緒論原料藥輔料(Excipients)藥物劑型病人服用(局部、全身)片劑、膠囊劑、栓劑、乳膏劑，etc.生物藥劑學(xué)(biopharmaceutics)：influencingfactors生物利用度(bioavailability):PK&PD1合理的藥品設(shè)計(jì)，生物藥劑學(xué)的研究①藥物的物理與化學(xué)性質(zhì);②給藥途徑,包括用藥部位的解剖和生理特性(Eg,口服,局部用藥,血管內(nèi)注射,植入劑，透皮貼劑等);③期望的藥效學(xué)結(jié)果（Eg,速效、長(zhǎng)效）;④藥物與賦形劑的毒理學(xué)、安全性;⑤賦形劑和劑型在藥物輸送過(guò)程中的作用；Rational&Logical21、藥物吸收的限速步驟制劑-藥物崩解固體藥物顆粒溶解溶液中藥物吸收體內(nèi)藥物342、影響藥物BA的藥劑學(xué)因素應(yīng)考慮的因素①劑型(eg.溶液劑，混懸劑，栓劑)②藥品中輔料的特性③藥物分子的理化性質(zhì)④藥物的給藥途徑。52.1崩解（Disintegration）藥典法：免做崩解試驗(yàn)—口含片、咀嚼片、緩控釋制劑或需反復(fù)起作用的藥物。BCS一類藥物：進(jìn)行崩解試驗(yàn)，免做溶出試驗(yàn)。6固體藥物顆粒本體溶液停滯層2.2溶解度和溶出速度(Solubility&dissolution)Noyes-Whitney方程影響因素:①有效藥物的理化性質(zhì)②輔料的性質(zhì)③生產(chǎn)工藝。方法與條件FDA：口服固體藥物必須進(jìn)行溶出試驗(yàn)。73、藥物的物理化學(xué)性質(zhì)pKa值與pH值的關(guān)系最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求。粒子大小影響藥物溶解性、溶出速度。多晶型不同晶型改變藥物的溶解性、穩(wěn)定性，晶型間的轉(zhuǎn)變。吸濕性吸潮可影響藥物的物理結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性。分配系數(shù)藥物的相對(duì)親水親油特征。親油性好？輔料間的相互作用輔料與藥物的相容性，輔料中微量元素影響藥物的穩(wěn)定性。pH穩(wěn)定性關(guān)系介質(zhì)的pH值影響溶液的穩(wěn)定性。消化道內(nèi)pH值的變化等。8溶解度、pH和藥物的吸收溶解度-pH關(guān)系(Solubility-pHprofile)：藥物在不同生理pH值下的溶解度。弱酸性、弱堿性藥物∝

pHvariationinGItract

輔料的影響：緩釋、速釋等。

穩(wěn)定性-pH關(guān)系(Stability-pHprofile)：藥物在不同pH值下的溶解度。）藥物降解反應(yīng)速度常數(shù)對(duì)pH值下的溶解度。藥物在酸堿的作用下發(fā)生了分解,那么藥物在胃腸道中可能也會(huì)分解。9穩(wěn)定性、pH和藥物的吸收穩(wěn)定性-pH關(guān)系(Stability-pHprofile)：藥物降解反應(yīng)速度常數(shù)對(duì)pH值下的溶解度。藥物在酸堿的作用下發(fā)生了分解,那么藥物在胃腸道中可能也會(huì)分解。紅霉素：酸性條件降解，堿性條件穩(wěn)定。Eg.腸溶性紅霉素、難溶性紅霉素10粒徑大小與藥物吸收（難溶性藥物：崩解劑、表面活性劑等）1112多晶型、溶劑化物和藥物的吸收無(wú)定形態(tài)(Amorphous)，非晶型態(tài)；溶劑化物（Hydrate），溶劑或水；去溶劑化物（Desolvate）：自由能大小？13多晶型對(duì)藥物體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的影響混懸劑中β形態(tài)的百分?jǐn)?shù)14溶劑化物對(duì)藥物體外釋放的影響15粘合劑:氫氯噻嗪—5%淀粉漿>10%阿拉伯膠>2%PVP

稀釋劑:難溶性、小劑量藥物——重要崩解劑:

潤(rùn)滑劑:硬脂酸鎂和滑石粉增粘劑:吸收

—胃排空、腸道速度、擴(kuò)散速度

表面活性劑:4、制劑因素影響藥物的溶解輔料的影響(均勻性、成型性、有效性和穩(wěn)定性)16在固體制劑中常用的輔料輔料劑型中的性質(zhì)輔料劑型中的性質(zhì)乳糖稀釋劑滑石粉潤(rùn)滑劑磷酸二鈣鹽稀釋劑蔗糖(溶液)粒化劑淀粉崩解劑,稀釋劑聚維酮(溶液)粒化劑微晶纖維素崩解劑,稀釋劑羥丙甲基纖維素包衣硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑二氧化鈦包衣著色劑硬脂酸潤(rùn)滑劑甲基纖維素包衣或?；瘎浠参镉蜐?rùn)滑劑醋酸鄰苯二甲酸纖維素腸溶包衣17口服液體制劑中的常用輔料輔料劑型中的性質(zhì)輔料劑型中的性質(zhì)羧甲基纖維素鈉混懸劑丙烯乙二醇助溶劑黃原膠混懸劑尼伯金甲酯尼伯金丙酯防腐劑藻酸鈉混懸劑蔗糖甜味劑黃原膠樹脂觸變性混懸劑聚山梨醇表面活性劑維格姆觸變性混懸劑芝麻油乳化劑的介質(zhì)山梨醇甜味劑玉米油乳化劑的介質(zhì)乙醇助溶劑，防腐劑18輔料對(duì)口服藥品藥動(dòng)參數(shù)的影響輔料舉例KatmaxAUC崩解劑微晶纖維素,羥甲基淀粉醚鈉鹽

/—潤(rùn)滑劑滑石粉,氫化植物油

/—包衣羥丙基纖維素--—-——腸溶衣醋酸鄰苯二甲酸纖維素

/—緩釋劑甲基纖維素,乙基纖維素

/—緩釋劑(蠟劑)蓖麻蠟,聚乙二醇

/—緩釋劑(樹脂/黏液)維格姆,黃原膠

/—19藥物間及藥物與輔料間的相互作用1.胃酸調(diào)節(jié):2.絡(luò)合作用:3.吸附作用:4.固體分散作用:親水性高分子聚合物5.包合作用:b-環(huán)湖精20H2-受體拮抗劑—西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁質(zhì)子泵抑制劑—奧美拉唑、蘭索拉唑、洋托拉唑、雷貝拉唑等胃酸的分泌

胃腸道的pH值

酮康唑的胃腸道吸收21肝臟首過(guò)效應(yīng)導(dǎo)致生物利用度低下的代表性藥物(F<0.5)AlprenololHydralazineNaltrexoneAmitriptylineImipramineNicardipineChlormethiazoleIsoproterenolNicotineChlorpromazineIsosorbidedinitrateNifedipineCytarabineKetamineNitroglycerinDesipramineLabetololPapaverineDextropropoxypheneLidocainePhenacetinDiltiazemLorcainidePentazocineDoxepinMercaptopurinePentoxifyllineDoxorubicinMetoprololPropranololEncainideMorphineScopolamineEstradiolNalbuphineTestosterone5-FluorouracilNaloxoneVerapamil22胃小腸Food,particularlyaheavymeal,increasesthegastrictransittimeofsmallpellets(

)andoflargesingleunits(

).Incontrast,neitherfoodnorthephysicalsizeofthesolidaffectsthesmallintestinetransittime.Thedatawereobtainedinhealthyyoungadultsusingdrug-freenon-disintegratingmaterials.2324潤(rùn)滑劑對(duì)藥物溶出及吸收的影響硬脂酸鎂百分含量25輔料舉例KatmaxAUC崩解劑MCC，HMS-Na

/-潤(rùn)滑劑Talc，氫化植物油

/-包衣HPC------腸溶衣CAP

/-緩釋劑MC，EC

/-緩釋劑（蠟類）蓖麻油，PEG

/-緩釋劑（樹脂/黏液）維格姆，黃原膠

/-輔料對(duì)口服藥物PK參數(shù)的影響265、溶解與藥物的溶出測(cè)試①批間藥物釋放的均一性②穩(wěn)定性③外推和核準(zhǔn)后變更(SUPAC)④預(yù)測(cè)體內(nèi)表現(xiàn)(IVIVC)溶出度測(cè)定的應(yīng)用27溶解條件儀器：器皿的大?。◣孜⑸齸幾升，500~1000mL，2000mL，1%SDS）及形狀；漏槽條件（Sinkcondition）：介質(zhì)的量應(yīng)該不少于3倍的用于形成藥物飽和溶液的量（USP-NF）；攪拌速度：低速-50~75rpm（考察制劑因素影響）高速：防止形成“核形區(qū)域”介質(zhì)：0.1mol/L鹽酸，PBS，人工胃液，水，人工腸液，體積與pH值溫度：37oC，經(jīng)皮給藥（32oC）28可能影響藥物溶解及釋放的條件藥物粒子大小、多形性、表面積、溶解介質(zhì)中的穩(wěn)定性藥品的劑型輔料(潤(rùn)滑劑,混懸劑等)介質(zhì)體積、pH值、物質(zhì)的量濃度、互溶酶催化劑、表面活性劑介質(zhì)的溫度儀器水化效應(yīng)攪拌速度、用于溶解的容器形狀、容器中藥片的放置、墜子(對(duì)于懸浮的藥品及黏壁的藥品)29溶解方法概要儀器名稱藥品儀器1轉(zhuǎn)藍(lán)片劑儀器2漿法片劑、膠囊劑、改良藥品、混懸劑儀器3擺動(dòng)圓柱緩釋藥物儀器4流室含低水溶性藥物的制劑儀器5盤上漿法透皮藥物儀器6圓柱體透皮藥物儀器7擺動(dòng)圓盤緩釋藥物轉(zhuǎn)瓶（非USP-NF）緩釋藥物擴(kuò)散室（非USP-NF）軟膏劑、乳劑、透皮貼劑溶解儀器3031轉(zhuǎn)籃法試驗(yàn)條件溫度：37oC轉(zhuǎn)速：100rpm適宜劑型：膠囊劑、崩解慢、漂浮型制劑。漿法試驗(yàn)條件溫度：37oC轉(zhuǎn)速：50rpm（片劑）25rpm（混懸劑）適宜劑型：膠囊劑、崩解慢、漂浮型制劑。儀器:由一系列圓柱形,裝有擺動(dòng)圓柱體的平底玻璃容器組成；用途：緩釋微丸。溫度：37℃。擺動(dòng)圓柱法流室法儀器：蓄水池及泵，流速4~16ml/min；同時(shí)進(jìn)行6個(gè)樣品的測(cè)試；漏槽用途：低溶解度藥物緩釋制劑溫度：37℃。32用途：經(jīng)皮吸收制劑。儀器：樣品盛放器或盛放盤組成。溫度：32℃。盤上槳法圓柱體法用途：經(jīng)皮吸收制劑。儀器：在轉(zhuǎn)籃的位置,不的圓柱體用來(lái)盛放樣品。溫度：32℃。擺動(dòng)圓盤法用途：經(jīng)皮吸收制劑。儀器：馬達(dá)驅(qū)動(dòng)的部件使體系垂直往返運(yùn)動(dòng)。溫度：32℃。33腸溶藥品的測(cè)試方法方法B方法A方法：用0.lMHCl處理2h,再換成pH值為6.8的緩沖介質(zhì)(0.2MNa3PO4，2MNaOHorHCl調(diào)pH)，45min或按規(guī)定時(shí)間進(jìn)行。方法：用0.lMHCl處理2h,倒掉，換成pH值為6.8的緩沖介質(zhì)(0.2MNa3PO4,37oC)，45min或按規(guī)定時(shí)間進(jìn)行。目的：在酸相中沒(méi)有明顯的溶解(每點(diǎn)<10%溶解)，且在緩沖相應(yīng)有規(guī)定百分?jǐn)?shù)的藥物溶出。34StageNumberoftestedAcceptancecriteriaS16EachunitisnotlessthanQ+5%.S26Averageof12units(S1+S2)isequaltoorgreaterthanQ,andnotlessthanQ-15%.S312Averageof24units(S1+S2+S3)isequaltoorgreaterthanQ,notmorethan2unitsarelessthanQ-15%,andnounitislessthanQ-25%.DissolutionacceptanceQ>75%,in45min.35其它溶出試驗(yàn)方法轉(zhuǎn)瓶法內(nèi)在溶解法蠕動(dòng)法擴(kuò)散室Franz擴(kuò)散室36溶解測(cè)試中的變量控制問(wèn)題儀器：槳法—固定中心與槳的排列（渦流）,避免搖擺或傾斜；轉(zhuǎn)籃法—膠性物質(zhì)、小顆粒的對(duì)篩網(wǎng)的阻塞。操作方法：起泡—吸附在制劑表面；50rpm-槳法≈100rpm轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速增加，溶出增加；槳法更容易區(qū)分不同藥物之間的差異；低密度制劑-轉(zhuǎn)籃法潤(rùn)濕性差，黏性制劑-轉(zhuǎn)籃法阻塞篩網(wǎng)，懸浮性制劑-不銹鋼核（沉淀于底部）。37體內(nèi)體外關(guān)聯(lián)

（IVIVC）藥物制劑的藥動(dòng)學(xué)（血藥濃度）-理化性質(zhì)（溶出度）的相關(guān)性。速溶口服固體制劑溶解測(cè)試差別較大。適宜的測(cè)試方法，預(yù)測(cè)藥物吸收速度。體外溶出的特性：取決于API的物理性質(zhì)、劑型、溶解儀器的水化效應(yīng)及介質(zhì)。多來(lái)源藥品：original和copy品，USP規(guī)定藥劑學(xué)等效與生物學(xué)等效？38CLASSII(溶出)CLASSI(胃排空)CLASSIV(Casebycase)CLASSIII(膜通透性)膜通透性

溶解度LowHighLowHigh

DrugscanbeimprovedusingabsorptionenhancementDrugscanbeimprovedusinglipid-basedmicroemulsiontechnology控制藥物吸收的主要因素藥物的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)39藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)類別溶解度通透性體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)I高高如果藥物胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無(wú)。II低高如果藥物在體內(nèi)體外的溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時(shí)就難以預(yù)測(cè)。III高低透過(guò)是吸收的限速過(guò)程，且溶出速度沒(méi)有相關(guān)性。IV低低溶出和透過(guò)都限制藥物吸收，不能預(yù)測(cè)其體內(nèi)外相關(guān)性。40藥物通透性類別評(píng)價(jià)a-甲基多巴低氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)模型藥物安替比林高通透性標(biāo)示物阿替洛爾低細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)模型藥物咖啡因高卡馬西平高氫氯噻嗪低IV類呋塞米低IV類酮洛芬高甘露醇高或低通透性高或低的邊緣模型藥物美托洛爾高或低通透性高或低的邊緣模型藥物萘普生高PEG400-4000低體內(nèi)研究不被吸收的模型藥物普萘洛爾高雷尼替丁低茶堿高維拉帕米高體內(nèi)研究中P-gp藥泵作用的陽(yáng)性模型藥物用于藥物通透性分類研究的幾種模型藥物41藥物的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)42藥物的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)Cmax與藥物溶解百分?jǐn)?shù)的體內(nèi)外關(guān)聯(lián)tmax與藥物轉(zhuǎn)籃法30min內(nèi)溶解的百分?jǐn)?shù)的體內(nèi)外關(guān)聯(lián)43體外溶解與體內(nèi)吸收不相關(guān)藥物吸收的復(fù)雜性與溶出設(shè)計(jì)不合理44藥物制劑設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素1.藥代動(dòng)力學(xué)因素4.患者因素治療目的毒性作用副作用順應(yīng)性與對(duì)藥品的接受性價(jià)格2.藥物因素5.生產(chǎn)因素藥物的物理化學(xué)性質(zhì)價(jià)格、原材料的實(shí)用性、穩(wěn)定性、質(zhì)量控制、生產(chǎn)方法3.藥品因素藥物的藥代動(dòng)力學(xué)藥物分布希望的劑型希望的藥物劑量安全、有效靶向性有效濃度足夠長(zhǎng)的時(shí)間45藥物設(shè)計(jì)中的物化性質(zhì)的因素pka值與pH值關(guān)系最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求。粒子大小影響藥物溶解性,因而影響藥品的溶解速度多態(tài)性藥物的不同晶型可以改變藥物的溶解性。各種形式的穩(wěn)定性是重要的,因?yàn)槎嘈误w可從一種形式變?yōu)榱硪环N形式吸濕性吸潮可影響藥品的物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性分配系數(shù)說(shuō)明了藥物的相對(duì)親水親油性；親油性好的藥物從藥品中溶解和溶出的