擇-雙特異性抗體（BispecificAntibody,BsAb）：如BiTE（雙特異性T細胞engager），可同時結合腫瘤抗原和T細胞CD3分子，激活T細胞殺傷。例如，將BiTE與溶瘤病毒融合，可在溶瘤同時招募T細胞浸潤，增強免疫應答。1模塊化設計：功能域的選擇與組合1.3功能域組合模式根據治療需求，溶瘤病毒與抗體模塊可采用不同的組合模式：-病毒衣殼蛋白-抗體融合：將抗體Fab/scFv片段與病毒衣殼蛋白（如腺纖維蛋白、HSV糖蛋白B）融合，通過抗體介導病毒與腫瘤細胞的結合，增強靶向性。例如，將抗CD19scFv與腺五鄰體基蛋白融合，可引導病毒特異性感染CD19陽性B細胞淋巴瘤細胞。-病毒復制相關蛋白-抗體融合：將抗體與病毒復制必需蛋白（如腺病毒E1A、HSVICP4）融合，通過抗體靶向將病毒蛋白遞送至腫瘤細胞，增強局部復制效率。例如，抗EGFR抗體與E1A融合蛋白可定位于EGFR陽性腫瘤細胞，促進病毒復制。1模塊化設計：功能域的選擇與組合1.3功能域組合模式-病毒-抗體串聯融合：將溶瘤病毒載體與抗體基因串聯表達，如“病毒-抗體”或“抗體-病毒”結構，兩者在細胞內組裝后形成具有雙重活性的融合顆粒。例如，溶瘤腺病毒載體攜帶抗PD-L1抗體基因，可在腫瘤細胞內同時表達病毒和抗體，實現溶瘤與免疫檢查點阻斷的協(xié)同。2連接肽的設計：保持功能域獨立性與空間構象連接肽（Linker）是連接溶瘤病毒模塊與抗體模塊的“橋梁”，其長度、柔性與親水性直接影響融合蛋白的折疊、穩(wěn)定性及功能活性。2連接肽的設計：保持功能域獨立性與空間構象2.1連接肽的類型與特性-柔性連接肽：由親水性氨基酸（如甘氨酸G、絲氨酸S）組成，如(GGGGS)n重復序列（n=1-3），長度約12-36個氨基酸。此類連接肽空間構象靈活，允許兩端功能域獨立折疊，避免空間位阻。例如，在腺病毒-scFv融合蛋白中，(GGGGS)3連接肽可保持scFv的抗原結合活性，同時不影響病毒衣殼蛋白的組裝。-剛性連接肽：含脯氨酸（P）或α-螺旋形成序列（如(EAAAK)n），可維持兩端功能域的固定距離和方向。例如，抗HER2抗體與溶瘤病毒的剛性連接肽可優(yōu)化抗體與HER2受體的結合角度，提高靶向效率。-刺激響應性連接肽：可響應腫瘤微環(huán)境（如pH、蛋白酶）斷裂，實現藥物在腫瘤部位的特異性釋放。例如，基質金屬蛋白酶（MMP）敏感連接肽（PLGLAG）在腫瘤高表達的MMP作用下斷裂，釋放溶瘤病毒和抗體，減少對正常組織的毒性。2連接肽的設計：保持功能域獨立性與空間構象2.2連接肽的優(yōu)化策略連接肽的設計需通過實驗驗證優(yōu)化：-長度篩選：通過構建不同長度連接肽（如n=1-5的(GGGGS)n）的融合蛋白，檢測其生物學活性。例如，研究顯示，腺病毒-scFv融合蛋白中，(GGGGS)2連接肽（約24個氨基酸）可同時保持病毒感染能力和抗體靶向性，而過短（n=1）或過長（n=5）的連接肽均會導致活性下降。-氨基酸替換：將甘氨酸替換為丙氨酸（A）或絲氨酸替換為蘇氨酸（T），可調節(jié)連接肽的疏水性，提高融合蛋白的穩(wěn)定性。例如，在溶瘤痘苗病毒-抗體融合蛋白中，將(GGGGS)2中的絲氨酸替換為蘇氨酸，可增強其在血清中的穩(wěn)定性，延長半衰期。3靶向性改造：從“天然靶向”到“人工精準”溶瘤病毒的天然靶向性（如腺病毒通過CAR受體感染）常受腫瘤抗原表達異質性的限制，通過抗體模塊可實現對特定腫瘤抗原的“人工精準靶向”。3靶向性改造：從“天然靶向”到“人工精準”3.1抗體介導的靶向機制抗體模塊可通過兩種方式增強溶瘤病毒的靶向性：-阻斷非特異性結合：在溶瘤病毒衣殼表面表達抗體片段，可競爭性結合正常細胞表面的病毒受體，減少病毒對正常細胞的感染。例如，將抗CD46抗體（CD46是某些腺病毒的輔助受體）與腺病毒融合，可阻斷病毒與CD46結合，使其僅靶向CAR受體陰性的腫瘤細胞。-介導特異性結合：將抗體片段與病毒衣殼蛋白融合，使病毒通過抗體識別腫瘤細胞表面抗原。例如，抗EGFR抗體西妥昔單抗與腺病毒纖維蛋白融合，可引導病毒結合EGFR陽性腫瘤細胞，感染效率提高10倍以上。3靶向性改造：從“天然靶向”到“人工精準”3.2雙靶向策略針對腫瘤異質性，可采用“雙抗體”或“雙表位”靶向策略，同時識別兩種腫瘤抗原，提高靶向特異性。例如，將抗HER2和抗HER3雙特異性抗體與溶瘤病毒融合，可同時靶向HER2和HER3陽性腫瘤細胞，降低抗原逃逸風險。4免疫原性調控：平衡治療效果與安全性溶瘤病毒和抗體均具有免疫原性，融合蛋白的免疫原性可能引發(fā)機體快速清除，限制重復給藥效果。因此，需通過基因工程手段降低免疫原性。4免疫原性調控：平衡治療效果與安全性4.1去免疫化設計-抗體人源化：將鼠源抗體的可變區(qū)（CDR）替換為人源序列，保留抗原結合能力，減少免疫原性。例如，曲妥珠單抗的人源化程度達95%，顯著降低了抗抗體產生率。01-病毒衣殼蛋白改造：刪除或替換病毒衣殼蛋白中的T細胞表位，如腺病毒纖維蛋白的HI環(huán)是中和抗體的主要靶點，通過點突變（如Y481A）可降低抗體識別。02-PEG化修飾：在融合蛋白表面聚乙二醇（PEG），可掩蓋抗原表位，延長血液循環(huán)時間。例如，PEG修飾的溶瘤腺病毒-抗體融合蛋白，在體內的半衰期從2小時延長至24小時。034免疫原性調控：平衡治療效果與安全性4.2免疫激活調控適度免疫原性是溶瘤病毒發(fā)揮作用的關鍵（需激活抗腫瘤免疫反應），因此需平衡“清除”與“激活”。例如，保留溶瘤病毒中的TLR激動劑（如CpG序列），同時刪除抗體中的FcγR結合位點，可在激活免疫反應的同時，避免抗體依賴的病毒清除。XXXX有限公司202005PART.溶瘤病毒抗體融合蛋白的關鍵技術：從設計到制備溶瘤病毒抗體融合蛋白的關鍵技術：從設計到制備溶瘤病毒抗體融合蛋白的制備涉及基因工程、細胞培養(yǎng)、純化工藝等多環(huán)節(jié)技術，每一環(huán)節(jié)的優(yōu)化均直接影響最終產品的質量與療效。1基因工程構建：融合基因的精準設計與合成1.1融合基因的設計與載體構建融合基因的設計需考慮：閱讀框一致性（確保兩端功能域正確翻譯）、啟動子選擇（如CMV啟動子可驅動高效表達）、信號肽序列（引導蛋白分泌至胞外，如Igκ信號肽）。例如，構建腺病毒-scFv融合基因時，需將scFv基因通過連接肽插入腺病毒E1區(qū)，替換部分非必需基因，同時保留E1A和E1B基因以維持溶瘤能力。常用載體包括：-質粒載體：如pcDNA3.1，用于真核表達系統(tǒng)的初步構建；-病毒載體：如腺病毒穿梭載體（pAdTrack-CMV）、慢病毒載體，用于將融合基因包裝成溶瘤病毒顆粒；-CRISPR/Cas9輔助載體：用于基因編輯優(yōu)化溶瘤病毒基因組（如刪除免疫抑制基因）。1基因工程構建：融合基因的精準設計與合成1.2基因合成與克隆融合基因可通過全基因合成或重疊PCR（OverlapExtensionPCR）獲得。例如，采用PCR分別擴增溶瘤病毒模塊（如腺病毒纖維蛋白基因）和抗體模塊（如抗HER2scFv基因），通過重疊PCR引入連接肽序列，再克隆至穿梭載體?？寺『笮柰ㄟ^測序驗證基因序列的正確性，避免突變導致的蛋白功能異常。2表達系統(tǒng)選擇：兼顧產量與活性融合蛋白的表達系統(tǒng)需滿足高表達量、正確折疊、翻譯后修飾完善（如糖基化）等要求。常用表達系統(tǒng)包括：2表達系統(tǒng)選擇：兼顧產量與活性2.1哺乳動物細胞表達系統(tǒng)-CHO細胞（ChineseHamsterOvaryCells）：是目前抗體藥物生產的主流系統(tǒng)，可正確折疊復雜蛋白并進行N-糖基化修飾。例如，CHO細胞表達的溶瘤腺病毒-抗體融合蛋白，糖基化模式與人體相似，免疫原性低。-HEK293細胞（HumanEmbryonicKidney293Cells）：是腺病毒包裝的常用細胞系，可支持腺病毒載體的復制與表達，適合生產溶瘤病毒類融合蛋白。優(yōu)化策略：采用無血清培養(yǎng)基（減少血清中的蛋白酶降解）、流加培養(yǎng)工藝（維持細胞高密度生長）、共表達分子伴侶（如BiP、PDI，促進蛋白折疊），可提高表達量至100-500mg/L。2表達系統(tǒng)選擇：兼顧產量與活性2.2昆蟲細胞-桿狀病毒表達系統(tǒng)-Sf9細胞（SpodopterafrugiperdaCells）：桿狀病毒載體可插入大片段外源基因（>10kb），表達量可達50-200mg/L。該系統(tǒng)適合表達大型溶瘤病毒抗體融合蛋白，但糖基化模式（如高甘露糖型）與人體差異較大，可能影響免疫原性。2表達系統(tǒng)選擇：兼顧產量與活性2.3原核表達系統(tǒng)-大腸桿菌（E.coli）：操作簡單、成本低，適合表達抗體片段（如scFv、納米抗體）。但大腸桿菌缺乏真核翻譯后修飾系統(tǒng)，無法正確表達糖基化蛋白，且易形成包涵體，需復性處理。例如，抗HER2scFv-溶瘤病毒融合蛋白在大腸桿菌中表達后，需通過尿素變性-梯度透析復性，恢復活性。3純化與質控：確保產品安全性與有效性融合蛋白的純化需去除宿主細胞蛋白、DNA、病毒顆粒等雜質，同時保持蛋白的生物學活性。3純化與質控：確保產品安全性與有效性3.1純化工藝流程-捕獲層析：采用親和層析（如ProteinA/G，結合抗體Fc段；His-tag層析，結合組氨酸標簽），快速捕獲融合蛋白，純化倍數可達50-100倍。-精制層析：通過離子交換層析（IEC，分離帶不同電荷的雜質）、疏水作用層析（HIC，去除疏性雜質）進一步純化，純度可達到95%以上。-病毒滅活與去除：對于溶瘤病毒類融合蛋白，需通過低pH孵育（pH3.5-4.0，滅活潛在病毒）、納米膜過濾（20nm濾膜，去除病毒顆粒）確保產品無感染性。3純化與質控：確保產品安全性與有效性3.2質控指標-理化性質：通過SDS（檢測分子量與純度）、質譜（鑒定氨基酸序列與糖基化位點）、圓二色譜（檢測空間構象）驗證蛋白結構正確性。01-生物學活性：檢測病毒感染效率（如熒光標記法計算腫瘤細胞感染率）、抗體結合活性（ELISA或流式細胞術）、溶瘤效應（MTT法檢測腫瘤細胞殺傷率）。01-安全性：包括宿主蛋白殘留（<100ppm）、DNA殘留（<10ng/dose）、內毒素含量（<5EU/kg）等，符合藥典要求。01XXXX有限公司202006PART.挑戰(zhàn)與展望：從實驗室到臨床的跨越挑戰(zhàn)與展望：從實驗室到臨床的跨越盡管溶瘤病毒抗體融合蛋白展現出巨大的治療潛力，但其從實驗室研究到臨床應用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。作為一名研究者，我認為這些挑戰(zhàn)既是限制，也是推動技術創(chuàng)新的動力。1現存挑戰(zhàn)1.1免疫原性與重復給藥問題溶瘤病毒和抗體的免疫原性可導致機體產生中和抗體，清除融合蛋白，限制重復給藥效果。例如，臨床研究發(fā)現，患者接受溶瘤腺病毒治療后，體內抗腺病毒抗體滴度顯著升高，第二次給藥時病毒感染效率下降50%以上。1現存挑戰(zhàn)1.2腫瘤穿透與遞送效率抗體模塊的分子量較大（如完整抗體約150kDa），難以穿透腫瘤深層組織；而溶瘤病毒需通過血液到達腫瘤部位，易被肝臟、脾臟等器官清除。例如，動物實驗顯示，靜脈注射的溶瘤病毒抗體融合蛋白中，僅約1%的劑量能到達腫瘤組織。1現存挑戰(zhàn)1.3腫瘤微環(huán)境的抑制性實體瘤微環(huán)境中存在低氧、酸性pH、免疫抑制細胞（如Tregs、MDSCs）等因素，可抑制溶瘤病毒的復制與抗體的免疫激活效應。例如，腫瘤低氧區(qū)域溶瘤病毒復制效率下降80%，抗體介導的T細胞浸潤減少60%。1現存挑戰(zhàn)1.4生產工藝復雜性與成本溶瘤病毒抗體融合蛋白的生產涉及病毒包裝、細胞培養(yǎng)、多步純化等復雜工藝，成本高昂（每克生產成本約10-100萬美元），難以大規(guī)模臨床應用。2未來展望2.1智能化設計：AI與多組學技術的融合人工智能（AI）可通過預測溶瘤病毒與抗體的相互作用、優(yōu)化連接肽序列、設計低免疫原性突變位點，加速融合蛋白的理性設計。例如，AlphaFold2可預測融合蛋白的空間構象，避免功能域間的空間位阻；多組學技術（如轉錄組、蛋白組）可篩選腫瘤特異性抗原，提高靶向精準性。2未來展望2.2聯合治療策略：協(xié)同增效的“組合拳”溶瘤病毒抗體融合蛋白