1、新生兒抗菌藥物應用的相關(guān)問題,重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 余加林,抗生素與抗菌藥物,抗菌藥物（antibacterials，antimicrobial drugs）： 具有殺滅或抑制細菌生長的藥物的總稱，包括決大多數(shù)抗生素、化學藥物（磺胺類、喹諾酮類）等 抗生素（antibiotics）： 由某些細菌、真菌或其他微生物在生活過程中產(chǎn)生的代 謝產(chǎn)物，包括： 抗細菌抗生素 抗真菌抗生素 抗腫瘤抗生素 免疫抑制抗生素,新生兒抗菌藥物代謝特點,藥物對機體的作用（或效應）依賴于： - 藥物的體內(nèi)濃度 - 多數(shù)用血藥濃度代表 * 取決于藥物在體內(nèi)的:,吸收 分布 代謝 排泄,吸收與給藥途徑密切相關(guān),口服給藥

2、對早產(chǎn)兒和早期新生兒不適合： - 胃內(nèi)缺乏必要的酸度： * 早產(chǎn)兒出生后1w內(nèi)幾乎沒有胃酸分泌 * 新生兒初生時胃液pH接近中性 * 第2天有短暫下降，以后再度回升至中性 - 胃排空延遲易使藥物到達腸道的時間較長 - 胃食道反流 肌肉注射：吸收取決于局部血液灌注和藥物沉積面積 - 肌肉組織少、局部血液灌注不足 * 缺氧、低體溫或休克 - 可能進入皮下 - 硬結(jié)或膿腫、儲庫效應: 小早產(chǎn)兒,吸收與給藥途徑密切相關(guān),靜脈注射：早產(chǎn)兒和新生兒最理想的給藥途徑 應注意： - 最好用微量泵。 - 用臍血管要小心， 臍靜脈、臍動脈給藥 有分別引起肝壞死、 肢體或腎壞死的危險,新生兒抗菌藥物分布特點,新生兒

3、體液占體重的比例高80%（1歲70%，成人60%） - 水溶性藥物在細胞外液中容易稀釋 血漿白蛋白因素： - 聯(lián)結(jié)力低：血漿白蛋白不足，且以胎兒白蛋白為主 - 游離藥濃度增加：藥性增強易中毒、半衰期縮短 - 影響聯(lián)結(jié)： * 高膽紅素，低血pH值，降低聯(lián)結(jié)，易藥物中毒 * 受體競爭：機陰離子藥（磺胺類等）:游離膽紅素 核黃疸,新生兒抗菌藥物代謝特點,肝臟 - 孕29w，肝臟代謝酶的活性只有成人的36%， - 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等活性低,約1周內(nèi) * 氯霉素的“灰嬰綜合征” - 出生1周后，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等活性逐漸達成人水平 - 酶誘導劑的應用 - 某些藥物用常見劑量，藥效可能降低,主要從腎臟，其

4、次從腸道、膽道和肺排出,腎小球和腎小管: - 腎血流量及腎小球濾過率均不足成人的40% 早產(chǎn)兒更低 - 1w后腎小球濾過率增加，但球管不平衡 且持續(xù)幾個月 抗菌藥物在體內(nèi)蓄積中毒 日齡越小，出生體重越輕，藥物半衰期越長 例如：,新生兒抗菌藥物排泄特點,新生兒抗菌藥物排泄特點,血藥濃度監(jiān)測,新生兒的藥理學復雜 NICU廣泛應用新藥，極低體重兒已能成活，但缺乏這類人群的常見藥代動力學資料 新生兒的藥物毒性反應高(24%)兒童及成人為 6%17%。 新生兒需監(jiān)測的抗菌藥物： - 氨基糖苷類 - 萬古霉素,新生兒抗菌藥物預防用藥與經(jīng)驗性用藥,不延誤最佳的治療時機 在孕周小于33周的早產(chǎn)兒中有超過90%

5、的患兒在暖箱中曾接受過多種抗菌藥物的治療 Clark RH. Pediatrics 2006,117:1979-1987 感染發(fā)生率與孕周及出生體重呈負相關(guān)，BW24h, 頭孢噻肟+丁胺卡那 - 療程:沒有感染僅接受2天最大劑量的抗生素 有明確早發(fā)感染，臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)及CRP恢復正常 膿毒血癥至少使用1周 G-桿菌腦膜炎至少使用3周,晚期新生兒抗菌藥物經(jīng)驗性應用,生后2-4周的新生兒 系統(tǒng)感染(如敗血癥)，肺炎、腦膜炎、尿路感染及淺表皮膚感染 病原體常常來自外界環(huán)境，皮膚、呼吸道、胃腸道、泌尿道等定植菌的侵入 VLBW晚發(fā)敗血癥中，G+菌70.2%,且CoNS 47.9% 國內(nèi)新生兒敗血癥G

6、+占87.8%-89.2%，其中表葡菌占50% 藥敏： - 金葡菌、表葡菌均對多種抗生素耐藥，對青霉素耐藥率100%，對 苯唑西林及紅霉素的耐藥率達60%以上，萬古霉素敏感率100% - G-菌對氨芐西林耐藥率近100%，哌拉西林/他唑巴坦敏感性高達 92.3%，對泰能96.2%。 萬古霉素不作為首選，常選第三代頭孢菌素,抗菌藥物的耐藥問題,氨芐西林： - Hyde等:3d應監(jiān)測血藥濃度,最佳峰濃 度20-32ug/ml,谷濃度3d應監(jiān)測血藥濃度,最佳峰 濃度6-8ug/ml,谷濃度95% 氨芐西林+舒巴坦 80% 阿莫西林+克拉維酸約 60% 頭孢克羅 90% 以上這幾種藥除了殺菌效果外，還有較高的口服生物利用度，故成為較常選擇的用于序貫療法的藥物，也可用于新生兒，但必須避免口服含鈣和鎂制劑，因為會干擾喹諾酮類等藥的吸收,考慮序貫療法選擇抗生素,不適合序貫療法: 完全禁食需要胃腸道休息的嬰兒； 有影響胃腸道吸收的因素如嚴重惡心、嘔吐、持續(xù)鼻胃管引流、吸收不良綜合征、短腸綜合征等 病情嚴重如白細胞太低、化膿性腦膜炎、腦膿腫、骨髓炎、感染性休克及心內(nèi)膜炎等； 極低體重兒； 多重耐藥菌如MRS感染 早期新生兒,新生兒抗菌藥物的序貫療法，在治療效果、藥物經(jīng)濟學等方面都顯