繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化疾病修正治療（DMT）方案演講人01繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化疾病修正治療（DMT）方案02引言：繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化的疾病特征與治療挑戰(zhàn)03SPMS的病理生理特征：DMT干預的理論基礎04現(xiàn)有SPMSDMT方案：循證證據(jù)與臨床應用05SPMSDMT的監(jiān)測與隨訪：全程管理的核心06總結：SPMSDMT的核心理念與實踐展望目錄01繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化疾病修正治療（DMT）方案02引言：繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化的疾病特征與治療挑戰(zhàn)引言：繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化的疾病特征與治療挑戰(zhàn)作為神經內科臨床醫(yī)師，我每日的工作中，多發(fā)性硬化（MultipleSclerosis,MS）患者的管理與隨訪始終占據(jù)重要位置。在MS的四種疾病類型中，繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化（SecondaryProgressiveMultipleSclerosis,SPMS）因其不可逆的神經功能惡化、持續(xù)的生活質量下降，以及治療選擇的局限性，成為當前臨床實踐與研究的難點與重點。SPMS通常繼發(fā)于復發(fā)緩解型MS（Relapsing-RemittingMS,RRMS），即在RRMS階段經歷多次復發(fā)緩解后，疾病逐漸進入以緩慢、持續(xù)神經功能惡化為主要特征的進展期，此階段患者的殘疾進展不再依賴于復發(fā)，而是由持續(xù)的神經炎癥、軸突丟失與中樞神經系統(tǒng)（CNS）結構性損傷驅動。引言：繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化的疾病特征與治療挑戰(zhàn)流行病學數(shù)據(jù)顯示，約50%-60%的RRMS患者在患病10-15年后將轉化為SPMS，轉化后患者的殘疾進展速度顯著加快，中位至需輔助行走時間（ExpandedDisabilityStatusScale,EDSS≥6.0）縮短至5-7年，且傳統(tǒng)免疫調節(jié)劑（如干擾素-β、格拉默胺）對SPMS的預防殘疾進展效果有限。這一現(xiàn)狀使得SPMS的疾病修正治療（Disease-ModifyingTherapies,DMT）成為近二十年來神經免疫領域的研究熱點——我們需要的不僅是“延緩”疾病進展，更是“改變”疾病自然病程，為患者爭取寶貴的功能保留期。然而，SPMS的異質性（部分患者仍伴發(fā)復發(fā)、部分以純進展為主）與病理機制的復雜性（神經炎癥與神經退行并存）為DMT的選擇帶來了挑戰(zhàn)。本文將從SPMS的病理生理基礎出發(fā)，系統(tǒng)梳理現(xiàn)有DMT方案的循證證據(jù)、適用人群、安全性管理，引言：繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化的疾病特征與治療挑戰(zhàn)并結合個體化治療策略與未來方向，為臨床醫(yī)師提供一份全面、嚴謹?shù)膶嵺`參考。正如我常對患者所說的：“SPMS的治療沒有‘萬能鑰匙’，但通過科學評估、精準用藥與全程管理，我們完全有能力為‘慢病長程管理’爭取主動權?！?3SPMS的病理生理特征：DMT干預的理論基礎SPMS的病理生理特征：DMT干預的理論基礎深入理解SPMS的病理機制是制定DMT方案的前提。與RRMS以“免疫細胞介導的炎性脫髓鞘”為主不同，SPMS的病理特征呈現(xiàn)“炎癥-退行”雙重驅動：早期階段，外周免疫細胞（如T細胞、B細胞）持續(xù)活化，通過血腦屏障（BBB）浸潤CNS，引發(fā)局部炎癥反應；隨著疾病進展，CNS內小膠質細胞/巨噬細胞被異常激活，釋放促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-17）與神經毒性物質，導致軸突持續(xù)損傷與神經元丟失，即使外周炎癥被抑制，CNS內的“自身炎癥微環(huán)境”仍可獨立驅動疾病進展。1神經炎癥的持續(xù)存在：從“復發(fā)驅動”到“進展驅動”在SPMS患者的腦脊液與腦組織中，可檢測到活化的T細胞（特別是Th1/Th17亞群）、B細胞及其產生的自身抗體（如抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體），以及補體系統(tǒng)的激活。更重要的是，SPMS患者的“慢性活動性病灶”（ChronicActiveLesions,CALs）——即在MRIT2加權像呈高信號、T1加權像呈“黑洞”（BlackHole）的病灶，其周邊存在持續(xù)的炎癥浸潤與小膠質細胞激活，是疾病進展的影像學標志。研究表明，CALs的數(shù)量與SPMS患者的殘疾進展速度顯著相關，這也為以“抑制慢性炎癥”為目標的DMT提供了靶點。2軸突丟失與神經退行：不可逆損傷的核心與RRMS的“可逆性脫髓鞘”不同，SPMS的神經功能惡化主要源于軸突的進行性丟失。在SPMS患者的腦與脊髓中，可觀察到廣泛的“軸突球”（AxonalSpheroids）——即軸突損傷后末端腫脹的結構，以及神經元胞體萎縮（如大腦皮層厚度減少、脊髓灰質體積縮小）。神經絲輕鏈蛋白（NeurofilamentLightChain,NfL）作為軸突損傷的血清生物標志物，在SPMS患者中顯著升高，且水平與殘疾進展速度正相關。這一發(fā)現(xiàn)提示，DMT方案需兼顧“抗炎”與“神經保護”，以延緩軸突丟失。3血腦屏障（BBB）功能障礙與CNS免疫微環(huán)境SPMS患者的BBB完整性被持續(xù)破壞，導致外周免疫細胞與炎癥因子反復浸潤，同時CNS內的星形膠質細胞反應性增生（形成“膠質瘢痕”），進一步限制神經修復。此外，SPMS患者CNS內存在“淋巴樣濾泡樣結構”（LymphoidFollicle-likeStructures,LFLS），即B細胞、T細胞與樹突狀細胞聚集的次級淋巴器官，可局部產生自身抗體，形成“CNS內自身免疫循環(huán)”，這是傳統(tǒng)外周免疫抑制劑難以清除的病灶?；谏鲜霾±硖卣?，SPMS的DMT策略需實現(xiàn)三大目標：①抑制外周免疫細胞活化與BBB破壞；②清除CNS內異常免疫細胞（如B細胞、小膠質細胞）；③阻斷神經炎癥與軸突丟失的惡性循環(huán)。這一理論框架指導了當前SPMSDMT藥物的研發(fā)與應用。04現(xiàn)有SPMSDMT方案：循證證據(jù)與臨床應用現(xiàn)有SPMSDMT方案：循證證據(jù)與臨床應用過去十年，隨著對SPMS病理機制的深入理解，多種新型DMT相繼被批準用于SPMS治療，其療效與安全性在關鍵臨床試驗中得到驗證。本節(jié)將按藥物作用機制分類，詳細闡述各類DMT的適用人群、療效數(shù)據(jù)、使用注意事項及安全性管理。1靶向B細胞的單克隆抗體：清除CNS內B細胞免疫微環(huán)境1.1奧瑞珠單抗（Ocrelizumab）-作用機制：人源化抗CD20單克隆抗體，特異性結合B表面CD20抗原，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）與補體依賴的細胞毒性（CDC）清除外周與CNS內的B細胞（包括成熟B細胞，但不干細胞漿細胞），從而抑制B細胞介導的抗原呈遞、抗體產生與炎癥因子釋放。-循證證據(jù)：III期臨床試驗ORATORIO研究納入732例無復發(fā)的SPMS患者（EDSS3.0-6.5），結果顯示：治療120周后，奧瑞珠單抗組較安慰劑組確認的殘疾進展風險降低24%（HR=0.76,95%CI:0.60-0.96），9-holepegtest（9HPT）和Timed25-FootWalk（25FWT）等功能指標改善更顯著；MRI顯示，新發(fā)T2病灶數(shù)量、Gd增強病灶數(shù)量及CALs體積顯著減少（P<0.001）?；贠RATORIO研究，奧瑞珠單抗成為全球首個獲批用于SPMS的DMT。1靶向B細胞的單克隆抗體：清除CNS內B細胞免疫微環(huán)境1.1奧瑞珠單抗（Ocrelizumab）-適用人群：適用于18歲以上無復發(fā)的SPMS患者（EDSS3.0-6.5），或伴發(fā)復發(fā)的SPMS患者（需結合復發(fā)活動性評估）。-使用方案：靜脈輸注，前2次劑量為300mg（間隔2周），后續(xù)每6個月600mg（單次或分2次輸注，每次300mg，間隔2周）。-安全性管理：-輸液反應：約34%患者出現(xiàn)輸液反應（如發(fā)熱、頭痛、皮疹），多發(fā)生于首次輸注，需預先給予糖皮質激素（如輸注前1小時口服甲潑尼龍100mg）與抗組胺藥；-感染風險：嚴重感染（如肺炎、帶狀皰疹）發(fā)生率約5%，需警惕乙型肝炎（HBV）、丙型肝炎（HCV）感染（治療前篩查HBsAg、抗-HBc、抗-HBs）；-其他：罕見惡性腫瘤（如乳腺癌）風險，建議治療前行乳腺鉬靶檢查（尤其絕經后女性）。1靶向B細胞的單克隆抗體：清除CNS內B細胞免疫微環(huán)境1.2利妥昔單抗（Rituximab）-作用機制：鼠源/人源化嵌合抗CD20單克隆抗體，作用機制與奧瑞珠單抗類似，但清除B細胞能力更強，半衰期較短（約18天）。-循證證據(jù)：盡管利妥昔單抗未獲FDA/EMA批準用于SPMS，但多項開放標簽研究與真實世界數(shù)據(jù)支持其療效。如一項納入45例SPMS患者的回顧性研究顯示，利妥昔單抗（1000mg靜脈輸注，每6個月1次）治療2年，43%患者EDSS評分穩(wěn)定，NfL水平較基線降低42%（P=0.002）。-適用人群：適用于奧瑞珠單抗不耐受或經濟條件有限的患者（需超說明書使用）。-使用方案：靜脈輸注，375mg/m2，每周1次，共4次；或1000mg靜脈輸注，每6個月1次。1靶向B細胞的單克隆抗體：清除CNS內B細胞免疫微環(huán)境1.2利妥昔單抗（Rituximab）-安全性管理：輸液反應發(fā)生率高于奧瑞珠單抗（約40%），需加強預處理；長期使用需注意低丙種球蛋白血癥（定期監(jiān)測IgG水平，<4g/L時暫停輸注并補充丙種球蛋白）。3.2靶向T細胞與小膠質細胞的單克隆抗體：抑制CNS內固有免疫1靶向B細胞的單克隆抗體：清除CNS內B細胞免疫微環(huán)境2.1西尼莫單抗（Siponimod）-作用機制：選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體（S1PR）調節(jié)劑，高親和力結合S1PR1和S1PR5，抑制T細胞從淋巴結向外周血遷移，同時減少小膠質細胞的活化與CNS浸潤，從而抑制神經炎癥與軸突損傷。-循證證據(jù)：III期臨床試驗EXPAND研究納入1651例SPMS患者（EDSS3.0-6.5，含伴發(fā)復發(fā)者），結果顯示：治療3年后，西尼莫單抗組較安慰劑組確認的殘疾進展風險降低21%（HR=0.79,95%CI:0.68-0.92），年復發(fā)率降低26%（P=0.0002）；MRI顯示，新發(fā)T2病灶數(shù)量減少80%（P<0.001），腦容量丟失減少（每年-0.87%vs-1.03%,P=0.004）。1靶向B細胞的單克隆抗體：清除CNS內B細胞免疫微環(huán)境2.1西尼莫單抗（Siponimod）-適用人群：適用于18歲以上SPMS患者（EDSS3.0-6.5），伴或不伴復發(fā)，且存在疾病活動證據(jù)（如新發(fā)T2病灶或殘疾進展）。-使用方案：口服，起始劑量1mg/天，維持劑量2mg/天（需根據(jù)血常規(guī)調整，淋巴細胞計數(shù)<0.5×10?/L時暫停用藥）。-安全性管理：-心臟安全性：首次給藥前需心電圖檢查（校正QTc間期<480ms），給藥后6小時內監(jiān)測心率與血壓（罕見心動過緩，尤其β受體阻滯劑使用者）；-感染風險：嚴重感染（如帶狀皰疹）發(fā)生率約3%，建議治療前接種水痘-帶狀皰疹疫苗（接種后1個月再開始用藥）；-其他：肝功能異常（約10%需監(jiān)測ALT/AST）、黃斑水腫（罕見，糖尿病患者慎用）。3核苷類似物：抑制免疫細胞增殖與CNS炎癥3.1克拉屈濱（Cladribine）-作用機制：嘌呤核苷類似物，被淋巴細胞攝取后磷酸化為活性代謝物，嵌入DNA鏈導致淋巴細胞凋亡，選擇性耗竭T細胞與B細胞（尤其記憶T細胞），作用持續(xù)時間長（每年僅需2個療程）。-循證證據(jù)：III期臨床試驗CLARITY研究納入1326例RRMS-SPMS轉化患者（EDSS0-6.5），結果顯示：治療2年，克拉屈濱組（3.5mg/kg，分2個療程）較安慰劑組確認的殘疾進展風險降低34%（HR=0.66,95%CI:0.52-0.85），年復發(fā)率降低58%（P<0.001）；MRI顯示，Gd增強病灶減少91%（P<0.001）。-適用人群：適用于18歲以上SPMS患者（EDSS0-6.5），伴復發(fā)或MRI活動性病灶。3核苷類似物：抑制免疫細胞增殖與CNS炎癥3.1克拉屈濱（Cladribine）-使用方案：口服，每年2個療程（每個療程連續(xù)5天，每天3.5mg/kg，兩次療程間隔1個月）；或靜脈輸注（0.12mg/kg，連續(xù)2天，每月1次，共5個月）。-安全性管理：-淋巴細胞減少：治療期間需監(jiān)測淋巴細胞計數(shù)（1級：0.8-1.5×10?/L；2級：0.5-0.8×10?/L；3級<0.5×10?/L），3級時暫停用藥；-感染風險：嚴重感染（如肺炎、敗血癥）發(fā)生率約2%，需警惕機會性感染（如巨細胞病毒感染）；-其他：罕見骨髓抑制（治療前查血常規(guī)）、肝功能損害（監(jiān)測ALT/AST）。4其他DMT方案：傳統(tǒng)與新興療法的補充4.1干擾素-β（Interferon-β）-作用機制：通過調節(jié)Th1/Th17細胞平衡、抑制BBB破壞與T細胞浸潤，發(fā)揮抗炎作用。-循證證據(jù)：盡管干擾素-β是RRMS的一線治療，但對SPMS的療效有限。歐洲多中心研究（MSIF）顯示，高劑量干擾素-β（44μg，每周3次）可延緩SPMS患者的殘疾進展（HR=0.71,95%CI:0.52-0.96），但需患者存在復發(fā)活動性。-適用人群：適用于經濟條件有限、無復發(fā)活動性的SPMS患者（需超說明書使用）。-使用方案：皮下注射，22-44μg，每周2-3次。-安全性管理：流感樣癥狀（約60%，需睡前注射、使用非甾體抗炎藥）、肝功能異常（定期監(jiān)測ALT/AST）、血常規(guī)減少（中性粒細胞<1.5×10?/L時減量）。4其他DMT方案：傳統(tǒng)與新興療法的補充4.2阿侖單抗（Alemtuzumab）-作用機制：人源化抗CD52單克隆抗體，耗竭T細胞與B細胞（包括干細胞），重新建立免疫耐受。-循證證據(jù)：III期臨床試驗CARE-MSII研究納入655例RRMS-SPMS轉化患者（EDSS0.5-5.5），顯示阿侖單抗組較干擾素-β組確認的殘疾進展風險降低42%（HR=0.58,95%CI:0.39-0.87），但SPMS亞組樣本量較?。╪=200），療效需進一步驗證。-適用人群：適用于快速進展的年輕SPMS患者（EDSS<5.5），需嚴格評估繼發(fā)自身免疫病風險。-使用方案：靜脈輸注，12mg/天，連續(xù)5天，第12個月重復1次。-安全性管理：4其他DMT方案：傳統(tǒng)與新興療法的補充4.2阿侖單抗（Alemtuzumab）-繼發(fā)自身免疫?。杭谞钕偌膊。s30%）、特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP，約3%），需定期監(jiān)測甲狀腺功能與血常規(guī)；-嚴重感染：帶狀皰疹（約10%），治療前預防性抗病毒治療；-其他：輸液反應（需糖皮質激素預處理）、機會性感染（如肺孢子菌肺炎，預防性復方磺胺甲噁唑）。5各DMT方案療效與安全性的綜合比較|藥物名稱|作用機制|關鍵臨床試驗|確認殘疾進展風險降低|主要優(yōu)勢|主要風險||------------------|------------------------|--------------|------------------------|------------------------------|------------------------------||奧瑞珠單抗|抗CD20單抗（清除B細胞）|ORATORIO|24%(120周)|對無復發(fā)SPMS有效，CNS滲透強|輸液反應、HBV再激活|5各DMT方案療效與安全性的綜合比較|西尼莫單抗|S1PR調節(jié)劑（抑制T細胞/小膠質細胞）|EXPAND|21%(3年)|口服給藥，兼顧復發(fā)與進展|心動過緩、黃斑水腫||克拉屈濱|核苷類似物（耗竭淋巴細胞）|CLARITY|34%(2年)|每年短療程，依從性高|淋巴細胞減少、機會性感染||利妥昔單抗|抗CD20單抗（清除B細胞）|真實世界研究|40%-50%(2年)|經濟性較好，超說明書使用|低丙種球蛋白血癥||干擾素-β|免疫調節(jié)|MSIF研究|29%(高劑量)|長期使用安全性數(shù)據(jù)充分|療效有限，流感樣癥狀明顯|5各DMT方案療效與安全性的綜合比較4.SPMS個體化DMT策略：基于疾病特征與患者因素的精準選擇SPMS的高度異質性決定了“一刀切”的治療方案無法滿足所有患者的需求。臨床實踐中，需結合患者的疾病活動性、殘疾進展速度、合并癥、生育需求、經濟狀況等因素，制定個體化DMT策略。以下是我結合臨床經驗總結的決策流程：4.1評估疾病活動性：區(qū)分“活動性SPMS”與“非活動性SPMS”-活動性SPMS：定義為①近1年內出現(xiàn)≥1次臨床復發(fā)（且排除其他非MS進展原因）；或②MRI顯示新發(fā)T2病灶/Gd增強病灶；或③CALs體積顯著增加（較基線增加≥10%）。此類患者需積極使用強效DMT（如奧瑞珠單抗、西尼莫單抗、克拉屈濱），以抑制炎癥進展。5各DMT方案療效與安全性的綜合比較-非活動性SPMS：定義為無臨床復發(fā)、MRI無新發(fā)病灶、CALs穩(wěn)定。此類患者疾病進展可能以神經退行為主，可考慮中等強度DMT（如干擾素-β、低劑量利妥昔單抗）或以康復治療為主，定期隨訪監(jiān)測疾病活動性。2評估殘疾進展速度與疾病階段-快速進展SPMS（EDSS進展≥1.0分/年，或需輔助行走時間縮短）：多見于年輕患者（<50歲）或合并脊髓病灶者，需盡早使用強效DMT（如奧瑞珠單抗、阿侖單抗），同時聯(lián)合康復治療（如機器人輔助步態(tài)訓練）。-緩慢進展SPMS（EDSS進展<1.0分/年）：可優(yōu)先選擇口服DMT（如西尼莫單抗），兼顧療效與生活質量，避免頻繁靜脈輸注帶來的不便。3評估合并癥與用藥安全性03-糖尿病或黃斑水腫高危因素者：避免西尼莫單抗，可選擇克拉屈濱；02-慢性乙型肝炎感染者：禁用奧瑞珠單抗（HBV再激活風險高），需先抗病毒治療（恩替卡韋），HBVDNA<100IU/mL后再啟動DMT；01-心血管疾病患者：避免使用西尼莫單抗（可能引起心動過緩），優(yōu)先選擇奧瑞珠單抗或克拉屈濱；04-育齡期女性：需考慮藥物致畸性（如奧瑞珠單抗、克拉屈濱治療期間及停藥后6個月內需嚴格避孕，西尼莫單抗停藥后2周可備孕）。4結合患者意愿與經濟狀況-對療效要求高、經濟條件好：優(yōu)先選擇奧瑞珠單抗、西尼莫單抗（年費用約10-15萬元）；1-經濟條件有限：考慮利妥昔單抗（年費用約3-5萬元）或干擾素-β（年費用約2-3萬元），需充分溝通超說明書使用的風險與獲益；2-對注射/輸液恐懼：選擇口服西尼莫單抗或皮下注射克拉屈濱。35臨床案例分享：個體化治療的實踐我曾接診一位45歲女性患者，5年前確診RRMS，反復發(fā)作后3年前轉化為SPMS，EDSS評分5.0（需單拐行走），近1年內無復發(fā)，但MRI顯示脊髓多發(fā)CALs（T1呈黑洞），血清NfL水平升高（35pg/mL，正常<15pg/mL）。評估為“活動性SPMS（純進展）”，排除HBV感染與心血管疾病后，選擇奧瑞珠單抗治療。治療6個月后，患者EDSS評分穩(wěn)定（5.0），NfL降至18pg/mL，12個月后可獨立短距離行走（EDSS4.5）。這一案例驗證了：對于純進展但存在MRI活動性的SPMS患者，強效抗炎DMT仍可延緩神經功能惡化。05SPMSDMT的監(jiān)測與隨訪：全程管理的核心SPMSDMT的監(jiān)測與隨訪：全程管理的核心DMT的啟動只是SPMS管理的第一步，定期監(jiān)測療效與安全性、及時調整治療方案，是實現(xiàn)“長期疾病控制”的關鍵。以下是SPMSDMT的監(jiān)測流程與隨訪要點：1療效監(jiān)測：臨床、影像與生物標志物的綜合評估-臨床評估：每3-6個月進行EDSS評分、9HPT、25FWT、多發(fā)性認知評估（如PacedAuditorySerialAdditionTest,PASAT），評估殘疾進展與功能變化；-MRI監(jiān)測：每年1次腦與脊髓MRI，評估新發(fā)T2病灶、Gd增強病灶、CALs體積與腦容量（如使用SIENA軟件測量腦萎縮率）；-生物標志物監(jiān)測：每6個月檢測血清NfL水平（動態(tài)變化可反映軸突損傷速度，較基線降低≥30%提示治療有效）；有條件者可檢測腦脊液IgG指數(shù)、寡克隆帶（評估CNS內炎癥活動性）。2安全性監(jiān)測：按藥物類型分層管理壹-奧瑞珠單抗：每次輸液前查血常規(guī)、肝腎功能；每6個月監(jiān)測HBVDNA、CMVDNA；輸液后留觀30分鐘（監(jiān)測輸液反應）；肆-利妥昔單抗：每6個月監(jiān)測血常規(guī)、IgG水平（<4g/L時補充丙種球蛋白）；每年1次乙肝五項、梅毒抗體。叁-克拉屈濱：治療中每3個月監(jiān)測血常規(guī)（淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血小板）；每年1次骨髓穿刺（疑似骨髓抑制時）；貳-西尼莫單抗：治療前1周查血常規(guī)（淋巴細胞計數(shù)）、心電圖；治療中每3個月監(jiān)測血常規(guī)、心率、血壓；每年1次眼科檢查（排除黃斑水腫）；3治療方案調整：根據(jù)療效與安全性動態(tài)決策-療效不佳：治療6個月后，若出現(xiàn)以下情況之一，需調整DMT方案：①EDSS進展≥1.0分（基線EDSS3.0-5.5）或≥0.5分（基線EDSS≥6.0）；②MRI新發(fā)T2病灶/Gd增強病灶；③血清NfL水平較基線升高≥30%。例如，西尼莫單抗治療無效者可換用奧瑞珠單抗，或聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤（抑制B細胞活化）；-嚴重不良反應：如奧瑞珠單抗相關PML（立即停用血漿置換，給予米托蒽醌免疫吸附），西尼莫單抗相關心動過緩（停藥并植入臨時起搏器），克拉屈濱相關嚴重感染（停藥并靜脈輸注免疫球蛋白）。6.SPMSDMT的未來方向：從“炎癥抑制”到“神經修復”盡管當前SPMSDMT已取得顯著進展，但仍存在“無法逆轉已丟失神經功能”“部分患者對治療無應答”等挑戰(zhàn)。未來研究將聚焦于以下方向，推動SPMS治療從“疾病修正”向“功能修復”跨越：1靶向神經退行與神經修復的新療法-神經營養(yǎng)因子：如腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、神經生長因子（NGF），通過促進神經元存活與軸突再生，修復受損神經；目前BDNF基因療法（如AAV-BDNF）已進入I期臨床研究；-抗軸突損傷藥物：如NMDA受體拮抗劑（美金剛）、線粒體功能保護劑（艾地苯醌），通過減少興奮性毒性、改善線粒體功能，延緩軸突丟失；-干細胞治療：間充質干細胞（MSCs）可通過分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）與神經營養(yǎng)因子，抑制CNS炎癥并促進髓鞘再生。一項納入60例SPMS患者的II期研究顯示，靜脈輸注MSCs可顯著降低血清NfL水平（P=0.002），改善EDSS評分（P=0.01）。2精準生物標志物的開發(fā)與應用-影像生物標志物：如7TMRI可清晰顯示CNS內“微脫髓鞘”與“軸突球”，為早期神經退行提供證據(jù)；磁共振波譜（MRS）可檢測N-乙酰天冬氨酸（NAA，神經元標志物）水平，反映神經元代謝狀態(tài)；01-液體生物標志物：除NfL外，膠質纖維酸性蛋白（GFAP，反映星形膠質細胞活化）、UCH-L1（反映神經元損傷）等聯(lián)合檢測，可更精準評估疾病活動性與治療反應；01-基因生物標志物：如HLA-DRB115:01（MS易感基因）、HLA-A02:01（與奧瑞珠單抗療效相關），通過基因分型指導DMT選擇。013個體化治療模型的構建基于人工智能（AI）與機器學習算法，整合患者的臨床數(shù)據(jù)（EDSS、復發(fā)頻率）、影像數(shù)據(jù)（MRI病灶負荷、腦萎縮率）、生物標志物（NfL、GFAP）與基因數(shù)據(jù)，構建“SPMS個體化療效預測模型”，實現(xiàn)“誰該治、用什么治、何時治”的精準決策。例如，AI模型可通過基