1、第二十九章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,內(nèi)分泌系統(tǒng) endocrine system,內(nèi)分泌腺,內(nèi)分泌細(xì)胞,除上述內(nèi)分泌腺外，機(jī)體許多其他器官還存在大量散在的內(nèi)分泌細(xì)胞，這些細(xì)胞分泌的多種激素樣物質(zhì)在調(diào)節(jié)機(jī)體生理活動(dòng)中起十分重要的作用。 散在于組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞比較廣泛，如消化道粘膜、心、腎、皮膚、胎盤等部位均存在于各種各樣的內(nèi)分泌細(xì)胞； 內(nèi)分泌的細(xì)胞分泌的胃泌素、P物質(zhì)、生長(zhǎng)抑素、蛙皮素、促胰液素、膽囊收縮素、神經(jīng)降壓素、高血糖素、胰島素、腦啡肽、血管活性腸肽、甲狀旁腺激素、降鈣素、腎素、血管緊張素、心鈉素、內(nèi)皮素等,內(nèi)分泌系統(tǒng)功能,是機(jī)體的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)相輔相成，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的生

2、長(zhǎng)發(fā)育和各種代謝，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，并影響行為和控制生殖等。 內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌物稱激素（hormone）。大多數(shù)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素通過(guò)血液循環(huán)作用于遠(yuǎn)處的特定細(xì)胞，少部分內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌物可直接作用于鄰近的細(xì)胞，稱此為旁分泌（paracrine）。 內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素，按其化學(xué)性質(zhì)分為氨基酸衍生物、肽類和蛋白質(zhì)類激素和甾體化合物兩大類。 每種激素作用于一定器官或器官內(nèi)的某類細(xì)胞，稱為激素的靶器官（target organ）或靶細(xì)胞（target cell）。靶細(xì)胞具有與相應(yīng)激素相結(jié)合的受體，受體與相應(yīng)激素結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)。含氮激素受體位于靶細(xì)胞的質(zhì)膜上，而類固醇激素受體一般位于靶細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)

3、。,腎上腺 adrenal gland,腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì) cortex and medulla,腎上腺皮質(zhì)激素分類 (adrenocortical hormones)-甾體類化合物,鹽皮質(zhì)激素球狀帶分泌 （醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等） 糖皮質(zhì)激素束狀帶分泌 （氫化可的松；可的松等） 性激素網(wǎng)狀帶分泌 （雄激素；少量雌激素）,外 內(nèi) 腎上腺皮質(zhì),化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系,腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu),腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能 必需基團(tuán),基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C17的二碳側(cè)鏈,鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián),糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上有-OH，C11上

4、有= O或-OH； C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素,激素分泌調(diào)節(jié),皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng) 下丘腦-垂體前葉-腎上腺,反饋調(diào)節(jié)通路,正反饋調(diào)節(jié) CRH，ADH促進(jìn)垂體前葉分泌ACTH； ACTH，腎素-血管緊張素系統(tǒng)促進(jìn)腎上腺分泌糖、鹽皮質(zhì)激素； 腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮外周作用 負(fù)反饋調(diào)節(jié) 長(zhǎng)負(fù)反饋：糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦分泌CRH 垂體前葉分泌ACTH 短負(fù)反饋：ACTH可抑制自身與CRH的釋放,激素分泌的節(jié)律性,Circadian rhythm 12 am 血濃度最低，8-10 am 最高 應(yīng)激狀態(tài)

5、下氫化可的松的分泌量達(dá)正常的10 倍 因此給藥時(shí)應(yīng)在8-10 am,作用機(jī)制,經(jīng)典甾體激素作用原理 基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) 非經(jīng)典作用原理 快速效應(yīng),糖皮質(zhì)激素受體(GR),由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成 其C端與GCS結(jié)合； 中央兩個(gè)鋅指各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸，為 DNA結(jié)合區(qū) N端的功能區(qū)與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān) 激素結(jié)合功能區(qū)與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān),作用機(jī)制,阻遏：抑制轉(zhuǎn)錄因子如NF-kB等，抑制COX-2,某些細(xì)胞因子等基因表達(dá) 誘導(dǎo)：產(chǎn)生特異性mRNA，合成特殊蛋白，如cAMP 依賴激酶，脂皮素（lipocortin）, annexin等, 抑制 PL

6、A2產(chǎn)生。,非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng),非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過(guò)敏） 與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過(guò)胞漿受體 生化效應(yīng) 改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離 直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）,生理效應(yīng),糖代謝 升高血糖（糖原合成 ） 蛋白質(zhì)代謝 負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制） 脂肪代謝 促進(jìn)分解，抑制合成 - 血膽固醇 ，脂肪重新分布 水電解質(zhì)代謝 保鈉排鉀；利尿(繼發(fā)性醛固酮增多癥）；低血鈣（抑制鈣磷在腸道和腎小管的重吸收）,藥理作用,1. 允許作用 (permissive action) 糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，

7、 但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件； 如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用； 增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用,抗炎作用 對(duì)抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等） 炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成 同時(shí)可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合,作用機(jī)制 抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放 1 增加淋巴細(xì)胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2，導(dǎo)致PGs(擴(kuò)管)與LTs(趨化)生成減少； 2 抑制NO合酶，COX-2 3誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE），降解緩激肽,抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生 細(xì)胞因子的作用機(jī)制(慢性炎癥); 促進(jìn)白細(xì)胞的滲出、粘附 內(nèi)皮細(xì)

8、胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化 血管通透性 ，成纖維細(xì)胞增生，刺激淋巴增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等細(xì)胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng),抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1, E-選擇素等); 從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生 通過(guò)細(xì)胞因子反應(yīng)性作用 對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡的影響,3. 免疫抑制作用與抗過(guò)敏作用 免疫抑制作用機(jī)制 細(xì)胞免疫和體液免疫，T，B淋巴細(xì)胞 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡（T、B淋巴細(xì)胞）; 抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原 抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（減少炎性細(xì)胞因子的生成）; NF-KB過(guò)度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾

9、病密切相關(guān) 抗過(guò)敏作用機(jī)制 抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等,抗毒抗休克作用 休克:休克是機(jī)體遭受強(qiáng)烈刺激引起的以微循環(huán)障礙為主的急性循環(huán)功能不全。根據(jù)發(fā)病原因，休克分為感染性休克、失血和失液性休克、心源性休克、過(guò)敏性休克等。 作用機(jī)制 擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加; 抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)敏感性擴(kuò)管，改善微循環(huán); 穩(wěn)定溶酶體膜，減少蛋白水解酶釋放 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但對(duì)外毒素?zé)o作用。,5. 其他作用 血液與造血系統(tǒng) 刺激骨髓造血： 紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血

10、時(shí)間；提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降； 促進(jìn)血細(xì)胞從外周向淋巴組織重新分別：血液中淋巴細(xì)胞、嗜酸，堿性粒細(xì)胞數(shù)量減少,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性; 消化系統(tǒng) 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化 大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍 骨骼 骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松,三、體內(nèi)過(guò)程,口服、注射均可吸收 短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用持續(xù)8 -12小時(shí) 90%以上與血漿蛋白結(jié)合 77%與皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白（CBG）結(jié)合 15%與白蛋白結(jié)合,主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出 可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效 嚴(yán)重肝功能不全者須

11、給予氫化可的松與潑尼松龍 與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量,臨床應(yīng)用,替代療法： 急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（addisons syndrome, 腎上腺危象） 腦垂體前葉機(jī)能減退癥 腎上腺次全切除 嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素） 嚴(yán)重急性感染，伴毒血癥； 防止某些炎癥后遺癥。,自身免疫性疾病及過(guò)敏性疾病： 風(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草熱、血清熱 血管神經(jīng)性水腫 過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘 過(guò)敏性休克等過(guò)敏性疾病 臟器移植排斥反應(yīng),抗休克治療： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短時(shí)、 大劑量突 擊治療； 過(guò)敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克，須結(jié)

12、合病因治療； 低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用 超大劑量皮質(zhì)激素 解除炎癥癥狀及抑制疤痕形成 血液?。?急淋、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過(guò)敏性紫癜等 局部應(yīng)用 皮膚?。浩ぱ住裾畹?眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎 腦水腫 急性脊髓損傷,七、不良反應(yīng),長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥 （cushings syndrome)； 誘發(fā)或加重感染； 消化系統(tǒng)并發(fā)癥：甾體激素潰瘍 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥； 骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲； 精神失常。 胎兒畸形 白內(nèi)障,停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮 （ 緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補(bǔ)充給藥） 反跳現(xiàn)象：原病復(fù)發(fā)或加重 （加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減 量、停藥）,八、禁忌癥,嚴(yán)重精神病和癲癇； 活動(dòng)性消化性潰瘍； 骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)； 嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦； 抗菌藥不能控制的感染等。,九、用法與療程,大劑量突擊療法 嚴(yán)重中毒性感染、休克 一般劑量長(zhǎng)期療法 免疫性疾病、惡性淋巴瘤、急淋等 小劑量替代療法 垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失,第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素,由血漿電解質(zhì)成分和腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié) 低鈉/高鉀直接刺激醛固酮分泌 低鈉還作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng),醛固酮 aldosterone,促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)鈉的主動(dòng)重