1、1,抗腫瘤藥 Antineoplastic Agents,2,惡性腫瘤已成為我國第二大致死疾病。 我國男、女性惡性腫瘤新發(fā)病率分別為130.3305.4/10萬人和39.5248.7/10萬人，發(fā)病率逐年上升。,肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。 據(jù)預(yù)測，到2020年，中國將有550萬新發(fā)癌癥病例，其中死亡人數(shù)將達到400萬。,3,惡性腫瘤的治療,手術(shù)治療 放射治療 化學治療（藥物治療）,4,腫瘤化療里程碑,1946年Gilman和Philips用氮芥來治療淋巴瘤(化療開端) 2. 1957年Amold合成了環(huán)磷酰胺, Duschinsky 合成了氟尿嘧啶 3. 70年代初進入

2、臨床的順鉑和阿霉素,5,抗腫瘤藥 兩大障礙,抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng),選擇性不強,毒性大,耐藥性,1.骨髓抑制 2.胃腸道反應(yīng)：惡心嘔吐 3.脫發(fā) 4.心臟毒性 5.肝腎損害 6.呼吸系統(tǒng)毒性 7.神經(jīng)毒性 8.遠期毒性: 不育,畸胎 9.其他,6,分類：根據(jù)抗腫瘤作用機制,干擾核酸生物合成:,影響DNA結(jié)構(gòu)與功能:,干擾蛋白質(zhì)合成與功能 （抗有絲分裂）:,調(diào)節(jié)激素平衡:,抗代謝藥,烷化劑, 抗腫瘤抗生素, 抗腫瘤植物藥, 鉑類,抗腫瘤植物藥,激素類,7,根據(jù)化學結(jié)構(gòu)和來源,烷 化 劑：氮芥類、亞硝脲類等 抗代謝物：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等 抗 生 素：絲裂霉素、博來霉素等 植 物 藥：長春堿

3、類、喜樹堿類、紫杉醇類等 激 素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等 雜 類：鉑類配合物和酶等,8,第一節(jié) 生物烷化劑 第二節(jié) 抗代謝藥物 第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物 及其他抗腫瘤藥物,9,向有機分子中的C、N、O原子上引入烴基的反應(yīng)產(chǎn)物烷基化反應(yīng)。 烴基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，廣義上有羧甲基，羥甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C烷基化 CH CR 2、N烷基化 NH NR 3、O烷基化 OH OR,第一節(jié) 生物烷化劑,10,定義：具有高度的化學活性，在體內(nèi)能形成缺電子中間體，與生物大分子中親核中心（氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）共價結(jié)合，使其結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生變異，抑制細胞分裂，引起細胞死亡。,生物

4、烷化劑,11,藥物,藥物,體內(nèi)形成,生物大分子 （DNA）,藥物形成 缺電子中心 （親電性基團）,富電子大分子,共價結(jié)合,DNA 失活,（烷化）,致增長快的的細胞 抑制、死亡,抗癌作用 毒副作用,作用機制：直接作用于DNA的藥物,12,烷化劑分類-化學結(jié)構(gòu),氮芥類 乙撐亞胺類 甲磺酸酯及多元醇類 亞硝基脲類 肼類等,13,載體部分 烷基化部分,一、氮芥類（雙-氯乙胺）,芥子氣,（一）結(jié)構(gòu),分類：P182,載體部分：改善藥物在體內(nèi)的吸收與分布； 烷基化部分：抗腫瘤活性部分。,14,鹽酸氮芥,穩(wěn)定性 水溶液中很不穩(wěn)定 氮芥在pH 7 以上的水溶液將分解失活 注射劑的pH必須保持在3.05.0 用藥

5、幾分鐘后就不再有活性形式,15,Synthetic route of nitrogen mustards,16,（二）作用機制（烷基化歷程 ）,N上電子云密度高，烷化能力 ，毒性,結(jié)論：雙分子親核取代反應(yīng)（SN2） 屬強烷化劑，選擇性比較差，毒性比較大,強,大,慢,慢,17,目的：提高選擇性，降低毒性,（三）結(jié)構(gòu)改造,1、N上引入O,2、R為芳環(huán),18,Mechanism 芳香氮芥,氮原子上孤對電子與苯環(huán)產(chǎn)生共軛效應(yīng)，減弱氮原子堿性；-氯原子可離去，生成高度活潑的碳正離子中間體，與細胞成分的親核中心起烷化作用。,氮甲,慢,19,慢,快,快,慢,X-、Y-：DNA中親核中心,芳香氮芥：單分子親核

6、取代反應(yīng)（SN1）,20,3、R為天然化合物，增加藥物在腫瘤部位濃度和親和性,氮甲 (前藥),缺點：氨基毒性，不可口服,21,22,氮甲與DNA中鳥嘌呤交聯(lián),23,潑尼莫司汀,24,P-N，N-雙-（-氯乙基）-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)已烷-P-氧化物一水合物,4、R為雜環(huán)：環(huán)磷酰胺,前藥目的：提高藥物組織選擇性,25,【合成】,26,正常,正常,腫瘤組織中,【代謝】,27,環(huán) 磷 酰 胺,4-羥基環(huán)磷酰胺,4-酮基環(huán)磷酰胺,醛基代謝物物（開環(huán)物，不穩(wěn)定）,羧酸代謝物物,磷酰氮芥 + 丙 烯 醛,抗癌活性物 膀胱毒性顯著,肝臟,正常組織 酶,正常組織 酶,腫瘤組織,等摩爾,細胞毒作用,去甲氮

7、芥,環(huán)磷酰胺的代謝途徑,28,抗瘤譜,用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等 對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 一些病人觀察到有膀胱毒性 與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān) 須與尿路保護劑美司鈉（2-巰基乙基磺酸鈉）合用,29,異環(huán)磷酰胺 曲磷胺,環(huán)磷酰胺類似藥物（前藥）,30,Tepa *Thiotepa (替哌) (塞替哌),二、乙撐亞胺類,前藥：活性增、毒性減,31,抗生素類：絲裂霉素C（P196）,32,33,三、甲磺酸酯及鹵代多元醇類,*Busulfan (白消安，馬利蘭) 雙功能的烷化劑， 臨床對于慢性粒細胞白血病的療效顯著,34,+,35,二溴甘

8、露醇 二溴衛(wèi)矛醇,脫水衛(wèi)矛醇: R=H 脫水衛(wèi)矛醇雙乙酰化物: R=-COCH3,36,卡莫司汀,卡氮芥,四、亞硝基脲類,37,Decomposition of chloroethylnitrosoureas.,使Pr氨甲?；?38,洛莫司汀 : R= 司莫司汀 : R= 鹽酸尼莫司汀 : R= 雷莫司汀: R=,39,第二節(jié) 抗代謝藥物,定義：抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶等的利用途徑，干擾腫瘤細胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡的抗腫瘤藥物。,40,設(shè)計原理：代謝拮抗,1、對正常代謝物結(jié)構(gòu)稍作改變（生物電子等排體），得到代謝拮抗物。 2、代替基本代謝物摻入生物大分子的

9、合成之中形成偽生物大分子，導致致死合成。,41,一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶衍生物,Fluorouracil (5-FU，5-氟尿嘧啶) 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 1965年,5,42,合成,43,穩(wěn)定性,消除,加成,44,氟尿嘧啶的前藥（降低毒性）,替加氟 雙呋氟尿嘧啶 卡莫氟,45,作用機理,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑 氟化物的體積與原化合物幾乎相等 C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解 分子水平代替正常代謝物,46,FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶 TDRP:胸腺嘧啶脫氧核苷酸,47,抗瘤譜,顯效 絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎 有效 結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌

10、和乳腺癌、頭頸部癌等 治療實體腫瘤的首選藥物,48,（二）胞嘧啶衍生物,鹽酸阿糖胞苷 （靜脈滴注） 1969年,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷， 磷酸阿糖胞苷通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA， 阻止DNA合成，抑制細胞生長。,49,鹽酸吉西他濱,2-脫氧-2, 2-二氟胞苷鹽酸鹽（-異構(gòu)體）,與阿糖胞苷相比，吉西他濱 在細胞內(nèi)的濃度更高，濃度維持時間更長，,50,鹽酸吉西他濱，健擇，1996 ，美國禮來公司,51,二、嘌呤拮抗物,*6-Mp 次黃嘌呤,6-MP 次黃嘌呤 鳥嘌呤,52,磺巰嘌呤鈉，溶癌呤 （改善溶解性，提高選擇性）,53,巰鳥嘌呤（鳥嘌呤的類似物）,54,葉酸： 核酸生物

11、合成的代謝物 紅細胞發(fā)育生長的重要因子 葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病,三、葉酸拮抗物,55,Folic Acid (葉酸) Methotrexate (MTX, 甲氨蝶呤),56,作用機理圖,57,中毒解救-亞葉酸鈣（甲酰四氫葉酸鈣）,還能治療由于葉酸缺乏，引起的巨幼紅細胞性貧血，促進骨髓造血細胞的分化，成熟和釋放。,58,第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物 及其他抗腫瘤藥物,59,喜樹,喜樹是生長在我國南方的落葉植物，分布廣泛。 DNA合成抑制劑，對DNA合成期的腫瘤細胞有較強的殺傷作用。,60,喜樹堿,羥基喜樹堿,喜樹種子和根皮,拓撲替康,水溶性較差，毒性大,61,10-羥基喜樹堿,62,鬼臼毒素類

12、,鬼臼毒素類,鬼臼,依托泊苷,R,63,干擾微管蛋白聚合/解聚,長 春 堿 類,與微管蛋白有高親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，可使腫瘤細胞有絲分裂停止于M期。,促進微管形成并抑制微管解聚，導致細胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，使細胞停止于G2/M期，抑制細胞分裂和增殖。,紫杉醇,64,長春花,65,長春花生物堿類,長春(新)堿,長春花,長春地辛,66,紫杉醇 從紅豆杉的樹皮和樹葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。,67,紫杉醇研發(fā)過程,NCI稱其為過去15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物 20世紀90年代抗腫瘤藥的三大成就之一（喜樹堿以及維生素

13、A酸） 湯姆森科技桂冠獎,68,多西他賽,未在中國申請專利，1998年11 月9日國家藥監(jiān)局受理了法國羅氏公司的多西紫杉醇的行政保護申請，但經(jīng)藥監(jiān)局審核查實，在該藥品行政保護申請日（1998年10月6日）前已經(jīng)在我國進口銷售，據(jù)此，不符合藥品行政保護條例第五條第三項的規(guī)定；根據(jù)藥品行政保護條例第十一條，作出審查決定，對多西紫杉醇注射液不給予行政保護。,69,紫杉烷,紫杉醇,紅豆杉,多西他賽 （紫杉特爾）,70,主要問題： (1)水溶性很差，難以制成合適制劑（針劑） ，生物利用度低； (2)植物中含量低且生長緩慢（20cm粗需100年），樹皮資源有限，合成路線復(fù)雜，成本昂貴（300萬美元/公斤）

14、 。 解決： 1、化學修飾，提高利用度； 2、生物合成和化學半合成； 3、植物組織和細胞培養(yǎng)以及利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)紫杉醇。25 40萬美元/公斤,71,紫杉醇的全合成,全球已報道6條以上的不同全合成路線，其中最短途徑需要37步。,（1997）,72,紫杉醇類抗腫瘤藥構(gòu)效關(guān)系,73,卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 前列腺癌 宮頸鱗癌 頭頸部鱗癌 腦瘤等,紫杉醇是廣譜抗腫瘤藥物,74,1、是有微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學物質(zhì)。,2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板功能。,3、為細胞周期非特異性藥物。,4、主要有多肽類和蒽醌類。,二、抗腫瘤抗生素,75,（一）多肽類抗生素：博來霉素 放線菌

15、Streptomycesverticillus和72號放線菌培養(yǎng)液中分離出的一類水溶性堿性糖肽抗生素 用于臨床的是混合物 以A-和B-為主要成分,76,A2: X= B2: X=,77,放線菌素D(更生霉素) 鏈霉菌屬和小單孢菌屬產(chǎn)生的一類含有發(fā)色基團的淡橙紅色抗腫瘤抗生素。,兩個多肽酯環(huán) 與母核(吩噁嗪酮)通過羧基與多肽側(cè)鏈相連,78,結(jié)合的方式可能是,通過其母核吩惡噁嗪酮嵌入DNA的堿基對之間，和堿基對形成氫鍵 肽鏈側(cè)位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi),79,p486,A：正常的DNA結(jié)構(gòu) B：藥物嵌入DNA后引起DNA的形狀和長度改變 C：放線菌素 D嵌入DNA中的情況，AC為母核嵌入DNA的堿基

16、對之間，、分別為二個環(huán)肽結(jié)構(gòu)，伸入DNA雙螺旋的小溝內(nèi),放線菌素D嵌入DNA 中的作用機制,80,多柔比星（阿霉素) 柔紅霉素,（二）蒽醌類（阿霉素類）,81,表柔比星（表阿霉素）,氨基糖,蒽醌環(huán),易通過細胞膜進入腫瘤細胞，有很強藥理活性。,82,作用機制,結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌入到DNA中，每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán)，這種嵌入使堿基對間距離由原來的0.34nm增至0.68nm，引起DNA的裂解。 分子中的氨基糖與DNA中糖磷酸酯骨架連接，使這種結(jié)合更加穩(wěn)定，導致單鏈或雙鏈DNA斷裂。,83,蒽醌類抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系,Cheng氏提出N-O-O三角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥效基團的假說,84,N-O-O 三角形

17、,85,米托蒽醌,藍黑色結(jié)晶,86,抗生素類：絲裂霉素C（P196）,87,88,三、金屬鉑配合物,（Z）-二氨二氯鉑,順鉑,符號：Pt 原子量：195,89,發(fā)現(xiàn),B. Rosenberg 物理學家 1961,錯誤的聯(lián)想-錯誤的設(shè)想 錯誤的實驗-重要的發(fā)現(xiàn),90,1969年首次報道 順鉑對動物腫瘤有強烈的抑制作用 人們對金屬配合物抗腫瘤研究的重視 1971年臨床試驗 1978年FDA批準為睪丸癌卵巢癌治療藥 鉑、銠、釕、鍺、錫等的化合物具有抗腫瘤活性 以鉑的配合物引起極大重視,91,穩(wěn)定性,Cisplatin固體在室溫條件下，對光和空氣不敏感，可長期貯存 加熱至170時即轉(zhuǎn)化為反式 溶解度降

18、低，顏色發(fā)生變化 至270熔融, 分解成金屬鉑,92,穩(wěn)定性-水溶液,水解成低聚物無抗腫瘤活性且有劇毒 低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定 可迅速完全轉(zhuǎn)化為Cisplatin 臨床上不會導致中毒危險,93,制劑,通過靜脈注射給藥 供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉 用前配成溶液 pH 在3.5-5.5 間,94,作用機理,擾亂DNA的正常 雙螺旋結(jié)構(gòu) 使局部變性失活 喪失復(fù)制能力 反式鉑配合物無此作用,95,臨床作用,用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等 治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物 有協(xié)同作用與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等 無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用,96

19、,不足之處,水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短 有嚴重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性 抗腫瘤譜窄，有些腫瘤對順鉑天生具有耐藥性,97,卡鉑（80年代 第二代）,98,又名左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑,鉑類絡(luò)合物,(1R,2R)-1,2-環(huán)己二胺-N,N草酸(2-)- O,O合鉑,奧沙利鉑（第三代）,對多種實體腫瘤均有效，常用于睪丸腫瘤、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌等。,99,奧沙利鉑是BMS公司和Sanofi公司開發(fā)的具有環(huán)已基氨絡(luò)物的新穎化學結(jié)構(gòu)，抗腫瘤活性及安全性較順鉑好，與廣泛應(yīng)用的絡(luò)鉑類藥物無交叉耐藥性，與氟脲嘧啶合用后可阻礙DNA復(fù)制，最終導致細胞凋亡而產(chǎn)生抗腫瘤活性。商品名為Eloxa

20、tion（樂沙定），穩(wěn)定性好，水溶性較高。 2000年，樂沙定在全球的銷售額僅為1.3億美元，2004年奧沙利鉑已上升到15.17億美元，2005年達到了19.45億美元，2006年上半年又創(chuàng)造了10.87億美元的新高。,100,【Mechanism】,101,102,103,抗腫瘤藥的應(yīng)用趨勢,1. 從單一治療向綜合治療 2. 從單一藥物到聯(lián)合用藥 3. 從姑息治療向根治治療 4. 從細胞毒性藥物向針對機制多環(huán)節(jié)新型藥物,104,商品名：特羅凱 鹽酸厄洛替尼片,目前非小細胞肺癌最新的口服靶向治療藥物 *臨床研究證實，唯一能夠顯著延長肺癌患者生存期的靶向治療藥物 FDA(美國食品和藥品管理局)

21、批準特羅凱和吉西他濱的合劑可用于治療晚期胰腺癌，成為近10年來FDA批準的首個治療晚期胰腺癌的藥物。,105,中華慈善總會特羅凱慈善贈藥項目,啟動時間: 2008年4月 援助對象 本人知曉自己患晚期肺癌、經(jīng)指定醫(yī)療機構(gòu)評估確認為符合特羅凱適應(yīng)癥（復(fù)治的原發(fā)性晚期非小細胞肺癌，服藥前經(jīng)過至少一次的全身化療）的低?；颊撸ㄏ碛械捅４鲋辽僖荒辏?。非低?；颊?，經(jīng)過連續(xù)6個月特羅凱治療獲得明顯療效且無疾病進展，但因經(jīng)濟原因無法繼續(xù)承擔藥品費用。,106,1烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型不包括（ ）,A氮芥類 B乙撐亞胺類 C亞硝基脲類 D磺酸酯類 E硝基咪唑類,107,2環(huán)磷酰胺的毒性較小的原因是（ ）,

22、A在正常組織中，經(jīng)酶代謝生成無毒的代謝物 B烷化作用強，使用劑量小 C在體內(nèi)的代謝速度很快 D在腫瘤組織中的代謝速度快 E抗瘤譜廣,108,3阿霉素的主要臨床用途為（ ）,A抗菌 B抗腫瘤 C抗真菌 D抗病毒 E抗結(jié)核,109,4抗腫瘤藥物卡莫司汀屬于（ ）,A亞硝基脲類烷化劑 B氮芥類烷化劑 C嘧啶類抗代謝物 D嘌呤類抗代謝物 E葉酸類抗代謝物,110,阿霉素的化學結(jié)構(gòu)特征為,A.含氮芥 B.含有機金屬絡(luò)合物 C.蒽醌 D.多肽 E.羥基脲,111,6環(huán)磷酰胺體外沒有活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝而活化。在腫瘤組織中所生成的具有烷化作用的代謝產(chǎn)物是（ ）,A4-羥基環(huán)磷酰胺 B4-酮基環(huán)磷酰胺 C羧基磷酰胺 D醛基磷酰胺 E磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥,112,下列哪個藥物不是抗代謝藥物（ ）,A鹽酸阿糖胞苷 B甲氨喋呤 C氟尿嘧啶 D卡莫司汀 E巰嘌呤,113,下列敘述中哪條不符合環(huán)磷酰胺（ ）,A屬烷化劑類抗腫瘤藥 B是根據(jù)前藥原理設(shè)計的藥 C可溶于水，但在水中不穩(wěn)定，可形成不溶于水的物質(zhì) D含一分子結(jié)