1、斑禿診療指南解讀及脫發(fā)專家的建立。背景：斑禿是皮膚科的常見病。中國(guó)6個(gè)城市斑禿患病率為0.27%，男性明顯高于女性。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活節(jié)奏的加快和工作壓力的增加，斑禿的發(fā)病率逐年增加。日本的指南稱之為“最難治療的皮膚病之一”。相當(dāng)多的病人反復(fù)發(fā)作。在嚴(yán)重的情況下，全身毛發(fā)脫落，給患者帶來極大的痛苦，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。這種疾病有許多治療方法，也有許多新方法。治療效果也有不同的報(bào)道。其中一些還沒有得到國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的批準(zhǔn)。背景，北美在1999年制定了斑禿治療指南。歐洲于2003年制定斑禿治療指南；日本于2010年制定斑禿治療指南；英國(guó)于2012年制定斑禿診斷和治療指南；迄今為

2、止，中國(guó)還沒有發(fā)布類似的指南。斑禿的發(fā)病機(jī)制是T淋巴細(xì)胞與毛囊抗原(自身抗原)相互作用。將斑禿患者的部分頭皮移植到先天性胸腺缺失的裸鼠體內(nèi)，毛發(fā)可以生長(zhǎng)。將頭皮浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(包括CD4細(xì)胞和CD8細(xì)胞)注射到移植有人皮膚的SCID小鼠體內(nèi)，可誘發(fā)人皮膚斑禿。T細(xì)胞識(shí)別的黑素細(xì)胞相關(guān)抗原也可能具有自身抗原的功能。正常生長(zhǎng)期毛囊的角質(zhì)形成細(xì)胞通常不表達(dá)MHC類和類抗原，提示人毛囊球具有免疫赦免性。人類白細(xì)胞抗原(HLA-A，-B，-DR)通過毛囊表達(dá)，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞與毛發(fā)基質(zhì)細(xì)胞相互作用。過去，斑禿被認(rèn)為是由精神因素引起的，如精神創(chuàng)傷和工作壓力。主要原因是自身免疫機(jī)制起主要作用，即組織特異性

3、自身免疫疾病。免疫抑制劑(皮質(zhì)類固醇)、紫外線和環(huán)孢菌素A用于治療，但有些患者對(duì)治療反應(yīng)不佳。尤其是完全禿頂和全身禿頂對(duì)治療有更高的抵抗力。病史和體格檢查，脫發(fā)的病程、部位和數(shù)量，包括胡須、眉毛和睫毛、四肢、陰毛和腋毛；家族史；貧血、結(jié)締組織病、甲狀腺疾病、梅毒；失眠、脫發(fā)、皮膚損傷引起的瘙癢或刺痛、用藥史和工作條件；大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)脫發(fā)(病毒感染、疲勞、睡眠不足)前1-3個(gè)月內(nèi)，指甲變化的可疑誘發(fā)因素(指甲畸形，尤其是慢性期)通常是不確定的；輔助檢查，典型的斑禿一般不需要特殊檢查，但有些疑難病例需要與其他脫發(fā)疾病相鑒別，如梅毒性脫發(fā)、甲狀腺疾病性脫發(fā)、拔毛癥、結(jié)締組織病、感染、缺鋅和缺鐵等。

4、檢查方法包括：皮膚鏡檢查、血液檢查、組織活檢、皮膚CT、梅毒性脫發(fā)、輔助檢查-皮膚鏡檢查、皮膚鏡檢查是診斷脫發(fā)的非常有用的工具，如脫發(fā)、AGA、疤痕性脫發(fā)和拔毛癥。毛發(fā)顯微鏡下斑禿的典型變化是“黑點(diǎn)征”、驚嘆號(hào)樣毛發(fā)、斷發(fā)、“黃點(diǎn)征”和短發(fā)?！昂邳c(diǎn)征”、“黃點(diǎn)征”和短發(fā)與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。“黑點(diǎn)征”、驚嘆號(hào)樣的頭發(fā)、斷發(fā)和短發(fā)都與疾病活動(dòng)有關(guān)。黃點(diǎn)征和短發(fā)是最敏感的診斷標(biāo)志。黑點(diǎn)符號(hào)、驚嘆號(hào)樣的頭發(fā)和斷發(fā)是最具體的表現(xiàn)。在拔毛癥和雄激素性脫發(fā)中也發(fā)現(xiàn)黑點(diǎn)和黃點(diǎn)。感嘆號(hào)樣毛發(fā)僅見于斑禿，檢出率為32%。拔毛狂沒有像感嘆號(hào)一樣的頭發(fā)。脫發(fā)也可能發(fā)生在黑點(diǎn)，如黃點(diǎn)、短發(fā)、驚嘆號(hào)、輔助檢查-血液檢查

5、、結(jié)締組織疾病、甲狀腺疾病、缺鐵性貧血、缺鋅和梅毒。抗核抗體；抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體；免費(fèi)T3和T4；促甲狀腺激素；抗甲狀腺過氧化物酶抗體；抗微粒體抗體；血清鐵；血清鋅；血清學(xué)e頭皮活檢能告訴我們斑禿的活動(dòng)情況，并指示對(duì)藥物治療的反應(yīng)。在慢性期，分散在毛囊內(nèi)和周圍的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)通常表明對(duì)免疫抑制療法有抵抗力。皮膚活檢不僅有助于鑒別診斷，而且有助于治療方法的選擇。治療，許多斑禿可以自行痊愈，不能給予特殊治療；很難在短時(shí)間內(nèi)治療多發(fā)性斑禿、全禿、普禿或硬皮病性脫發(fā)。最近，日本皮膚病學(xué)會(huì)制定了治療斑禿的指南，該指南具有以下特點(diǎn)：各種方法的推薦強(qiáng)度分為五個(gè)A-E級(jí)；數(shù)據(jù)的科學(xué)性可分為六個(gè)層次：-。根據(jù)

6、患者的年齡和斑禿面積提供不同的治療方案。治療接觸免疫療法是斑禿最常用的治療方法之一。歐洲、美國(guó)和日本的三個(gè)指南推薦這種治療方法作為斑禿的一線治療方法。推薦使用三種局部敏化劑：二硝基氯苯(DNCB)、方酸二丁酯(SADBE)、雙苯青霉素(DPCP)、治療性接觸免疫療法，SADBE是一種強(qiáng)敏化劑。它在工業(yè)上用作感光乳劑的穩(wěn)定劑和防霧劑。它不存在于自然環(huán)境中，也不會(huì)與現(xiàn)有的化學(xué)物質(zhì)交叉過敏。SADBE非常不穩(wěn)定，容易氧化和水解，因此應(yīng)該溶解在丙酮中。這種物質(zhì)在日本通常用于接觸免疫療法。無論儲(chǔ)存在什么樣的溶劑瓶中，都必須加入分子篩。DPCP；在美國(guó)和歐洲普遍使用。二芐基酮通過溴化形成前體(，-二溴二苯

7、炔酮)，通過環(huán)化形成DPCP。，-二溴芐基酮是一種誘變劑，在DPCP作為雜質(zhì)存在。DPCP經(jīng)紫外線照射或加熱后可分解成二苯基乙炔和一氧化碳。因此，它應(yīng)該儲(chǔ)存在防紫外線的棕色瓶子里。治療-接觸免疫療法-方法，當(dāng)發(fā)現(xiàn)新的毛發(fā)生長(zhǎng)時(shí)，繼續(xù)用藥，不要停止治療；如果治療部位沒有改善，用其他方法代替。如果色素沉著是由于致敏性接觸性濕疹引起的，則完全性禿發(fā)和全身性禿發(fā)可能對(duì)接觸性免疫療法反應(yīng)不佳。組織病理學(xué)顯示，苔蘚樣或空泡樣界面皮炎，伴有角質(zhì)細(xì)胞壞死和真皮吞噬細(xì)胞，與色素性接觸性皮炎一致。這是對(duì)接觸免疫療法反應(yīng)不佳的暗示。治療-接觸免疫療法-方法，其他不良反應(yīng)包括：嚴(yán)重接觸性皮炎；接觸性蕁麻疹；特應(yīng)性皮炎

8、的惡化；流感樣癥狀；頸部和枕部淋巴結(jié)腫大；多形性紅斑樣反應(yīng)；頭痛。色素異常(色素沉著、色盲、皮膚色盲，甚至白癜風(fēng))；面部和頭皮水腫，治療-激素瘤內(nèi)注射-方法，不良反應(yīng)包括：皮膚萎縮，毛細(xì)血管擴(kuò)張，前者影響頭發(fā)生長(zhǎng)；小劑量注射，減少每個(gè)皮膚病變的注射點(diǎn)；眉毛斑禿對(duì)局部封閉有很好的療效，即使在病變廣泛的患者中也是如此。一些斑禿患者對(duì)皮質(zhì)類固醇有抵抗力，這是由于硫氧還蛋白還原酶-1在外毛根鞘的低表達(dá)。治療大劑量激素間歇療法，賽特爾靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍，每周3天，4周一個(gè)療程，至少3個(gè)療程。30例多發(fā)性斑禿患者中，67%的患者獲得了50%以上的毛發(fā)再生。對(duì)全禿和普禿沒有效果。蔡還報(bào)告說，大劑量間歇療法

9、對(duì)病程不到2年的多發(fā)性斑禿有效。中島報(bào)道，病程小于或等于6個(gè)月的患者對(duì)治療有良好反應(yīng)( 75%毛發(fā)生長(zhǎng))，而病程超過6個(gè)月的患者中只有15.8%有良好反應(yīng)。因此，大劑量激素間歇療法僅適用于病程小于6個(gè)月的斑禿患者。治療口服皮質(zhì)類固醇療法，已有許多報(bào)道表明口服皮質(zhì)類固醇療法對(duì)斑禿有效；黑澤隨機(jī)將51例單發(fā)或多發(fā)斑禿、38例全禿和泛發(fā)性脫發(fā)患者分為三組：地塞米松組(0.5mg/d，6個(gè)月)；祛炎松肌肉注射組(40mg/m，6個(gè)月，然后40mg/1.5m，1年)；內(nèi)部單藥和多藥治療組的有效率明顯優(yōu)于地塞米松組。間歇治療組的總復(fù)發(fā)率明顯低于地塞米松組。提示肌肉注射曲安奈德或間歇療法對(duì)再障有效。治療口服

10、皮質(zhì)類固醇激素療法，口服激素適用于最近發(fā)病的斑禿，而對(duì)于慢性斑禿，如跑步者斑禿和普禿反應(yīng)相對(duì)較輕，不建議對(duì)其進(jìn)行治療。治療-抗組胺藥，以前的研究表明抗組胺藥(依巴斯汀和非索非那定)對(duì)治療斑禿有輔助作用。非索非那定聯(lián)合接觸免疫療法對(duì)特應(yīng)性皮炎患者有效，但對(duì)無特應(yīng)性皮炎的患者無效。依巴斯汀對(duì)特應(yīng)性皮炎的AA有效，特別是對(duì)免疫治療反應(yīng)差或特應(yīng)性皮炎對(duì)局部激素治療無反應(yīng)的AA。提示抗組胺藥可作為斑禿的輔助治療。治療光化學(xué)療法，光化學(xué)療法已廣泛用于治療斑禿；PUVA報(bào)告了療效的顯著差異，從15%到超過70%不等。纏頭巾的PUVA被用來治療局部的8-甲氧補(bǔ)骨脂素?？诜娔崴?0毫克/天，口服補(bǔ)骨脂和紫外線

11、照射紫外線。治療米諾地爾、米諾地爾最初用于治療高血壓，并且在治療期間發(fā)現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)的副作用。AGA的治療已經(jīng)超過20年了。促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的機(jī)制包括：擴(kuò)張血管，促進(jìn)血管增殖，促進(jìn)細(xì)胞分裂，甚至免疫抑制。局部治療斑禿的有效性已有報(bào)道。米諾地爾在治療斑禿中的作用，米諾地爾被轉(zhuǎn)化為毛囊中的活性成分：硫酸米諾地爾，其通過對(duì)人毛囊的毛乳頭細(xì)胞的增殖和抗凋亡作用促進(jìn)毛發(fā)在生長(zhǎng)期的生長(zhǎng)和延伸；打開鉀通道調(diào)節(jié)頭發(fā)生長(zhǎng)；血管擴(kuò)張，局部血供增加，米諾地爾對(duì)人毛囊毛乳頭細(xì)胞增殖和凋亡的影響。權(quán)敖斯，鐘JH，趙克赫，恩赫，金克杰皮科。2004年4月；34(2):91-8。激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)顯著促進(jìn)毛乳頭細(xì)胞的

12、存活和增殖；細(xì)胞外液中Bcl-2(B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2)濃度的增加可抑制細(xì)胞凋亡。結(jié)果1:不同濃度的米諾地爾處理5d后，人樹突狀細(xì)胞增殖顯著增加(P 0.001):當(dāng)米諾地爾濃度為0.01M時(shí)，人樹突狀細(xì)胞增殖增加60%，0.1 m-90%，1.0 m-108%。米諾地爾劑量依賴性地促進(jìn)毛乳頭細(xì)胞的增殖。結(jié)果2:0.1 m和1.0M濃度的米諾地爾給藥后，ERK磷酸化分別增加了287%和351%。免疫印跡法檢測(cè)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、堿性磷酸酶、Bcl-2和Bax的表達(dá)。米諾地爾劑量依賴性地增加ERK磷酸化反應(yīng)。結(jié)果3:0.1 m和1.0M濃度的米諾地爾后，Akt磷酸化反應(yīng)分別增加了168%和2

13、57%。米諾地爾劑量依賴性地增加Akt磷酸化。結(jié)果米諾地爾濃度為4: 1.0 m時(shí)，Bcl-2表達(dá)增加150%以上。米諾地爾增加Bcl-2的表達(dá)，降低Bax的含量。結(jié)果5:給予米諾地爾后，培養(yǎng)的毛囊明顯延長(zhǎng)。米諾地爾增加了毛囊的長(zhǎng)度。米諾地爾是一種鉀通道激活劑，可增加鉀離子的滲透性，阻止鈣離子流入細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的濃度。表皮生長(zhǎng)因子能明顯促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)，但當(dāng)細(xì)胞內(nèi)存在鈣離子時(shí)，表皮生長(zhǎng)因子抑制毛發(fā)生長(zhǎng)。米諾地爾打開鉀通道調(diào)節(jié)頭發(fā)生長(zhǎng)，1米諾地爾：作用于頭發(fā)生長(zhǎng)的機(jī)制。150: 186-194，-米諾地爾以劑量依賴的方式增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)及其蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)真皮

14、乳頭血管生成并增加局部血液供應(yīng)。米諾地爾上調(diào)人濾泡乳頭細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)。Charveron，m，gall，y，bonafe，JL . br jdermatol 1998.1383360407-411。米諾地爾以劑量依賴的方式增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的蛋白表達(dá)。米諾地爾以劑量依賴的方式增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)。曼迪對(duì)治療斑禿有效。楊學(xué)遠(yuǎn)，劉訓(xùn)全，吳榮榮，林琳，崔潘，岳小玉，賈宏，金培英，2003年4月，第36卷，第4期。5%米諾地爾治療斑禿的臨床觀察。研究目的：評(píng)價(jià)5%治療斑禿的有效性和安全性：研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心；129名斑禿患者成功完成了這項(xiàng)研究。每次1毫升

15、，一天兩次；兩個(gè)月是一個(gè)療程，持續(xù)兩個(gè)療程。結(jié)論1:4個(gè)月后，有效率為91.3%。結(jié)果：在治療的第8周，5%米諾地爾組的脫發(fā)面積比安慰劑組減少了近5倍。5%米諾地爾組有效率為91.3%，明顯高于安慰劑組的60%。結(jié)果：5%米諾地爾酊的平均起效時(shí)間為3.4周，明顯優(yōu)于對(duì)照組的4.7周。無論治愈率還是有效率，5%米諾地爾對(duì)斑禿的療效隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，因此斑禿患者應(yīng)堅(jiān)持治療2-4個(gè)月。在治療前2個(gè)月和治療前3個(gè)月，脫發(fā)專家的設(shè)立和脫發(fā)專家的設(shè)立趨勢(shì)是由于以下原因：脫發(fā)專家的設(shè)立模式、每周固定時(shí)間的脫發(fā)專家診所的列表、每周固定時(shí)間的固定診所專家的任命、設(shè)立脫發(fā)專家的益處、為脫發(fā)患者提供固定診所、專家醫(yī)生的任命、脫發(fā)患者檔案的更專業(yè)的建立以及治療進(jìn)展的照片記錄。提高患者對(duì)治療的信心，便于隨訪，促使患者堅(jiān)持對(duì)聚集性脫發(fā)患者的治