肺癌EGFR耐藥新靶點(diǎn)的分子機(jī)制與靶向策略演講人CONTENTS肺癌EGFR耐藥新靶點(diǎn)的分子機(jī)制與靶向策略引言EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)制針對(duì)EGFR耐藥新靶點(diǎn)的靶向策略挑戰(zhàn)與展望總結(jié)目錄01肺癌EGFR耐藥新靶點(diǎn)的分子機(jī)制與靶向策略02引言引言在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療領(lǐng)域，EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）突變是最具代表性的驅(qū)動(dòng)基因之一，約占晚期NSCLC的40%-50%，在亞裔人群中比例更高。自2004年首個(gè)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼獲批以來(lái)，一代至三代EGFR-TKI（如厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼等）顯著改善了EGFR突變患者的預(yù)后，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）從化療時(shí)代的5-6個(gè)月延長(zhǎng)至18-38個(gè)月。然而，幾乎所有接受EGFR-TKI治療的患者最終會(huì)不可避免地出現(xiàn)耐藥，這成為制約長(zhǎng)期療效的核心瓶頸。在臨床工作中，我們常面臨這樣的困境：一位EGFRexon19缺失晚期NSCLC患者，初始使用一代TKI后腫瘤顯著縮小，但9-14個(gè)月后影像學(xué)提示進(jìn)展；活檢檢測(cè)到EGFRT790M突變后換用三代TKI奧希替尼，疾病再次控制，引言但1-2年后進(jìn)展再次發(fā)生；此時(shí)，基因檢測(cè)可能未發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變或T790M，反而檢出MET擴(kuò)增、HER2過表達(dá)、AXL激活等新靶點(diǎn)——這種“靶向治療-耐藥-再靶向”的循環(huán)，凸顯了深入解析EGFR耐藥機(jī)制、開發(fā)新型靶向策略的緊迫性。EGFR耐藥的本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞在藥物選擇性壓力下的“適應(yīng)性進(jìn)化”，涉及信號(hào)通路的再激活、表型轉(zhuǎn)化、腫瘤微環(huán)境重構(gòu)等多維度機(jī)制。近年來(lái)，隨著高通量測(cè)序、單細(xì)胞測(cè)序、類器官模型等技術(shù)的發(fā)展，我們對(duì)EGFR耐藥的分子圖譜有了更清晰的認(rèn)知，一批新靶點(diǎn)（如MET、HER2、AXL、KRASG12C等）逐漸進(jìn)入臨床視野。本文將從分子機(jī)制和靶向策略兩個(gè)維度，系統(tǒng)梳理EGFR耐藥新靶點(diǎn)的最新研究進(jìn)展，以期為臨床實(shí)踐和藥物研發(fā)提供參考。03EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)制EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)制EGFR-TKI耐藥可分為“EGFR依賴性耐藥”和“EGFR非依賴性耐藥”兩大類。前者指EGFR通路本身再次激活（如T790M、C797S突變等），后者指腫瘤細(xì)胞通過旁路信號(hào)、表型轉(zhuǎn)化、微環(huán)境調(diào)控等繞過EGFR依賴。隨著三代TKI的普及，EGFR依賴性耐藥比例下降，而EGFR非依賴性耐藥（尤其是新靶點(diǎn)激活）逐漸成為主流，占比約50%-70%。以下將重點(diǎn)闡述非依賴性耐藥中關(guān)鍵新靶點(diǎn)的分子機(jī)制。1旁路信號(hào)通路激活旁路激活是EGFR-TKI耐藥的核心機(jī)制之一，指腫瘤細(xì)胞通過激活其他受體酪氨酸激酶（RTK）或下游信號(hào)通路，繞過EGFR的抑制作用，維持增殖和生存信號(hào)。常見的旁路激活包括MET、HER2、AXL、FGFR、IGF-1R等。1旁路信號(hào)通路激活1.1MET擴(kuò)增與激活MET（間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子）是EGFR-TKI耐藥中最常見的旁路靶點(diǎn)，發(fā)生率約5%-20%，在一代/二代TKI耐藥患者中占比更高，三代TKI耐藥后約3%-10%。MET基因擴(kuò)增導(dǎo)致MET蛋白過表達(dá)，通過heterodimer（異源二聚體）與EGFR形成復(fù)合物，激活下游PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK通路，重新啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。臨床前研究顯示，EGFR-TKI可誘導(dǎo)MET基因擴(kuò)增，形成“代償性激活”；同時(shí)，MET通路的激活還能抑制EGFR降解，形成“正反饋環(huán)路”。在組織學(xué)上，MET擴(kuò)增常與EGFRT790M突變共存（約30%患者），或單獨(dú)出現(xiàn)（約70%患者）。檢測(cè)手段上，熒光原位雜交（FISH）和NGS是診斷MET擴(kuò)增的金標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)ISH檢測(cè)MET/CEP7比值≥2.0為陽(yáng)性，NGS檢測(cè)MET拷貝數(shù)≥5提示擴(kuò)增風(fēng)險(xiǎn)高。1旁路信號(hào)通路激活1.1MET擴(kuò)增與激活2.1.2HER2過表達(dá)/突變HER2（ERBB2）是EGFR家族成員，過表達(dá)或激活突變?cè)贓GFR-TKI耐藥中占比約2%-10%。HER2過表達(dá)主要通過異源二聚化（如與EGFR、HER3形成二聚體）激活下游通路，而突變以胞外域的插入突變（如exon20插入）為主，導(dǎo)致構(gòu)象改變，增強(qiáng)激酶活性。值得注意的是，HER2exon20插入突變本身也是NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因，對(duì)EGFR-TKI天然耐藥，但在EGFR突變患者中，HER2過表達(dá)多見于耐藥后活檢樣本，提示其可能是繼發(fā)耐藥機(jī)制。研究顯示，約15%的EGFR-TKI耐藥患者存在HER2基因擴(kuò)增，且與不良預(yù)后相關(guān)。1旁路信號(hào)通路激活1.1MET擴(kuò)增與激活2.1.3AXL過表達(dá)AXL是TAM（TYRO3、AXL、MER）家族成員，其過表達(dá)在EGFR-TKI耐藥中占比約5%-15%。AXL通過結(jié)合配體GAS6，激活下游PI3K/AKT和MAPK通路，同時(shí)誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。在機(jī)制上，EGFR-TKI可上調(diào)AXL表達(dá)，形成“代償性生存信號(hào)”；AXL還能通過磷酸化EGFR的Y845位點(diǎn)，增強(qiáng)EGFR的穩(wěn)定性，削弱TKI的抑制作用。此外，AXL+腫瘤細(xì)胞常表現(xiàn)為間質(zhì)表型，對(duì)EGFR-TKI敏感性降低，而對(duì)AXL抑制劑（如bemcentinib）聯(lián)合治療敏感。1旁路信號(hào)通路激活1.4其他旁路激活除上述靶點(diǎn)外，F(xiàn)GFR（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）、IGF-1R（胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體）、ROS1（c-ros致癌基因1）等旁路通路的激活也與EGFR-TKI耐藥相關(guān)。例如，F(xiàn)GFR擴(kuò)增通過激活RAS/MAPK通路，繞過EGFR抑制；IGF-1R通過PI3K/AKT通路促進(jìn)細(xì)胞生存，其過表達(dá)在EGFR-TKI耐藥患者中占比約3%-8%。2表型轉(zhuǎn)化與腫瘤異質(zhì)性表型轉(zhuǎn)化是EGFR-TKI耐藥的另一重要機(jī)制，指腫瘤細(xì)胞通過改變自身生物學(xué)特性，逃避靶向治療的殺傷。主要包括上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)化以及克隆進(jìn)化驅(qū)動(dòng)的異質(zhì)性。2表型轉(zhuǎn)化與腫瘤異質(zhì)性2.1上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）EMT是指上皮細(xì)胞失去極性和細(xì)胞間連接，獲得間質(zhì)細(xì)胞表型的過程，與腫瘤轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。在EGFR-TKI耐藥中，約20%-30%的患者存在EMT特征，包括E-cadherin下調(diào)、N-cadherin、Vimentin、Snail、Twist等間質(zhì)標(biāo)志物上調(diào)。機(jī)制上，EGFR-TKI可誘導(dǎo)TGF-β、HGF等細(xì)胞因子分泌，激活EMT轉(zhuǎn)錄因子；同時(shí)，旁路通路（如AXL、MET）的激活也能促進(jìn)EMT進(jìn)程。EMT表型的腫瘤細(xì)胞增殖減慢、周期阻滯，對(duì)EGFR-TKI的敏感性顯著降低，但對(duì)化療和免疫治療可能重新敏感。2表型轉(zhuǎn)化與腫瘤異質(zhì)性2.2組織學(xué)轉(zhuǎn)化（SCLC轉(zhuǎn)化）約3%-15%的EGFR突變NSCLC患者在TKI耐藥后轉(zhuǎn)化為SCLC，這是一種特殊的表型轉(zhuǎn)化機(jī)制。轉(zhuǎn)化后的腫瘤細(xì)胞表達(dá)SCLC標(biāo)志物（如Synaptophysin、ChromograninA、CD56），且常伴有RB1和TP53雙缺失（與經(jīng)典SCLC一致）。臨床前研究顯示，EGFR-TKI可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向神經(jīng)內(nèi)分泌分化，可能與EGFR信號(hào)通路抑制后，表觀遺傳學(xué)改變（如組蛋白修飾異常）激活神經(jīng)內(nèi)分泌分化程序有關(guān)。SCLC轉(zhuǎn)化患者對(duì)依托泊苷、鉑類化療敏感，但對(duì)EGFR-TKI天然耐藥，需及時(shí)調(diào)整治療方案。2表型轉(zhuǎn)化與腫瘤異質(zhì)性2.3克隆進(jìn)化與腫瘤異質(zhì)性腫瘤異質(zhì)性是EGFR-TKI耐藥的根源之一，原發(fā)腫瘤中存在多個(gè)亞克隆，TKI選擇性殺傷敏感克隆，而耐藥亞克?。ㄈ鐢y帶MET擴(kuò)增、AXL激活的克?。┲饾u擴(kuò)增，最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展。單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)揭示，EGFR-TKI耐藥后的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)“分支進(jìn)化”模式，即不同耐藥機(jī)制（如MET擴(kuò)增、EMT）可能來(lái)自同一祖細(xì)胞，也可能來(lái)自不同亞克隆的獨(dú)立進(jìn)化。這種異質(zhì)性導(dǎo)致單一靶點(diǎn)治療難以覆蓋所有耐藥克隆，需聯(lián)合治療策略。3腫瘤微環(huán)境（TME）調(diào)控腫瘤微環(huán)境是EGFR-TKI耐藥的重要“參與者”，免疫細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等通過旁分泌信號(hào)、免疫抑制等機(jī)制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。3腫瘤微環(huán)境（TME）調(diào)控3.1免疫抑制微環(huán)境EGFR-TKI耐藥后，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞（如Treg、MDSC、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM））浸潤(rùn)增加，PD-L1表達(dá)上調(diào)，形成“免疫冷腫瘤”。例如，MET擴(kuò)增可通過上調(diào)PD-L1表達(dá)，削弱EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療的療效；TAM分泌的IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子，可通過STAT3通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存。3腫瘤微環(huán)境（TME）調(diào)控3.2癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的作用CAF是TME中最豐富的基質(zhì)細(xì)胞，通過分泌HGF、FGF、ECM等，激活腫瘤細(xì)胞旁路通路（如MET、FGFR），并形成物理屏障，阻礙TKI藥物滲透。研究顯示，EGFR-TKI可誘導(dǎo)CAF活化，形成“CAF-腫瘤細(xì)胞互作環(huán)路”，促進(jìn)耐藥克隆增殖。4藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝異常4.1ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體上調(diào)ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)體（如P-gp/MDR1、BCRP）可通過外排TKI藥物，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，導(dǎo)致耐藥。約10%-20%的EGFR-TKI耐藥患者存在ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體過表達(dá)，尤其是三代TKI奧希替尼，其作為P-gp底物，易被外排而失效。4藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝異常4.2藥物代謝酶改變細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系參與TKI的代謝，其中CYP3A4是奧希替尼的主要代謝酶。若患者同時(shí)使用CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平、苯妥英鈉），可加速奧希替尼代謝，降低血藥濃度，導(dǎo)致耐藥；反之，CYP3A4抑制劑可增加TKI毒性，需謹(jǐn)慎聯(lián)用。04針對(duì)EGFR耐藥新靶點(diǎn)的靶向策略針對(duì)EGFR耐藥新靶點(diǎn)的靶向策略深入解析EGFR耐藥的分子機(jī)制，為開發(fā)新型靶向策略提供了理論基礎(chǔ)。當(dāng)前，針對(duì)新靶點(diǎn)的治療策略主要包括“旁路通路抑制”“表型轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)”“微環(huán)境重編程”以及“聯(lián)合治療”等，以下將結(jié)合臨床證據(jù)展開闡述。1旁路通路抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用1.1MET抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIMET擴(kuò)增是EGFR-TKI最常見的耐藥機(jī)制，聯(lián)合MET抑制劑和EGFR-TKI是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。根據(jù)MET抑制劑的類型，可分為小分子TKI和單抗類藥物。-小分子TKI：如卡馬替尼（capmatinib）、特泊替尼（tepotinib）、伯瑞替尼（bozitinib）等，均能高選擇性抑制MET激酶活性。關(guān)鍵臨床研究包括：-SAVOR研究：卡馬替尼（400mgbid）聯(lián)合奧希替尼（80mgqd）治療MET擴(kuò)增的EGFR-TKI耐藥NSCLC，客觀緩解率（ORR）達(dá)42%，疾病控制率（DCR）78%，中位PFS6.9個(gè)月。-INSIGHT2研究：特泊替尼（500mgqd）聯(lián)合吉非替尼，在MET擴(kuò)增患者中ORR為33%，中位PFS5.1個(gè)月。1旁路通路抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用1.1MET抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI-單抗類藥物：如賽沃替尼（savolitinib）、安尼替尼（anlotinib）等，賽沃替尼是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的MET抑制劑，與奧希替尼聯(lián)合治療的II期研究顯示，MET擴(kuò)增患者ORR為47.6%，中位PFS9.6個(gè)月。臨床應(yīng)用中，需注意MET抑制劑的毒性管理，如卡馬替尼的間質(zhì)性肺病（ILD）風(fēng)險(xiǎn)（約3%），特泊替尼的外周水腫（約20%），需定期監(jiān)測(cè)肺功能和水腫情況。1旁路通路抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用1.2HER2抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI針對(duì)HER2過表達(dá)/突變的EGFR-TKI耐藥患者，HER2抑制劑聯(lián)合治療顯示出初步療效。-抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：如德曲妥珠單抗（trastuzumabderuxtecan，T-DXd），是HER2靶向的ADC藥物，通過載荷拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（DXd）殺傷腫瘤細(xì)胞。DESTINY-Lung01研究顯示，T-DXd在HER2exon20插入突變的NSCLC患者中ORR達(dá)55%，中位PFS8.2個(gè)月；在EGFR-TKI耐藥后HER2過表達(dá)患者中，ORR約25%，為后續(xù)治療提供新選擇。-小分子TKI：如阿法替尼（二代EGFR/HER2雙靶點(diǎn)TKI）、波奇替尼（poziotinib）等，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗（抗EGFR單抗）治療HER2過表達(dá)患者，ORR達(dá)27.8%，中位PFS6.8個(gè)月。1旁路通路抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用1.3AXL抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIAXL抑制劑（如bemcentinib、gilteritinib）聯(lián)合EGFR-TKI可逆轉(zhuǎn)EMT表型，恢復(fù)TKI敏感性。Bemcentinib是AXL/FAK抑制劑，Ib期研究顯示，bemcentinib聯(lián)合奧希替尼治療EGFR-TKI耐藥患者（AXL+），ORR為30%，中位PFS4.2個(gè)月，且可改善EMT相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)。1旁路通路抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用1.4多靶點(diǎn)激酶抑制劑針對(duì)同時(shí)存在多個(gè)旁路激活的患者，多靶點(diǎn)激酶抑制劑（如安羅替尼、侖伐替尼）可能提供更廣譜的抑制作用。安羅替尼是VEGFR/FGFR/PDGFR等多靶點(diǎn)抑制劑，與奧希替尼聯(lián)合治療的II期研究顯示，在EGFR-TKI耐藥患者中ORR達(dá)34.6%，中位PFS5.7個(gè)月，尤其適用于合并血管生成的患者。2表型轉(zhuǎn)化的逆轉(zhuǎn)策略2.1EMT逆轉(zhuǎn)劑針對(duì)EMT表型的耐藥患者，逆轉(zhuǎn)EMT是潛在治療策略。目前研究較多的包括：-TGF-β抑制劑：如galunisertib，可通過阻斷TGF-β/SMAD通路，抑制EMT進(jìn)程。I期研究顯示，galunisertib聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-TKI耐藥患者，疾病控制率（DCR）達(dá)52%，且可降低血清中EMT標(biāo)志物（如TGF-β1、Vimentin）水平。-組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）：如伏立諾他，可通過調(diào)控表觀遺傳，上調(diào)E-cadherin表達(dá)，逆轉(zhuǎn)EMT。臨床前研究顯示，HDACi聯(lián)合吉非替尼可恢復(fù)EMT表型腫瘤細(xì)胞的TKI敏感性。2表型轉(zhuǎn)化的逆轉(zhuǎn)策略2.2組織學(xué)轉(zhuǎn)化的針對(duì)性治療對(duì)于轉(zhuǎn)化為SCLC的患者，需及時(shí)停用EGFR-TKI，依托泊苷+鉑類化療是標(biāo)準(zhǔn)方案。研究顯示，轉(zhuǎn)化后SCLC患者對(duì)化療的ORR達(dá)60%-80%，中位OS約12-15個(gè)月。若轉(zhuǎn)化后仍檢測(cè)到EGFR突變，可考慮化療聯(lián)合EGFR-TKI，但需警惕毒性疊加。3腫瘤微環(huán)境重編程3.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合EGFR-TKIEGFR-TKI耐藥后，腫瘤微環(huán)境免疫抑制增強(qiáng)，但I(xiàn)CI聯(lián)合EGFR-TKI的療效仍存在爭(zhēng)議。KEYNOTE-789研究顯示，帕博利珠單抗（抗PD-1）聯(lián)合奧希替尼治療EGFR突變NSCLC，未能顯著延長(zhǎng)OS（HR=0.81，P=0.054），亞組分析顯示，PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）患者可能從聯(lián)合治療中獲益（ORR33%vs19%）。當(dāng)前，針對(duì)特定耐藥機(jī)制的“生物標(biāo)志物導(dǎo)向”免疫聯(lián)合策略是研究熱點(diǎn)，如：-MET擴(kuò)增患者：MET抑制劑+EGFR-TKI+PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗），可同時(shí)抑制旁路通路和逆轉(zhuǎn)免疫抑制，I期研究顯示ORR達(dá)40%。-高TMB患者：EGFR-TKI+ICI，TMB>10mut/Mb的患者ORR達(dá)35%。3腫瘤微環(huán)境重編程3.2CAF靶向治療靶向CAF的策略包括抑制CAF活化、阻斷CAF-腫瘤細(xì)胞互作等。例如：-FGFR抑制劑：如厄達(dá)替尼，可抑制CAF分泌的FGF，間接抑制腫瘤細(xì)胞增殖；-TGF-β抑制劑：如fresolimumab，可減少ECM沉積，改善TKI藥物滲透。4藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝調(diào)節(jié)4.1ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑P-gp抑制劑（如維拉帕米、環(huán)孢素A）可逆轉(zhuǎn)TKI的外排耐藥，但臨床應(yīng)用受限（因其自身為CYP3A4底物，易與TKI發(fā)生相互作用）。新型第三代P-gp抑制劑（如tariquidar）正在研究中，有望提高TKI細(xì)胞內(nèi)濃度。4藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝調(diào)節(jié)4.2代謝通路干預(yù)針對(duì)藥物代謝酶改變，可通過調(diào)整TKI劑量或聯(lián)用代謝調(diào)節(jié)劑：01-CYP3A4誘導(dǎo)劑：避免與EGFR-TKI聯(lián)用，若必須使用，需增加TKI劑量（如奧希替尼從80mg增至160mg）；02-CYP3A4抑制劑：謹(jǐn)慎聯(lián)用，需降低TKI劑量（如厄洛替尼從150mg降至100mg）。035新型治療模式探索5.1雙特異性抗體雙特異性抗體可同時(shí)靶向EGFR和旁路靶點(diǎn)（如EGFR-MET、EGFR-HER2），實(shí)現(xiàn)“雙重抑制”。例如，amivantamab（埃萬(wàn)妥單抗）是EGFR-MET雙抗，在CHROMA研究中，amivantamab聯(lián)合拉澤替尼（三代EGFR-TKI）治療EGFR-TKI耐藥患者，ORR達(dá)36%，中位PFS6.7個(gè)月，尤其適用于MET擴(kuò)增或EGFRC797S突變患者。5新型治療模式探索5.2蛋白酶降解靶向嵌合體（PROTAC）PROTAC技術(shù)通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白，克服傳統(tǒng)TKI的耐藥突變（如C797S）。例如，EGFRPROTAC（如ARV-471）可同時(shí)降解野生型和突變型EGFR，臨床前研究顯示對(duì)T790M/C797S雙突變有效，目前已進(jìn)入I期臨床。5新型治療模式探索5.3液體活檢指導(dǎo)動(dòng)態(tài)治療液體活檢（ctDNA檢測(cè)）可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)耐藥機(jī)制演變，指導(dǎo)個(gè)體化治療。例如，通過ctDNA檢測(cè)到MET擴(kuò)增時(shí)，及時(shí)加用MET抑制劑；檢測(cè)到AXL激活時(shí)，換用AXL抑制劑聯(lián)合治療，實(shí)現(xiàn)“耐藥-再靶向”的動(dòng)態(tài)調(diào)整。05挑戰(zhàn)與展望挑戰(zhàn)與展望盡管EGFR耐藥新靶點(diǎn)的靶向策略取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1耐藥機(jī)制的異質(zhì)性與動(dòng)態(tài)演變同一患者可能同時(shí)存在多種耐藥機(jī)制（如MET擴(kuò)增+AXL激活），且不同病灶、不同進(jìn)展階段的耐藥機(jī)制可能不同，導(dǎo)致單一靶點(diǎn)治療難以覆蓋。此外