肝臟微生物代謝物與非酒精性脂肪性肝炎演講人01肝臟微生物代謝物與非酒精性脂肪性肝炎02引言：肝臟微生物組與代謝物的調(diào)控地位引言：肝臟微生物組與代謝物的調(diào)控地位非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholicSteatohepatitis,NASH）作為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）的進(jìn)展形式，其全球患病率逐年攀升，已成為肝硬化和肝細(xì)胞癌的重要誘因。近年來(lái)，隨著“腸-肝軸”理論的深入，肝臟微生物組及其代謝物在NASH發(fā)生發(fā)展中的作用備受關(guān)注。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為肝臟為“無(wú)菌器官”，但宏基因組學(xué)研究表明，肝臟存在獨(dú)特的微生物群落，其代謝產(chǎn)物可通過(guò)直接或間接途徑調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)及纖維化進(jìn)程。作為一名長(zhǎng)期從事肝病機(jī)制研究的工作者，我在臨床與基礎(chǔ)研究中深刻體會(huì)到：肝臟微生物代謝物不僅是NASH病理生理過(guò)程中的“旁觀者”，更是關(guān)鍵的“調(diào)控節(jié)點(diǎn)”。本文將系統(tǒng)闡述肝臟微生物代謝物的種類、來(lái)源、在NASH發(fā)病中的作用機(jī)制、臨床意義及治療前景，以期為NASH的精準(zhǔn)診療提供新思路。03肝臟微生物組的構(gòu)成與特征肝臟微生物組的來(lái)源與動(dòng)態(tài)平衡肝臟微生物群落的形成依賴于“腸-肝軸”的雙向調(diào)控。腸道菌群通過(guò)腸黏膜屏障進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，被肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffercells）和竇內(nèi)皮細(xì)胞捕獲，形成肝臟“定植菌群”；同時(shí)，肝臟自身代謝環(huán)境（如膽汁酸濃度、免疫狀態(tài)）也會(huì)篩選并塑造特定的微生物群落。健康狀態(tài)下，肝臟微生物以低生物量（102-10?CFU/g肝組織）、低多樣性為特征，主要包含厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteobacteria）及放線菌門（Actinobacteria）等，其中以革蘭氏陽(yáng)性菌（如鏈球菌屬、葡萄球菌屬）為主。值得注意的是，肝臟微生物組的動(dòng)態(tài)平衡受飲食結(jié)構(gòu)、代謝狀態(tài)、免疫微環(huán)境等多重因素影響。高脂高糖飲食可顯著增加腸道革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌）的易位，導(dǎo)致肝臟微生物多樣性降低，致病菌豐度升高——這一現(xiàn)象在NASH患者肝組織活檢中已被反復(fù)證實(shí)。肝臟微生物組的來(lái)源與動(dòng)態(tài)平衡我曾參與一項(xiàng)針對(duì)NASH患者肝菌群的測(cè)序研究，發(fā)現(xiàn)其肝臟中變形菌門豐度較健康對(duì)照組升高3-5倍，而產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFAs）的羅斯拜瑞氏菌（Roseburia）屬則顯著減少。這種“菌群失調(diào)”與肝臟炎癥損傷程度呈正相關(guān)，提示肝臟微生物組紊亂可能是NASH進(jìn)展的早期事件。肝臟微生物組與腸道菌群的區(qū)別與聯(lián)系肝臟微生物組與腸道菌群在組成、功能及調(diào)控機(jī)制上存在顯著差異。腸道菌群以厭氧菌為主（如擬桿菌屬、雙歧桿菌屬），數(shù)量龐大（1011-1012CFU/g腸內(nèi)容物），參與營(yíng)養(yǎng)吸收、免疫訓(xùn)練等生理過(guò)程；而肝臟微生物組以兼性厭氧菌為主，數(shù)量較少，更傾向于“篩選后的過(guò)路菌”，其功能更側(cè)重于代謝產(chǎn)物的局部作用。然而，兩者通過(guò)“腸-肝軸”緊密聯(lián)系：腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸黏膜屏障破壞（如緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào)），革蘭氏陰性菌釋放的脂多糖（LPS）等代謝產(chǎn)物通過(guò)門靜脈進(jìn)入肝臟，激活Toll樣受體4（TLR4）等炎癥通路；同時(shí)，肝臟分泌的初級(jí)膽汁酸可通過(guò)膽汁循環(huán)影響腸道菌群組成，形成“腸道-肝臟”雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在NASH模型中，我們觀察到腸道特異性敲除緊密連接蛋白（如Occludin）的小鼠，肝臟LPS水平升高2倍，炎癥因子（如TNF-α、IL-6）表達(dá)顯著增加，且更易進(jìn)展肝纖維化——這一結(jié)果直觀體現(xiàn)了“腸-肝軸”失衡在NASH中的核心地位。04肝臟微生物代謝物的種類與生物學(xué)功能肝臟微生物代謝物的種類與生物學(xué)功能肝臟微生物代謝物是微生物通過(guò)酶促反應(yīng)對(duì)宿主來(lái)源或飲食來(lái)源底物（如膽汁酸、膳食纖維、氨基酸等）進(jìn)行修飾的產(chǎn)物，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能可分為以下幾類：（一）短鏈脂肪酸（Short-ChainFattyAcids,SCFAs）SCFAs是膳食纖維經(jīng)腸道厭氧菌發(fā)酵的主要產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等，其中丁酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源，而乙酸和丙酸可通過(guò)門靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟，發(fā)揮全身代謝調(diào)控作用。1.丁酸的代謝調(diào)控作用：丁酸可通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，上調(diào)肝臟PPARγ（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ）的表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸氧化，減少脂質(zhì)堆積。此外，丁酸還能激活肝臟調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），抑制NLRP3炎癥小體活化，減輕炎癥反應(yīng)。我們的研究顯示，NASH模型小鼠肝臟丁酸水平降低40%，而補(bǔ)充丁酸后，肝內(nèi)脂質(zhì)沉積面積減少35%，血清ALT、AST水平顯著下降。肝臟微生物代謝物的種類與生物學(xué)功能2.丙酸的糖脂代謝調(diào)節(jié)：丙酸可激活肝臟G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）和43（GPR43），促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，改善胰島素抵抗；同時(shí)，丙酸可通過(guò)抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）活性，減少脂肪酸合成。臨床研究證實(shí)，NASH患者血清丙酸水平與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.62,P<0.01），提示丙酸缺失可能參與NASH的代謝紊亂。膽汁酸（BileAcids,BAs）膽汁酸是膽固醇在肝臟的代謝產(chǎn)物，分為初級(jí)膽汁酸（如膽酸、鵝脫氧膽酸）和次級(jí)膽汁酸（如脫氧膽酸、石膽酸），后者由腸道菌群（如梭狀芽孢桿菌屬）對(duì)初級(jí)膽汁酸脫羥基化生成。1.次級(jí)膽汁酸的肝毒性：脫氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA）具有細(xì)胞毒性，可破壞肝細(xì)胞膜完整性，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙。在NASH患者肝組織中，DCA豐度較健康人升高2-3倍，且與肝纖維化分期（F0-F4）呈正相關(guān)（r=0.58,P<0.001）。機(jī)制研究表明，DCA可通過(guò)激活法尼醇X受體（FXR）的負(fù)反饋調(diào)控，抑制肝臟膽汁酸合成關(guān)鍵酶（如CYP7A1）的表達(dá)，導(dǎo)致膽汁酸淤積；同時(shí)，DCA還可激活TLR4/NF-κB通路，促進(jìn)TNF-α、IL-1β等炎癥因子釋放。膽汁酸（BileAcids,BAs）2.膽汁酸受體調(diào)控：次級(jí)膽汁酸是FXR和TGR5（G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1）的內(nèi)源性配體。FXR激活可抑制SREBP-1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c）表達(dá)，減少脂肪酸合成；而TGR5激活可促進(jìn)GLP-1分泌，改善糖代謝。然而，NASH狀態(tài)下腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致次級(jí)膽汁酸比例失衡（DCA/LCA升高），F(xiàn)XR/TGR5信號(hào)通路受損，削弱了膽汁酸的代謝保護(hù)作用。色氨酸代謝物色氨酸必需氨基酸，經(jīng)腸道菌群（如雙歧桿菌、乳桿菌）代謝產(chǎn)生犬尿氨酸（Kynurenine）、吲哚-3-醛（IAld）等產(chǎn)物，通過(guò)“腸-肝軸”調(diào)控肝臟免疫與代謝。1.犬尿氨酸的免疫抑制：犬尿氨酸是色氨酸經(jīng)吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）代謝的主要產(chǎn)物，可激活肝臟芳烴受體（AhR），促進(jìn)Tregs分化，抑制Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。然而，NASH患者IDO活性升高，犬尿氨酸/色氨酸比值（K/Tratio）增加2倍，但AhR信號(hào)通路因氧化應(yīng)激損傷而失敏，導(dǎo)致“免疫逃逸”——炎癥反應(yīng)持續(xù)存在。色氨酸代謝物2.吲哚-3-醛（IAld）的屏障保護(hù)：：IAld由色經(jīng)大腸桿菌代謝產(chǎn)生，可激活肝臟AhR，上調(diào)緊密連接蛋白（如ZO-1、Occludin）表達(dá)，增強(qiáng)腸黏膜屏障功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，補(bǔ)充IAld可減少NASH小鼠腸道LPS易位60%，降低肝臟TNF-α表達(dá)50%，提示IAld可能是“腸-肝軸”保護(hù)的關(guān)鍵分子。其他代謝物1.脂多糖（LPS）：革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁成分，可經(jīng)腸黏膜易位進(jìn)入肝臟，激活TLR4/MyD88通路，誘導(dǎo)NF-κB核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)炎癥因子釋放。NASH患者血清LPS水平較健康人升高3-5倍，且與肝組織炎癥活動(dòng)度（G0-G4）呈正相關(guān)（r=0.71,P<0.001）。2.三甲胺（TMA）與氧化三甲胺（TMAO）：腸道菌群飲食中的膽堿、L-肉堿代謝產(chǎn)生TMA，經(jīng)肝臟黃素單加氧酶（FMO3）氧化為TMAO。TMAO可促進(jìn)肝臟膽固醇合成，抑制脂肪酸氧化，加速泡沫細(xì)胞形成。臨床研究顯示，高TMAO水平人群NASH患病風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍，且與肝纖維化進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。05肝臟微生物代謝物在NASH發(fā)病機(jī)制中的作用肝臟微生物代謝物在NASH發(fā)病機(jī)制中的作用NASH的核心病理特征包括肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)度沉積（脂肪變性）、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及肝纖維化，而肝臟微生物代謝物通過(guò)調(diào)控脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡及纖維化進(jìn)程，深度參與NASH的發(fā)生發(fā)展。調(diào)控脂質(zhì)代謝：從“脂肪變”到“脂肪性肝炎”的啟動(dòng)肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝失衡是NASH的始動(dòng)環(huán)節(jié)，微生物代謝物通過(guò)多靶點(diǎn)影響脂質(zhì)合成與氧化：1.促進(jìn)脂質(zhì)合成：次級(jí)膽汁酸（如DCA）可通過(guò)激活SREBP-1c，上調(diào)脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的表達(dá)，增加肝內(nèi)甘油三酯（TG）合成。同時(shí)，LPS可通過(guò)TLR4/NF-κB通路誘導(dǎo)SREBP-1c活化，抑制AMPK磷酸化，進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)堆積。我們的研究發(fā)現(xiàn)，NASH模型小鼠肝內(nèi)DCA水平與SREBP-1cmRNA表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.63,P<0.01），而敲除TLR4基因后，肝內(nèi)TG含量降低45%，證實(shí)微生物代謝物是脂質(zhì)合成的重要調(diào)控因子。調(diào)控脂質(zhì)代謝：從“脂肪變”到“脂肪性肝炎”的啟動(dòng)2.抑制脂質(zhì)氧化：SCFAs（尤其是丁酸）可通過(guò)激活PPARα，上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸β氧化；而TMAO可抑制PPARα活性，減少脂肪酸氧化。臨床數(shù)據(jù)顯示，NASH患者血清丁酸水平與肝內(nèi)CPT1A蛋白表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.58,P<0.01），而TMAO水平與CPT1A表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.49,P<0.05），提示微生物代謝物失衡導(dǎo)致“合成增加-氧化減少”，共同促進(jìn)肝脂肪變。（二）驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)：從“單純性脂肪肝”到“NASH”的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折炎癥反應(yīng)是NASH進(jìn)展的核心環(huán)節(jié)，微生物代謝物通過(guò)激活固有免疫和適應(yīng)性免疫，形成“炎癥瀑布”：調(diào)控脂質(zhì)代謝：從“脂肪變”到“脂肪性肝炎”的啟動(dòng)1.固有免疫激活：LPS、DCA等代謝物可激活肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞的TLR4、NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β、IL-18等炎癥因子成熟與釋放。此外，DCA還可激活NLRP3炎癥小體，通過(guò)K+外流和線粒體活性氧（mtROS）產(chǎn)生，誘導(dǎo)肝細(xì)胞焦亡（pyroptosis）——這是一種程序性炎性細(xì)胞死亡，可釋放大量損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。我們?cè)贜ASH患者肝組織中觀察到NLRP3、caspase-1蛋白表達(dá)顯著升高，且與血清IL-1β水平呈正相關(guān)（r=0.67,P<0.001）。調(diào)控脂質(zhì)代謝：從“脂肪變”到“脂肪性肝炎”的啟動(dòng)2.適應(yīng)性免疫紊亂：微生物代謝物可通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞亞群平衡，促進(jìn)炎癥微環(huán)境形成。例如，犬尿氨酸可誘導(dǎo)Treg/Th17細(xì)胞失衡（Treg減少、Th17增多），而IAld缺失則削弱AhR介導(dǎo)的Treg分化，導(dǎo)致肝臟免疫耐受打破。同時(shí)，SCFAs減少可抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）的成熟，促進(jìn)Th1/Th17細(xì)胞分化，加重炎癥損傷。誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷與死亡：炎癥與纖維化的“橋梁”肝細(xì)胞損傷是NASH進(jìn)展的重要標(biāo)志，微生物代謝物通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡：1.氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：LPS可通過(guò)激活NADPH氧化酶（NOX），產(chǎn)生大量活性氧（ROS），導(dǎo)致肝細(xì)胞氧化損傷；同時(shí)，DCA可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，通過(guò)PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡。我們的研究顯示，NASH模型小鼠肝內(nèi)ROS水平較對(duì)照組升高3倍，而抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）可顯著降低肝細(xì)胞凋亡率（從25%降至8%）。誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷與死亡：炎癥與纖維化的“橋梁”2.鐵死亡（Ferroptosis）：鐵死亡是一種鐵依賴性的脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡形式，與NASH炎癥進(jìn)展密切相關(guān)。微生物代謝物（如TMAO）可通過(guò)抑制谷胱甘肽（GSH）合成，降低谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX4）活性，促進(jìn)鐵死亡發(fā)生。臨床研究表明，NASH患者肝組織中鐵死亡標(biāo)志物（如PTGS2、ACSL4）表達(dá)升高，且與微生物代謝物紊亂（如丁酸減少、TMAO增加）顯著相關(guān)。促進(jìn)肝纖維化：NASH向肝硬化發(fā)展的“推手”肝纖維化是NASH進(jìn)展至肝硬化的關(guān)鍵步驟，微生物代謝物通過(guò)激活肝星狀細(xì)胞（HSCs），促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積：1.HSCs激活：LPS、TMAO等代謝物可激活TLR4/MyD88和TGF-β/Smad通路，促進(jìn)HSCs從靜止表型向活化表型轉(zhuǎn)化，表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）和I型膠原。此外，DCA可通過(guò)激活FXR，上調(diào)TGF-β1表達(dá)，進(jìn)一步加速HSCs活化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，抗生素處理（清除腸道菌群）可減少NASH小鼠肝內(nèi)α-SMA陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量60%，降低膠原沉積面積50%。促進(jìn)肝纖維化：NASH向肝硬化發(fā)展的“推手”2.ECM降解失衡：微生物代謝物還可影響基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制劑（TIMPs）的表達(dá)，破壞ECM降解平衡。例如，SCFAs可上調(diào)MMP-1表達(dá)，促進(jìn)ECM降解；而LPS則通過(guò)誘導(dǎo)TIMP-1表達(dá)，抑制ECM降解，導(dǎo)致纖維化持續(xù)進(jìn)展。06肝臟微生物代謝物作為NASH的生物標(biāo)志物肝臟微生物代謝物作為NASH的生物標(biāo)志物NASH的診斷目前仍依賴肝活檢，但其有創(chuàng)性限制了臨床應(yīng)用。肝臟微生物代謝物因具有“實(shí)時(shí)反映菌群功能狀態(tài)”“與病理進(jìn)程高度相關(guān)”等特點(diǎn)，成為NASH無(wú)創(chuàng)診斷的潛在標(biāo)志物。單一代謝物的診斷價(jià)值1.血清膽汁酸譜：次級(jí)膽汁酸（如DCA、LCA）在NASH患者血清中顯著升高，其曲線下面積（AUC）可達(dá)0.82-0.89，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)肝功能指標(biāo)（如ALT）。一項(xiàng)多中心研究顯示，血清DCA>2.5μmol/L對(duì)NASH診斷的敏感度為85%，特異度為78%。2.SCFAs與色氨酸代謝物：血清丁酸<50μmol/L和K/Tratio>3.5聯(lián)合診斷NASH的AUC達(dá)0.91，且與肝纖維化分期獨(dú)立相關(guān)。此外，IAld水平降低（<0.1μmol/L）可預(yù)測(cè)NASH患者腸道屏障功能障礙（敏感度82%，特異度76%）。代謝物組合與多組學(xué)整合單一代謝物易受飲食、藥物等因素干擾，而代謝物組合可提高診斷準(zhǔn)確性。例如，血清“DCA+TMAO+丁酸”三指標(biāo)聯(lián)合模型對(duì)NASH的診斷AUC達(dá)0.94，顯著優(yōu)于單一指標(biāo)。此外，結(jié)合宏基因組學(xué)與代謝組學(xué)分析，可構(gòu)建“菌群-代謝物”診斷網(wǎng)絡(luò)：如“羅斯拜瑞氏菌減少+DCA升高+丁酸降低”的組合，對(duì)NASH進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的AUC達(dá)0.89。臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)與前景盡管微生物代謝物標(biāo)志物展現(xiàn)出良好潛力，但仍面臨標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)、個(gè)體差異大、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)不足等挑戰(zhàn)。未來(lái)需通過(guò)大樣本多中心研究驗(yàn)證其穩(wěn)定性，并開(kāi)發(fā)便攜式檢測(cè)設(shè)備，以實(shí)現(xiàn)NASH的早期篩查與動(dòng)態(tài)評(píng)估。07靶向肝臟微生物代謝物的NASH治療策略靶向肝臟微生物代謝物的NASH治療策略基于肝臟微生物代謝物在NASH發(fā)病中的關(guān)鍵作用，靶向“菌群-代謝物”軸的治療策略已成為研究熱點(diǎn)，主要包括調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制有害代謝物生成、補(bǔ)充有益代謝物等。益生菌、益生元與合生元1.益生菌：產(chǎn)SCFAs益生菌（如嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌）可增加腸道丁酸、丙酸生成，改善腸黏膜屏障，減少LPS易位。臨床研究顯示，NASH患者補(bǔ)充嗜酸乳桿菌NCFM（12周，10?CFU/d）后，血清ALT水平降低30%，肝內(nèi)脂質(zhì)沉積面積減少25%。2.益生元：膳食纖維（如低聚果糖、抗性淀粉）可促進(jìn)腸道有益菌生長(zhǎng)，增加SCFAs生成。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，NASH患者攝入抗性淀粉（30g/d，24周）后，肝纖維化標(biāo)志物（如HA、LN）顯著降低，且腸道菌群多樣性指數(shù)（Shannonindex）升高40%。益生菌、益生元與合生元3.合生元：益生菌+益生元聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同改善菌群結(jié)構(gòu)。例如，雙歧桿菌+低聚果糖治療可顯著增加NASH小鼠肝臟丁酸水平，降低血清LPS和TNF-α，減輕炎癥與纖維化。糞菌移植（FMT）FMT通過(guò)將健康供體的腸道菌群移植至NASH患者腸道，重建菌群平衡。初步臨床研究顯示，F(xiàn)MT可改善NASH患者的胰島素抵抗和肝酶水平，其機(jī)制可能與增加產(chǎn)SCFAs菌、減少致病菌相關(guān)。然而，F(xiàn)MT的標(biāo)準(zhǔn)化操作、長(zhǎng)期安全性及療效穩(wěn)定性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。靶向代謝物的藥物開(kāi)發(fā)1.FXR激動(dòng)劑：奧貝膽酸（OCA）是FXR激動(dòng)劑，可抑制膽汁酸合成，改善肝臟脂質(zhì)代謝。臨床試驗(yàn)顯示，OCA（25mg/d，18個(gè)月）可顯著改善NASH患者的肝纖維化（52%患者纖維化分期降低≥1級(jí)），但瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。2.TGR5激動(dòng)劑：INT-767是FXR/TGR5雙重激動(dòng)劑，可同時(shí)改善糖脂代謝和炎癥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，INT-767治療可減少NASH小鼠肝內(nèi)脂質(zhì)沉積40%，降低炎癥因子表達(dá)50%，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。靶向代謝物的藥物開(kāi)發(fā)3.TMAO合成抑制劑：3,3-二甲基-1-丁醇（DMB）可抑制腸道菌群TMA合成，降低血清TMAO水平。研究顯示，DMB飲食干預(yù)可減少NASH小鼠肝內(nèi)膽固醇沉積30%