腸道菌群代謝物與銀屑病發(fā)病機(jī)制演講人CONTENTS腸道菌群代謝物與銀屑病發(fā)病機(jī)制腸道菌群：人體“隱藏的代謝器官”腸道菌群代謝物：銀屑病發(fā)病的“介質(zhì)”與“開關(guān)”腸道菌群代謝物調(diào)控銀屑病的機(jī)制網(wǎng)絡(luò)：整合視角基于腸道菌群代謝物的銀屑病治療策略：從機(jī)制到臨床總結(jié)與展望：回歸“整體觀”的銀屑病診療之路目錄01腸道菌群代謝物與銀屑病發(fā)病機(jī)制腸道菌群代謝物與銀屑病發(fā)病機(jī)制一、引言：腸道菌群與銀屑病的“雙向?qū)υ挕弊鳛槠つw科臨床研究者，我在多年工作中始終被一個(gè)問題困擾：銀屑病作為一種慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)超傳統(tǒng)“免疫失衡”的范疇——為何部分患者在腸道感染后病情突然加重？為何嚴(yán)格護(hù)膚的同時(shí)，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)反而能改善皮損？近年來(lái)，隨著微生物組學(xué)的發(fā)展，這些問題逐漸指向一個(gè)曾被忽視的關(guān)鍵角色：腸道菌群及其代謝產(chǎn)物。腸道菌群作為人體最大的“微生物器官”，通過菌群-腸-皮膚軸（Gut-SkinAxis）與皮膚免疫系統(tǒng)持續(xù)“對(duì)話”，其代謝產(chǎn)物既是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的“調(diào)節(jié)劑”，也是誘發(fā)異常免疫應(yīng)答的“觸發(fā)器”。本文將從腸道菌群的基礎(chǔ)功能出發(fā)，系統(tǒng)解析銀屑病患者菌群結(jié)構(gòu)特征，深入探討菌群代謝物參與疾病發(fā)病的分子機(jī)制，并展望基于菌群代謝物的干預(yù)策略，以期為銀屑病的整體診療提供新視角。02腸道菌群：人體“隱藏的代謝器官”腸道菌群的組成與動(dòng)態(tài)平衡腸道菌群是寄居于人體消化道內(nèi)的微生物總稱，其數(shù)量是人體自身細(xì)胞的10倍，編碼的基因數(shù)量（約300萬(wàn)個(gè)）遠(yuǎn)超人類基因組（約2萬(wàn)個(gè)）。在門水平上，厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)（合計(jì)>90%），其次為放線菌門（Actinobacteria）、變形菌門（Proteobacteria）和疣微菌門（Verrucomicrobia）等。在屬水平，核心菌群包括擬桿菌屬（Bacteroides）、梭菌屬（Clostridium）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、乳桿菌屬（Lactobacillus）等，這些菌群共同構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群的組成與動(dòng)態(tài)平衡腸道菌群的組成受飲食、年齡、遺傳、藥物、環(huán)境等多種因素影響，呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。例如，高纖維飲食可增加厚壁菌門中產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFAs）菌的豐度；而長(zhǎng)期使用廣譜抗生素則會(huì)破壞菌群結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致機(jī)會(huì)性病原體過度生長(zhǎng)。這種動(dòng)態(tài)平衡對(duì)維持宿主生理功能至關(guān)重要——當(dāng)菌群失調(diào)（Dysbiosis）發(fā)生時(shí)，其代謝產(chǎn)物譜系將發(fā)生顯著改變，進(jìn)而通過多種途徑影響遠(yuǎn)端器官（如皮膚）的健康。腸道菌群的核心生理功能腸道菌群并非簡(jiǎn)單的“共生客居者”，而是深度參與宿主新陳代謝、免疫發(fā)育和屏障功能的“功能性器官”。1.屏障功能維護(hù)：腸道菌群通過競(jìng)爭(zhēng)性排斥病原體、分泌抗菌肽（如defensins）以及促進(jìn)黏液層分泌，強(qiáng)化腸道機(jī)械屏障。同時(shí)，其代謝產(chǎn)物（如SCFAs）可上調(diào)緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）的表達(dá)，維持腸上皮細(xì)胞間的緊密連接，防止腸源性物質(zhì)（如LPS）移位。2.免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)：腸道菌群是宿主免疫系統(tǒng)“訓(xùn)練師”。在生命早期，定植的菌群可促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）的發(fā)育，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化，建立免疫耐受。成年后，菌群持續(xù)通過模式識(shí)別受體（如TLRs、NLRs）與免疫細(xì)胞相互作用，維持免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。腸道菌群的核心生理功能3.代謝產(chǎn)物生成：腸道菌群將宿主難以消化的食物成分（如膳食纖維、多酚）轉(zhuǎn)化為多種生物活性物質(zhì)，其中短鏈脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代謝物、次級(jí)膽汁酸等不僅為腸道上皮細(xì)胞提供能量，還可通過血液循環(huán)作用于遠(yuǎn)端靶器官（如皮膚），發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用。三、銀屑病患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)特征：從“共生”到“失調(diào)”的臨床證據(jù)菌群多樣性降低與組成紊亂多項(xiàng)宏基因組學(xué)和16SrRNA基因測(cè)序研究一致顯示，銀屑病患者腸道菌群呈現(xiàn)“多樣性降低”和“組成紊亂”的特征。與健康人群相比，銀屑病患者糞便樣本中：-厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）比值異常：部分研究報(bào)道F/B比值降低（與代謝性疾病類似），但也有研究指出在膿皰型銀屑病患者中F/B比值升高，提示不同銀屑病亞型可能存在差異菌群模式。-產(chǎn)短鏈脂肪酸菌減少：如羅斯氏菌屬（Roseburia）、普拉梭菌屬（Faecalibacterium）等SCFAs產(chǎn)生菌的豐度顯著降低，而普拉梭菌是丁酸的主要產(chǎn)生菌，其減少與腸道屏障功能下降密切相關(guān)。-致病菌及條件致病菌增加：如變形菌門中的大腸桿菌（Escherichiacoli）、克雷伯菌屬（Klebsiella）等革蘭陰性菌豐度升高，其外膜成分LPS可激活TLR4信號(hào)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。菌群多樣性降低與組成紊亂值得注意的是，菌群紊亂程度與銀屑病嚴(yán)重度呈正相關(guān)：一項(xiàng)針對(duì)200例銀屑病患者的研究顯示，PASI評(píng)分≥10分的患者腸道菌群多樣性顯著低于PASI<10分者，且產(chǎn)丁酸菌豐度與PASI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.42，P<0.01）。菌群動(dòng)態(tài)與銀屑病病程的關(guān)聯(lián)腸道菌群的改變不僅存在于銀屑病穩(wěn)定期，在疾病活動(dòng)期（尤其是急性發(fā)作期）更為顯著，且與特定誘因相關(guān)：-感染后銀屑病加重：鏈球菌感染（如咽炎）是誘發(fā)點(diǎn)滴狀銀屑病的常見因素，研究發(fā)現(xiàn)此類患者糞便中A組鏈球菌（Streptococcuspyogenes）特異性IgA水平升高，同時(shí)腸道菌群中具有交叉抗原性的擬桿菌屬豐度增加，可能通過“分子模擬”機(jī)制激活皮膚免疫系統(tǒng)。-藥物干預(yù)對(duì)菌群的影響：甲氨蝶呤（MTX）和阿維A等傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物可部分糾正菌群紊亂——MTX治療后患者普拉梭菌豐度回升，而IL-17+T細(xì)胞比例下降，提示菌群調(diào)節(jié)可能是藥物作用的潛在機(jī)制之一。菌群動(dòng)態(tài)與銀屑病病程的關(guān)聯(lián)此外，銀屑病患者腸道菌群還具有“穩(wěn)定性降低”的特點(diǎn)：對(duì)同一患者進(jìn)行3個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，其菌群組成波動(dòng)幅度顯著大于健康人群，這種“菌群不穩(wěn)定性”可能與疾病反復(fù)發(fā)作相關(guān)。03腸道菌群代謝物：銀屑病發(fā)病的“介質(zhì)”與“開關(guān)”腸道菌群代謝物：銀屑病發(fā)病的“介質(zhì)”與“開關(guān)”腸道菌群失調(diào)的核心后果是其代謝產(chǎn)物譜系的改變。這些代謝物既可通過血液循環(huán)作用于皮膚，也可通過腸道-免疫-皮膚軸間接影響疾病進(jìn)程。目前研究最深入的主要包括以下幾類：（一）短鏈脂肪酸（SCFAs）：從“腸護(hù)”到“皮護(hù)”的免疫調(diào)節(jié)劑SCFAs是腸道菌群發(fā)酵膳食纖維的終末產(chǎn)物，主要包括乙酸（acetate）、丙酸（propionate）和丁酸（butyrate），其中丁酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源，占比約60%。1.抑制炎癥信號(hào)通路：SCFAs可通過組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs，如GPR41、GPR43、GPR109a）激活發(fā)揮抗炎作用。腸道菌群代謝物：銀屑病發(fā)病的“介質(zhì)”與“開關(guān)”例如，丁酸可通過抑制HDAC活性，減少NF-κB的核轉(zhuǎn)位，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）分泌IL-6、IL-8等促炎因子；同時(shí)，丁酸激活GPR109a可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（DCs）產(chǎn)生IL-10，促進(jìn)Treg分化，抑制Th17細(xì)胞應(yīng)答。2.維持皮膚屏障功能：銀屑病患者皮膚屏障存在“磚墻結(jié)構(gòu)”破壞，角質(zhì)層脂質(zhì)（如神經(jīng)酰胺、膽固醇）減少。研究表明，丁酸可上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中角質(zhì)形成細(xì)胞分化因子（involucrin、loricrin）和脂質(zhì)合成相關(guān)基因（如SPTLC1、ACSL3）的表達(dá)，促進(jìn)皮膚屏障修復(fù)。腸道菌群代謝物：銀屑病發(fā)病的“介質(zhì)”與“開關(guān)”3.臨床相關(guān)性：銀屑病患者糞便中丁酸、丙酸水平顯著低于健康人群，且其水平與PASI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.38，P<0.05）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，將健康小鼠的糞便移植給丁酸缺乏型小鼠，可顯著抑制咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)的銀屑病樣皮損，表現(xiàn)為表皮增生減輕、IL-17A水平降低。色氨酸代謝物：芳烴受體（AhR）的“雙向調(diào)節(jié)器”色氨酸必需氨基酸，約95%的色氨酸在肝臟通過犬尿氨酸途徑（KP）代謝，剩余5%經(jīng)腸道菌群代謝為吲哚類化合物（如indole-3-aldehyde,I3A；indoxylsulfate,IS）。1.AhR介導(dǎo)的免疫平衡：AhR是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞（如Treg、Th17）和角質(zhì)形成細(xì)胞。腸道菌群來(lái)源的吲哚類化合物（如I3A）是AhR的內(nèi)源性配體，可激活A(yù)hR信號(hào)：-促進(jìn)Treg分化：AhR激活可誘導(dǎo)RORγt+Treg分化，抑制Th17細(xì)胞的過度活化；-調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞：AhR激活可抑制KC過度增殖，并上調(diào)抗菌肽（如β-defensin）的表達(dá)，增強(qiáng)皮膚抗感染能力。色氨酸代謝物：芳烴受體（AhR）的“雙向調(diào)節(jié)器”2.菌群失調(diào)與色氨酸代謝紊亂：銀屑病患者腸道中色氨酸分解菌（如Clostridiumsporogenes）豐度減少，導(dǎo)致吲哚類化合物生成減少，AhR激活不足；同時(shí)，KP代謝途徑增強(qiáng)，犬尿氨酸（kynurenine）水平升高，后者可通過AhR非依賴途徑抑制Treg功能，促進(jìn)Th17細(xì)胞分化。這種“色氨酸代謝偏移”導(dǎo)致AhR信號(hào)失衡，加劇皮膚炎癥。3.臨床干預(yù)價(jià)值：補(bǔ)充外源性AhR配體（如吲哚-3-甲醇）可改善IMQ小鼠的銀屑病樣皮損，表現(xiàn)為AhR靶基因（CYP1A1、TDO2）表達(dá)上調(diào)，IL-17A水平降低，為AhR激動(dòng)劑治療銀屑病提供了理論依據(jù)。色氨酸代謝物：芳烴受體（AhR）的“雙向調(diào)節(jié)器”（三）次級(jí)膽汁酸（BAs）：核受體（FXR、VDR）的“代謝警報(bào)器”初級(jí)膽汁酸（如膽酸、鵝脫氧膽酸）由肝臟合成，隨膽汁進(jìn)入腸道后，經(jīng)腸道菌群（如Clostridiumscindens）去羥基化作用轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸（如脫氧膽酸、石膽酸）。1.核受體介導(dǎo)的炎癥調(diào)控：次級(jí)膽汁酸是核受體FXR（法尼醇X受體）和VDR（維生素D受體）的配體：-FXR激活可抑制腸道DCs的成熟，減少IL-12、IL-23分泌，進(jìn)而抑制Th17細(xì)胞分化；-VDR激活可增強(qiáng)Treg功能，并上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中的抗菌肽表達(dá)，維持皮膚免疫穩(wěn)態(tài)。色氨酸代謝物：芳烴受體（AhR）的“雙向調(diào)節(jié)器”2.菌群失調(diào)與膽汁酸代謝異常：銀屑病患者腸道中膽汁酸轉(zhuǎn)化菌（如C.scindens）豐度降低，導(dǎo)致次級(jí)膽汁酸生成減少，F(xiàn)XR/VDR信號(hào)激活不足。同時(shí)，初級(jí)膽汁酸（如鵝脫氧膽酸）在腸道蓄積，可通過TLR4途徑激活巨噬細(xì)胞，分泌TNF-α、IL-1β等促炎因子，加重皮膚炎癥。3.動(dòng)物模型驗(yàn)證：將銀屑病患者糞便移植給無(wú)菌（GF）小鼠，可導(dǎo)致小鼠腸道次級(jí)膽汁酸水平降低，F(xiàn)XR信號(hào)抑制，并出現(xiàn)銀屑病樣皮損；而補(bǔ)充C.scindens可恢復(fù)次級(jí)膽汁酸水平，改善皮損嚴(yán)重程度。脂多糖（LPS）及其他促炎代謝物腸道菌群失調(diào)時(shí)，革蘭陰性菌（如大腸桿菌）過度增殖，其外膜成分LPS（內(nèi)毒素）釋放增加，可通過以下途徑參與銀屑病發(fā)?。?TLR4/NF-κB通路激活：LPS與腸道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞表面的TLR4結(jié)合，激活MyD88依賴性信號(hào)通路，誘導(dǎo)NF-κB核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子分泌；-腸源性內(nèi)毒素血癥：當(dāng)腸道屏障受損時(shí)，LPS可移位至血液循環(huán)，形成“腸源性內(nèi)毒素血癥”，通過血液循環(huán)作用于皮膚中的TLR4+朗格漢斯細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)。此外，某些腸道菌群還可分泌N-甲酰肽（如fMLP），激活中性粒細(xì)胞的FormylPeptideReceptor1（FPR1），促進(jìn)中性粒細(xì)胞向皮膚浸潤(rùn)，加重膿皰型銀屑病的炎癥反應(yīng)。04腸道菌群代謝物調(diào)控銀屑病的機(jī)制網(wǎng)絡(luò)：整合視角腸道菌群代謝物調(diào)控銀屑病的機(jī)制網(wǎng)絡(luò)：整合視角綜合現(xiàn)有研究，腸道菌群代謝物通過“腸-免疫-皮膚”軸調(diào)控銀屑病發(fā)病的機(jī)制可歸納為以下三個(gè)核心環(huán)節(jié)：腸道屏障功能障礙：“腸漏”驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)性炎癥菌群失調(diào)（如產(chǎn)丁酸菌減少）→腸道機(jī)械屏障和化學(xué)屏障破壞→腸源性物質(zhì)（LPS、細(xì)菌DNA）移位→門靜脈循環(huán)中炎癥因子水平升高→系統(tǒng)性低度炎癥狀態(tài)→皮膚中免疫細(xì)胞（如Th17、中性粒細(xì)胞）活化→皮損形成。免疫細(xì)胞分化失衡：“Th17/Treg”軸傾斜菌群代謝物（如SCFAs、吲哚類化合物）通過以下途徑影響免疫細(xì)胞分化：01-SCFAs不足：HDAC抑制作用減弱，Treg分化減少；GPR43激活不足，IL-17分泌增加；02-色氨酸代謝紊亂：AhR配體減少，RORγt+Treg分化受抑，Th17細(xì)胞過度活化；03-次級(jí)膽汁酸缺乏：FXR/VDR信號(hào)激活不足，IL-23/Th17軸持續(xù)亢進(jìn)。04最終導(dǎo)致“促炎/抗炎”免疫網(wǎng)絡(luò)失衡，皮膚中IL-17A、IL-22、TNF-α等炎癥因子過度分泌，驅(qū)動(dòng)角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖和炎癥浸潤(rùn)。05皮膚微生態(tài)紊亂：“菌群-皮膚”軸互動(dòng)腸道菌群失調(diào)可通過血液循環(huán)中的代謝物影響皮膚局部微生態(tài)：-SCFAs減少→皮膚屏障修復(fù)能力下降→表皮葡萄球菌等共生菌定植減少→金黃色葡萄球菌等致病菌過度增殖→分泌超抗原（如TSST-1）激活皮膚T細(xì)胞→加重炎癥；-AhR配體不足→皮膚抗菌肽分泌減少→皮膚定植抗力下降→繼發(fā)感染誘發(fā)或加重銀屑病。05基于腸道菌群代謝物的銀屑病治療策略：從機(jī)制到臨床基于腸道菌群代謝物的銀屑病治療策略：從機(jī)制到臨床針對(duì)腸道菌群代謝物在銀屑病發(fā)病中的作用，近年來(lái)興起的“菌群靶向治療”為臨床提供了新思路，主要包括以下策略：飲食干預(yù)：優(yōu)化菌群代謝底物飲食是影響腸道菌群組成和代謝物生成的最直接因素。針對(duì)銀屑病患者的飲食建議包括：-高纖維飲食：增加全谷物、蔬菜、水果攝入，為產(chǎn)SCFAs菌提供充足底物，提升丁酸等代謝物水平。研究表明，地中海飲食（富含膳食纖維、多酚、不飽和脂肪酸）可顯著降低銀屑病患者的PASI評(píng)分，并改善腸道菌群多樣性。-限制促炎食物：減少高糖、高脂、加工食品攝入，避免促進(jìn)變形菌門等致病菌過度生長(zhǎng)。-色氨酸補(bǔ)充：適當(dāng)攝入富含色氨酸的食物（如燕麥、豆類、魚類），或聯(lián)合益生菌（如Lactobacillusplantarum）促進(jìn)色氨酸向吲哚類化合物轉(zhuǎn)化。益生菌、益生元與合生元：重塑菌群結(jié)構(gòu)-益生菌：補(bǔ)充具有調(diào)節(jié)免疫功能的菌株，如乳桿菌屬（Lactobacillusparacasei）、雙歧桿菌屬（Bifidobacteriumanimalis），可降低銀屑病患者血清中IL-17、TNF-α水平，改善皮損癥狀。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑試驗(yàn)顯示，補(bǔ)充LactobacillusreuteriDSM1793812周后，銀屑病患者的PASI評(píng)分平均降低40%，顯著高于安慰劑組（15%）。-益生元：補(bǔ)充低聚果糖、菊粉等不可消化碳水化合物，選擇性地促進(jìn)產(chǎn)SCFAs菌（如雙歧桿菌）生長(zhǎng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，菊粉干預(yù)可增加小鼠腸道丁酸含量，抑制IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣皮損。益生菌、益生元與合生元：重塑菌群結(jié)構(gòu)-合生元：益生菌與益生元的聯(lián)合應(yīng)用，如LactobacillusrhamnosusGG+低聚果糖，可協(xié)同增強(qiáng)菌群調(diào)節(jié)效果，較單一干預(yù)更顯著改善腸道屏障功能和免疫炎癥指標(biāo)。糞菌移植（FMT）：重建健康菌群FMT是將健康供體的糞便移植給受體，以重建正常菌群結(jié)構(gòu)的療法。盡管FMT在炎癥性腸病（IBD）中已取得顯著療效，但在銀屑病中的應(yīng)用仍處于探索階段。初步臨床研究顯示，對(duì)伴腸道菌群紊亂的難治性銀屑病患者進(jìn)行FMT，部分患者PASI評(píng)分改善，且腸道菌群多樣性恢復(fù)，產(chǎn)丁酸菌豐度升高。然而，F(xiàn)MT的長(zhǎng)期療效和安全性仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。靶向代謝物的藥物開發(fā)基于特定代謝物的致病機(jī)制，開發(fā)靶向藥物是未來(lái)重要方向：-AhR激動(dòng)劑：如Tapinarof（一種AhR激動(dòng)劑）外用制劑已在美國(guó)獲批用于治療銀屑病，其機(jī)制可能與激活