1、冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則一、前言隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展，各類新型冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品日益增多。為了進一步規(guī)范該類產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導該類產(chǎn)品申請者/生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準備，特制訂本指導原則。本指導原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗及申請者/生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但是不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批以及申請者/生產(chǎn)企業(yè)對該類產(chǎn)品臨床試驗資料的準備工作。隨著冠狀動脈藥物洗脫支架技術(shù)以及介入、診治技術(shù)的發(fā)展、提高和相關(guān)法規(guī)政策、標準制定等情況的變化，本指導原則還會不斷地完善和修訂。二、適用范圍本

2、指導原則適用于所含藥物屬化學藥物，以金屬支架為支架平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗。對于其他產(chǎn)品，如支架中含有生物技術(shù)成分（如細胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺（如醫(yī)用高分子材料、生物陶瓷材料和生物復合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架，可參考本指導原則中適用的內(nèi)容開展臨床試驗。三、臨床試驗基本原則（一）冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。（二）進行上市前臨床試驗的冠狀動脈藥物洗脫支架應(yīng)已經(jīng)過相對科學的實驗室研究和動物實驗驗證，且研究結(jié)果可基本證明產(chǎn)品安全、有效。四、基本要求（一）

3、臨床試驗方案1臨床試驗?zāi)康墓跔顒用}藥物洗脫支架臨床試驗的目的是評價受試產(chǎn)品是否具有預期的安全性和有效性。由于不同的冠狀動脈藥物洗脫支架，其臨床治療目的可能不同，臨床試驗中選擇的安全性和有效性評價指標也可能不同，因此申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在臨床試驗方案中詳細說明試驗?zāi)康?，并?yīng)有公認的醫(yī)學文獻資料支持。2臨床試驗總體設(shè)計冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗分為探索性試驗和確證性試驗。（1）探索性試驗臨床試驗方案的設(shè)計應(yīng)以保證受試者的安全為目的，強調(diào)以科學的嚴謹性為原則。冠狀動脈藥物洗脫支架屬于高風險產(chǎn)品，因此應(yīng)首先進行探索性試驗研究，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗設(shè)計提供相應(yīng)的信息。探索性試驗

4、應(yīng)有清晰和明確的研究目標。雖然探索性試驗對有效性的確證有參考價值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)，需經(jīng)過確證性試驗證實醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效性和安全性。申請者/生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)計臨床試驗方案前應(yīng)對是否進行探索性試驗做充分論證。探索性試驗適用性示例：1）申請者/生產(chǎn)企業(yè)尚無藥物支架批準上市，申報產(chǎn)品為企業(yè)首次擬申請上市的藥物支架產(chǎn)品，應(yīng)進行探索性試驗。2）申請者/生產(chǎn)企業(yè)已有藥物支架批準上市，申報新的藥物支架產(chǎn)品上市時：產(chǎn)品中藥物（包括采用新的衍生物）、涂層（成分、比例等）與已批準產(chǎn)品相比發(fā)生改變時，應(yīng)進行探索性試驗。支架金屬平臺材料在中國境內(nèi)首次應(yīng)用于藥物支架產(chǎn)品，應(yīng)進行探索性試驗。支架金屬平臺材料在

5、中國境內(nèi)非首次應(yīng)用于藥物支架產(chǎn)品，申請者/生產(chǎn)企業(yè)擬申請此類金屬平臺材料制成的藥物支架產(chǎn)品上市時，若生產(chǎn)企業(yè)對支架平臺原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產(chǎn)品主要性能等方面進行了評價（附錄I），證明申報產(chǎn)品金屬平臺原材料的主要性能、加工工藝及終產(chǎn)品性能等方面等同或優(yōu)于中國境內(nèi)已批準的冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，可考慮不進行探索性試驗。此種情況，建議生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)計臨床試驗方案前應(yīng)對是否進行探索性試驗做充分論證，并將相關(guān)論證資料在申報產(chǎn)品注冊或申報臨床試驗方案備案時一并提交。設(shè)計探索性試驗方案時建議注意以下幾點：探索性試驗可為單個或系列試驗；可在一或兩個臨床試驗單位進行，可不設(shè)立對照組；受試人群的選

6、擇應(yīng)是適應(yīng)證目標人群中臨床癥狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；首次應(yīng)用于人體試驗研究的探索性試驗的樣本量一般不應(yīng)少于30例，初步觀察產(chǎn)品的安全性和可行性；探索性試驗應(yīng)以安全性評價為主要目的，建議特別關(guān)注30天主要心臟不良事件（Major Adverse Cardiac Event，MACE）和四個月的晚期管腔丟失（Late Loss）；探索性試驗中出現(xiàn)的任何不良事件應(yīng)如實記錄，對于嚴重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應(yīng)當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。探索性試驗結(jié)束后，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析后進一步設(shè)計臨床試驗方案（確證性試驗

7、或重新開展探索性試驗）。（2）確證性試驗經(jīng)過探索性試驗研究后，安全性和可行性得到初步證實的產(chǎn)品可繼續(xù)進行確證性試驗，以進一步證實其安全性和有效性。確證性試驗是一種事先提出假設(shè)并對其進行檢驗的隨機對照試驗，應(yīng)采用前瞻性的多中心試驗。對于申請者/生產(chǎn)企業(yè)已有同類產(chǎn)品批準上市，其主要功能原理已經(jīng)過醫(yī)學證實，安全性和有效性基本可以預見的產(chǎn)品應(yīng)進行確證性試驗研究。確證性試驗方案設(shè)計應(yīng)以科學性和安全、有效為基本原則，試驗方案設(shè)計時建議注意以下幾點：以申請首次注冊上市為目的的確證性試驗應(yīng)是前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗。對照組應(yīng)選擇中國已經(jīng)批準上市的同種或同類產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品一致，不建議

8、采用歷史對照或非平行對照。該試驗應(yīng)以具有臨床意義的主要研究終點為主要評價指標，并根據(jù)對照組的該指標循證醫(yī)學資料做出檢驗假設(shè)并計算樣本量;以擴大適應(yīng)證為目的的確證性試驗應(yīng)是前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗，對照組應(yīng)選擇中國已經(jīng)批準上市的同種或同類產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品一致。該試驗應(yīng)以具有臨床意義的主要研究終點為主要評價指標，并根據(jù)對照組的該指標循證醫(yī)學資料做出檢驗假設(shè)并計算樣本量。如沒有相同適應(yīng)證的產(chǎn)品作為對照組，可以采用最接近受試產(chǎn)品的治療方法作為對照;試驗組一般應(yīng)包含申報注冊的所有規(guī)格產(chǎn)品。如產(chǎn)品的規(guī)格較多，則應(yīng)選擇具有代表性的規(guī)格產(chǎn)品進行臨床試驗，同時應(yīng)說明選擇的原因。特殊規(guī)格

9、產(chǎn)品（表1中網(wǎng)格區(qū)域）中高風險組的試驗樣本量各不應(yīng)少于30例。已上市產(chǎn)品擬增加規(guī)格或產(chǎn)品設(shè)計改變時，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)分別對變化情況引入的臨床使用風險/受益進行分析，若臨床使用受益大于風險，可考慮是否需要進行確證性試驗以考察產(chǎn)品的安全性和有效性。臨床試驗要求示例見附錄II。3臨床試驗評價指標及評價方法臨床試驗評價指標是指能反映臨床試驗中冠狀動脈藥物洗脫支架安全性和有效性的觀察項目。不同的產(chǎn)品，其臨床試驗評價指標不同，因此臨床試驗評價指標的選擇應(yīng)具有醫(yī)學文獻資料支持，并有醫(yī)學共識。冠狀動脈藥物洗脫支架的評價指標一般包括手術(shù)成功指標、術(shù)后安全性指標、術(shù)后有效性指標及同時反映術(shù)后安全性和有效性的復合

10、指標。手術(shù)成功指標是用于評價手術(shù)完成后達到滿意的即刻治療結(jié)果的指標。由于支架及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計思想旨在保證手術(shù)成功，因此該指標是手術(shù)期間的一個主要觀察指標，它可以作為一個總體目標來觀察，也可以分解成具體的項目來觀察。術(shù)后安全性指標是用于評價現(xiàn)有醫(yī)學水平共識下的產(chǎn)品安全性的指標。冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的安全性指標包括死亡、心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成等。安全性指標是臨床試驗中的強制性觀察項目，也是冠狀動脈藥物洗脫支架批準上市的否決項。當主要不良心臟事件發(fā)生率和并發(fā)癥明顯高于現(xiàn)有指標，應(yīng)按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應(yīng)當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。術(shù)后

11、有效性指標是植入物的主要觀察指標，用于評價冠狀動脈藥物洗脫支架維持血管持續(xù)暢通的能力。冠狀動脈藥物洗脫支架作為長期留置人體的永久性植入物，如果沒有確實有效的臨床意義，就沒有上市的必要。影響有效性的主要因素有支架再狹窄、支架致血栓性和支架結(jié)構(gòu)失效等。臨床試驗中有效性指標的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品申報上市的理由，即臨床意義而定。有效性評價指標包括靶病變血運重建（Target Lesion Revascularization，TLR）和靶血管血運重建（Target Vessel Revascularization，TVR）等，影像學評價指標中的支架內(nèi)或節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失(Late Loss)、直徑狹窄百分比可

12、作為有效性的替代評價指標。復合指標是由反映產(chǎn)品安全性和有效性的指標組合而成的綜合性指標，如靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF），包括心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶病變血運重建等。目前，建議以靶病變失敗率這一復合指標作為上市前臨床試驗的主要研究終點，而不是僅僅采用晚期管腔丟失（Late Loss）作為主要研究終點。申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在臨床試驗方案中解釋主要研究終點和次要研究終點確定的理由，并提供相關(guān)支持性資料。臨床試驗中一般設(shè)定一個主要研究終點，當涉及到多個主要研究終點時，應(yīng)考慮到I類錯誤（）消耗。4臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量的確定應(yīng)當符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學要

13、求并不少于本原則中規(guī)定的最低樣本量，應(yīng)以對照組現(xiàn)有的醫(yī)學文獻資料為基礎(chǔ)。樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時還應(yīng)考慮預計排除及臨床失訪的病例數(shù)。目前，考慮國內(nèi)醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀，建議冠狀動脈藥物洗脫支架確證性試驗由兩個臨床試驗組成，其中一個臨床試驗為隨機對照試驗，另一個臨床試驗為單組目標值試驗。其中隨機對照試驗為與對照產(chǎn)品進行的以晚期管腔丟失（Late Loss）為主要研究終點的1:1的不少于200對的試驗，作非劣效性檢驗；單組目標值試驗以靶病變失敗率（TLF）為主要研究終點，樣本量應(yīng)不少于800例，其中部分病

14、例可來源于隨機對照試驗的試驗組。試驗總樣本量應(yīng)在具有統(tǒng)計學意義基礎(chǔ)上不少于1000例。5臨床試驗隨訪時間所有入選病例均應(yīng)進行隨訪，取得主要終點指標。不同產(chǎn)品的臨床試驗隨訪時間是不一樣的，隨訪時間的確定應(yīng)該具有醫(yī)學文獻資料支持，要有醫(yī)學共識。冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗持續(xù)時間應(yīng)以植入物的主要研究終點事件達到穩(wěn)態(tài)的時間為依據(jù)。冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗隨訪時間一般為五年，注冊申報時應(yīng)至少提供9個月的臨床影像學觀察數(shù)據(jù)和12個月的臨床隨訪數(shù)據(jù)。申請者/生產(chǎn)企業(yè)可在技術(shù)審評過程中更新提交的產(chǎn)品臨床隨訪數(shù)據(jù)資料。同時，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)特別關(guān)注患者停止抗栓治療后的不良事件發(fā)生情況。申請者/生

15、產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在臨床試驗方案中說明申請注冊產(chǎn)品的臨床試驗持續(xù)時間的確定依據(jù)。產(chǎn)品獲準上市后，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)繼續(xù)完成全部臨床試驗。6臨床試驗統(tǒng)計處理方法（1）目標適應(yīng)證建議申請者/生產(chǎn)企業(yè)在冠狀動脈藥物洗脫支架首次注冊時首先選擇相對簡單的適應(yīng)證。建議臨床試驗方案設(shè)計的適應(yīng)證應(yīng)考慮以下內(nèi)容：病變類型；目標人群；臨床使用的條件；產(chǎn)品的應(yīng)用部位、病變長度以及血管直徑的范圍；預期的臨床結(jié)果。（2）入選/排除標準臨床試驗方案設(shè)計中應(yīng)有明確的入選/排除標準，并嚴格遵守臨床試驗方案的入選/排除標準。在試驗開始后連續(xù)入選符合入選/排除標準的病例對于數(shù)據(jù)的科學完整性十分重要。（3）數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性

16、，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。由于冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的特殊性（含有兩個主要終點：晚期管腔丟失和靶病變失敗率），該類產(chǎn)品臨床試驗的主要研究終點和次要終點指標的分析方法不同于其它產(chǎn)品臨床試驗的數(shù)據(jù)分析。對于晚期管腔丟失結(jié)果的分析，應(yīng)基于不同分析集中的病人資料進行分析。通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）和符合方案集（Per Protocol Set，PPS），臨床試驗方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中應(yīng)包括所有進行了臨床影像學隨訪檢查的病人，不管其是否違背入選/排除標準。對于靶病變

17、失敗率結(jié)果的分析，與晚期管腔丟失結(jié)果的分析類似，也應(yīng)包括全分析集（FAS）和符合方案集（PPS），臨床試驗方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中應(yīng)包括所有入選并使用了支架的病人，不管其是否違背入選/排除標準。主要研究終點的缺失值應(yīng)采用不同的填補方法在方案中予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。基線組間均衡性比較應(yīng)在全分析集的基礎(chǔ)上進行；安全性指標的分析應(yīng)基于安全集（Safety Set，SS），安全集中應(yīng)包括所有入選并至少有一次安全性評價的病人。如在臨床試驗中，每個病人的病變數(shù)多于一個，對以晚期管腔丟失為主要研究終點進行分析時，需要分別提供以病例數(shù)和以病變數(shù)為基礎(chǔ)的

18、研究結(jié)果；在以病例數(shù)為基礎(chǔ)進行分析時，對于病變數(shù)大于一個的受試者，可根據(jù)不同的策略（如取受試者所有病變的算術(shù)平均值、隨機選取一個病變、取最大病變等），并進行靈敏度分析。（4）統(tǒng)計方法及結(jié)果評價臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認的統(tǒng)計方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標值）等，界值的確定應(yīng)有客觀依據(jù)。對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進行評價。通過將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。試驗組與

19、對照組基線變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線的不均衡很可能對結(jié)果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對結(jié)果造成的影響。（二）臨床試驗實施與管理1不良事件的監(jiān)測及應(yīng)當采取的措施臨床試驗實施過程中出現(xiàn)的任何不良事件應(yīng)如實記錄并判斷同器械的關(guān)系，分析原因。對于嚴重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應(yīng)當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。無論是預期還是非預期不良事件，都應(yīng)如實記錄和報告。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。不良事件建議重點關(guān)注嚴重心腦血管不良事件，更傾向于安全性指標

20、，如死亡、非致死性心肌梗死、學術(shù)研究聯(lián)合會（ARC, Academic Research Consortium）定義下的確定的和可能的血栓。2.臨床試驗的質(zhì)量控制為了全面、公正、客觀、真實地評價參與臨床試驗的每一病人的有效性及安全性，建議在臨床試驗進行過程中，采用嚴格的質(zhì)量控制措施。（1）隨機對照試驗部分：建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話（IVR）/傳真等中央隨機系統(tǒng)分配隨機號，所有隨機號不得二次使用;（2）單組目標值研究部分：建議連續(xù)入選所有符合入選/排除標準的病人，并采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話（IVR）/傳真等計算機系統(tǒng)分配病例登記號，所有病例登記號不得二次使用。上述措施主要是出于保

21、證研究質(zhì)量及病人的安全性的考慮，將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對數(shù)據(jù)進行跟蹤、核查。（三）其他應(yīng)注意的問題1建議申請者/生產(chǎn)企業(yè)在臨床試驗前考慮以下問題：（1）所評價的治療問題是否是當前臨床上需解決的治療問題；（2）問題的提出有無充分的實踐基礎(chǔ)和科學依據(jù)；（3）是否具有明確的臨床意義；（4）擬進行的試驗研究在原有的基礎(chǔ)上是否有改進與創(chuàng)新；（5）試驗設(shè)計是否明確、具體，能否反映試驗的主要內(nèi)容或方法。2如冠狀動脈藥物洗脫支架中所含藥物未有中國大陸人群的臨床應(yīng)用史，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供所含藥物在中國大陸人群中的安全性和有效性研究資料和藥代動力學研究資料。3境外產(chǎn)品如已經(jīng)完

22、成科學嚴謹?shù)拇笠?guī)模的臨床試驗且符合境內(nèi)產(chǎn)品的臨床試驗要求，除應(yīng)按相關(guān)規(guī)定提供產(chǎn)品境外的臨床資料外，應(yīng)提供產(chǎn)品在中國境內(nèi)開展的隨機對照試驗研究資料；境外產(chǎn)品如未經(jīng)上市前大規(guī)模的臨床試驗，應(yīng)參照境內(nèi)產(chǎn)品的臨床試驗要求開展研究。五、上市后臨床研究冠狀動脈藥物洗脫支架上市前臨床試驗的目的是評價受試產(chǎn)品是否具有預期的安全性和有效性，無法適當說明該類產(chǎn)品在真實世界中的應(yīng)用經(jīng)驗。為確保該類產(chǎn)品的遠期安全性及有效性，申請者/生產(chǎn)企業(yè)在取得冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品上市許可后應(yīng)進一步開展上市后臨床研究，以發(fā)現(xiàn)與冠狀動脈藥物洗脫支架相關(guān)的嚴重的、罕見的不良事件，如晚期及極晚期血栓等。申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保證上市后的每

23、件產(chǎn)品具有可追溯性。應(yīng)對不少于2000例的使用本產(chǎn)品的患者進行術(shù)后至少5年的跟蹤隨訪，該病例不能包括該產(chǎn)品上市前臨床研究中的任何病例。申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)每年形成階段性臨床研究總結(jié)，對該產(chǎn)品上市后的安全性信息進行評價，并在到期重新注冊時提交階段性臨床研究總結(jié)。如果出現(xiàn)重大的安全性問題，應(yīng)按照有關(guān)不良事件監(jiān)測規(guī)定及時上報相關(guān)部門。目前，對于已經(jīng)批準上市的冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照醫(yī)療器械注冊證備注欄要求開展上市后臨床研究，同時企業(yè)也可參照附錄III原則開展上市后臨床研究。六、名詞解釋1.裸支架：未被覆膜或無涂層的支架。2.冠狀動脈藥物洗脫支架：用于支撐冠狀動脈管腔的可植入管狀

24、結(jié)構(gòu)，支架中包含了藥理學活性物質(zhì)（藥物），用于降低植入支架后新生內(nèi)膜增殖引起的再狹窄率。3.同類產(chǎn)品：指藥物、聚合物、藥物釋放動力學以及支架平臺材料無實質(zhì)性區(qū)別的產(chǎn)品。七、參考文獻1.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（中華人民共和國國務(wù)院令第276號），2000.1.42醫(yī)療器械注冊管理辦法（局令第16號），2004.8.93醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定（局令第5號），2004.1.174.Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents-Nonclinical and Clinical Studies，F(xiàn)DA，2008附錄I 評價原則申請者/生產(chǎn)企業(yè)已有冠狀

25、動脈藥物洗脫支架批準上市，申報新的藥物支架產(chǎn)品上市時，若生產(chǎn)企業(yè)擬不進行探索性試驗，應(yīng)對支架平臺原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產(chǎn)品主要性能等方面進行評價，以證明申報產(chǎn)品金屬平臺原材料的主要性能、加工工藝及終產(chǎn)品性能等方面等同或優(yōu)于中國境內(nèi)已批準的冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品。1.支架平臺原材料主要性能1.1對于使用國家標準/行業(yè)標準或國際標準化組織（ISO）發(fā)布的標準中規(guī)定的金屬材料如ISO 5832-1、ISO 5832-7，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提交文件說明采用原材料與已批準產(chǎn)品是否符合相同標準、相同牌號，并且提供證明性資料（供應(yīng)商資質(zhì)證明性文件、采購合同及質(zhì)檢報告）；1.2對于使用非國家標

26、準/行業(yè)標準或國際標準化組織（ISO）發(fā)布的標準中規(guī)定的金屬材料，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)證明支架平臺原材料等同或優(yōu)于已批準產(chǎn)品中平臺原材料。原材料主要性能評價項目一般包括化學成分、顯微組織（微觀組織和相組成、夾雜物含量、晶粒度等）、材料狀態(tài)、耐腐蝕性能、力學性能等。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)同時提供原材料的供應(yīng)商資質(zhì)證明性文件、采購合同及質(zhì)檢報告。2.支架加工工藝。3.終產(chǎn)品的性能評價。附錄II 已上市產(chǎn)品擬增加規(guī)格或產(chǎn)品設(shè)計改變時臨床試驗要求示例1.擬增加產(chǎn)品規(guī)格臨床試驗要求1.1如新增產(chǎn)品直徑和長度在原批準產(chǎn)品范圍內(nèi)，且新增產(chǎn)品為表1中白色區(qū)域產(chǎn)品，不需提供新的臨床試驗資料。1.2如新增產(chǎn)品直徑和長度在原批準產(chǎn)品范圍

27、內(nèi)，且新增產(chǎn)品為表1中非白色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供已批準產(chǎn)品中較新增規(guī)格產(chǎn)品風險更高產(chǎn)品的臨床評價資料，如證明其安全性可接受，可不再提供臨床試驗資料。1.3如新增產(chǎn)品直徑或長度在原批準產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中白色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗資料。臨床試驗應(yīng)在兩或三個臨床試驗單位進行，每個試驗單位的病例數(shù)不應(yīng)少于5例，可不設(shè)立對照組，試驗樣本量不應(yīng)少于30例。應(yīng)提交9個月的晚期管腔丟失（Late loss）結(jié)果和1年的臨床隨訪資料。1.4如新增產(chǎn)品直徑或長度在原批準產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中網(wǎng)格區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗資料。臨床試驗應(yīng)在兩或三個臨床試驗單位進行

28、，每個試驗單位的病例數(shù)不應(yīng)少于5例，可不設(shè)立對照組，新增產(chǎn)品中高風險組的試驗樣本量各不應(yīng)少于30例。應(yīng)提交9個月的晚期管腔丟失（Late loss）結(jié)果和1年的臨床隨訪資料。若生產(chǎn)企業(yè)擬將產(chǎn)品規(guī)格矩陣同時向最大、最小直徑方向拓展時，應(yīng)對不同直徑方向的高風險尺寸產(chǎn)品分別進行臨床試驗。1.5如新增產(chǎn)品直徑或長度在原批準產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中黑色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗資料。臨床試驗應(yīng)以臨床終點作為主要觀察指標，樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計學要求。表1：冠狀動脈藥物洗脫支架規(guī)格矩陣示例長度（mm）直徑（mm）8152430333840402.02.252.53.03.54.04.55.02.產(chǎn)品設(shè)計改變時臨床試驗要求2.1支架平臺花紋設(shè)計（包括厚度）發(fā)生改變應(yīng)提供產(chǎn)品在中國境內(nèi)進行的臨床試驗資料，該臨床試驗的樣本量不少于200例，以9個月晚期管腔丟失（Late loss）為主要研究終點，可不設(shè)立對照組，同時應(yīng)提供1年的臨床隨訪資料。2.2輸送系統(tǒng)設(shè)計改變2.2.1如以改善球囊擴張