1、.,1,第三代新型抗組胺藥 鹽酸非索非那定,.,2,變態(tài)反應(yīng),變態(tài)反應(yīng)又稱過敏反應(yīng)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將此反應(yīng)稱 為抗原抗體反應(yīng)，揭示了此類反應(yīng)的本質(zhì)。變 態(tài)反應(yīng)分為4型， 臨床最常見的是I型，又稱速發(fā) 型過敏反應(yīng)。 組胺是I 型過敏反應(yīng)的重要介質(zhì)之一 。,.,3,一、組胺 histamine,組胺（histamine）是廣泛存在于人體組織的自身活性物質(zhì)。 組織中的組胺主要含于肥大細(xì)胞及嗜堿細(xì)胞中。因此，含有較多肥大細(xì)胞的皮膚、支氣管粘膜和腸粘膜中組胺濃度較高，腦脊液中也有較高濃度。 肥大細(xì)胞顆粒中的組胺常與蛋白質(zhì)結(jié)合，物理或化學(xué)等刺激能使肥大細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致組胺釋放。組胺與靶細(xì)胞上特異受體結(jié)合，產(chǎn)生生

2、物效應(yīng)；,.,4,一、組胺 histamine,來源：體內(nèi)的組胺是組氨酸脫羧基而成。 藥用是人工合成，2-(4-咪唑)乙基胺。,組胺受體有三種亞型：H1、H2、H3,H1效應(yīng)：興奮支氣管、胃腸道、子宮平滑肌， 血管擴(kuò)張，增加毛細(xì)血管通透性， 減慢心房和房室結(jié)傳導(dǎo)，增強(qiáng)收縮力。,.,5,H2效應(yīng)：刺激胃酸分泌，擴(kuò)張血管，興奮心 臟（正性肌力和正性頻率作用）。,H3效應(yīng)：存在于中樞和外周神經(jīng)末稍，負(fù)反饋 性調(diào)節(jié)組胺合成與釋放。,其中H1受體分布在支氣管和胃腸道平滑肌， 它可引起血管舒張、 毛細(xì)血管滲透性強(qiáng)， 嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣 ， 以致呼吸困難。,.,6,變態(tài)反應(yīng)性疾病范圍比較廣泛，其主要

3、包括： 變 應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹等。隨 著環(huán)境大氣污染的嚴(yán)重，變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病率也 在不斷的上升，也逐漸被人們關(guān)注并視為嚴(yán)重影響人 類健康的問題。在許多國家，變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病 率已高達(dá) 4 0 。因此，世界衛(wèi)生組織和世界變態(tài)反 應(yīng)組織也非常關(guān)注變態(tài)反應(yīng)性疾病， 已把過敏性疾病 列為21世紀(jì)需重點(diǎn)研究和防治的三大疾病之一,流行病學(xué)回顧,.,7,流行病學(xué)回顧,我國過敏性疾病的發(fā)病率高達(dá)37.3。 過敏性皮膚病的發(fā)病率在3%左右，濕疹、蕁麻疹等 患過敏性鼻炎的病人已經(jīng)達(dá)1%2%，個(gè)別省份最高可以達(dá)到4%；,.,8,非索非那定片 適應(yīng)癥知識(shí)的回顧,.,9,季節(jié)性過敏性鼻炎

4、，又稱花粉性鼻炎。可發(fā)生于任何年齡，但以青年人較為常見。發(fā)病有顯著季節(jié)性是季節(jié)性鼻炎的臨床特點(diǎn)患者每到花粉播散季節(jié)便開始發(fā)病。發(fā)病時(shí)眼癢，結(jié)膜充血嚴(yán)重者水腫，以致誤診為常見結(jié)膜炎。,奧邦氯雷他定膠囊,季節(jié)性過敏性鼻炎,.,10,食物性過敏源,大 豆,花 生,雞 蛋,野 味,牛 奶,海 鮮,致病原因,.,11,接觸性過敏源,致病原因,酒 精,油 漆,化 妝 品,汽 油,.,12,過敏源進(jìn)入鼻腔,引起肥大細(xì)胞釋放組織胺等物質(zhì),刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體IgE,IgE抗體與肥大細(xì)胞相結(jié)合,組織胺引起過敏癥狀,病理原因,.,13,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),噴 嚏,流 涕,鼻 癢,鼻 塞,眼部燒灼感,.,14,由

5、各種因素致使皮膚粘膜血管發(fā)生暫時(shí)性炎性充血與大量液體滲出，造成局部水腫性的損害。,奧邦氯雷他定膠囊,慢性特發(fā)性蕁麻疹,.,15,其 他 誘 因,病因,昆 蟲 叮 咬,多 種 食 物 過 敏,水 母 蟄 傷,天 氣 較 熱,天 氣 較 冷,藥 物 過 敏,.,16,與細(xì)菌有關(guān)誘因,病因,羽 毛,花 粉,絨 毛,細(xì) 菌,病 毒,香 水,煙 霧,.,17,臨 床 癥 狀,皮膚瘙癢,大小不等的、局限性塊狀的浮腫性風(fēng)團(tuán),皮膚燒灼感,.,18,治療,一、抗組胺 二、一般對(duì)癥治療 三、嚴(yán)重時(shí)可使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療。,.,19,1937年第一種抗組胺藥開發(fā),研究表明過敏性疾病與人體內(nèi)的活性物質(zhì)組胺有很大關(guān)

6、系，組胺分子的生理效應(yīng)是致病的直接原因。 所以只要阻斷組胺分子與相應(yīng)受體的結(jié)合就可以起到抗過敏的作用。,因此,從1937年第一個(gè) 抗組胺藥開發(fā)至今，已有50余種H1受體拮抗劑廣泛應(yīng)用于臨床。,.,20,抗組胺藥品市場情況介紹,近幾年來，我國抗過敏藥零售市場一直呈上升的趨勢(shì)，2006年到2008年三年之間銷售總額逐年上漲。2008年，全國抗過敏藥零售市場總規(guī)模達(dá)到10.8億元人民幣，較2007年的總額9.0億元增長了20%，較2006年總額7.8億元增長則高達(dá)38.5%，占2008年全零售總額的1.3%，占藥店?duì)I業(yè)收入的0.96%。,.,21,.,22,抗組胺藥品市場情況介紹,氯雷他定、西替利嗪

7、、咪唑斯汀一直是我國國內(nèi)抗過敏市場多年角逐的三大產(chǎn)品。 在2004年，這三種品種占據(jù)抗過敏藥市場份額的88%。直至2005年，第三代抗組胺藥物地氯雷他定憑借著不引起心臟毒性這一亮點(diǎn)，成功地進(jìn)入了抗過敏藥市場，并占得一席之地。第三代抗組胺左旋西替利嗪2001年2月上市后也表現(xiàn)不俗。,.,23,.,24,抗過敏藥品市場是個(gè)大市場,.,25,1937S-1980S,1980s,1995s,H1受體拮抗劑發(fā)展史,趨勢(shì)：無鎮(zhèn)靜作用，無心臟毒性，受體親和力更高,苯海拉明 氯苯那敏（撲爾敏） 曲吡那敏（去敏靈） 異丙嗪（非那根） 美喹他嗪（玻麗瑪朗)等,氯雷他定(開瑞坦) 西替利嗪(仙特明) 特非那定(敏迪

8、) 阿司咪唑（息斯敏） 咪唑斯汀 氮斯汀 依美斯汀等,左旋西替利嗪 （西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體),地洛他啶 （氯雷他定代謝物去乙氧羧基 氯雷他定）,非索非那定 （特非那定代謝物羧酸特非那定）,去甲基阿司咪唑 （阿司咪唑代謝物）,.,26,第1代抗組胺藥物具有三大缺陷：,第1代抗組胺藥物的作用時(shí)間短，服用次數(shù)多，每天需要服藥4 次左右。,由于大部分第 l 代抗組胺藥具有脂溶性，藥物能能穿 透血腦屏障，對(duì)患者的中樞神經(jīng)產(chǎn)生不同程度的抑制作 用。患者的主要表現(xiàn)為：困倦、嗜睡、 注意力下降等。,另外，它還可產(chǎn)生a受體阻斷作用、局麻作用及5一 羥 色胺抑制作用,.,27,第2代抗組胺藥物的主要2大缺點(diǎn),

9、一、第2代抗組胺藥物有增加體重以及嗜睡的作用。 二、第2代抗組胺藥物，如特非那丁和阿司咪唑可誘發(fā)心臟毒性，雖然發(fā)生率很低，但后果嚴(yán)重，主要可導(dǎo)致各種心律失常。,.,28,什么樣的抗組胺藥最適合 在綜合及?？漆t(yī)院使用？,不通過血腦屏障，不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。 無心臟毒性。 受體親和力更，療效更好。 不通過肝P450酶代謝，通過原尿、糞便排泄，提高患者生活質(zhì)量。且能安全的與其它藥物聯(lián)用。,.,29,非索非那定 （fexofenadine）,第三代抗抑郁劑 國家二類新藥,.,30,國外臨床應(yīng)用情況,非索非那定是Sepracor公司開發(fā)的產(chǎn)品 Allegra (鹽酸非索非那定) 1996年7月在美國FDA批

10、準(zhǔn)上市，現(xiàn)在已在全球35個(gè)國家上市 目前FDA僅批準(zhǔn)鹽酸非索非那定用于季節(jié)性過敏性鼻炎與慢性特發(fā)性蕁麻疹兩種適應(yīng)癥 含非索非那定60 mg和鹽酸偽麻黃堿120 mg的Allegra-D已在美國上市，用于12歲以上的感冒患者(尤其是有鼻塞的患者)，取得顯著效果,.,31,鹽酸非索非那定片,【分子式】 C32H39NO4HCl 【分子量】 538.13 【性狀】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。,.,32,藥理作用,具有選擇性外周H1受體拮抗活性 無抗膽堿作用 無1-受體阻滯作用。 大鼠放射標(biāo)記試驗(yàn)表明該藥不通過血腦屏障,.,33,肥大細(xì)胞，嗜堿細(xì)胞,組胺酸,組胺,組胺H1受體,過敏反應(yīng)

11、,釋 出,脫 羧,結(jié) 合,H1受體拮抗劑,競 爭 性 的 與,非索非那定 作用機(jī)理,.,34,藥效學(xué),抑制敏感豚鼠因抗原誘發(fā)的支氣管痙攣 顯著減少人體結(jié)合膜上皮細(xì)胞間粘附分子（ICAM-1）的基礎(chǔ)表達(dá) 增強(qiáng)內(nèi)皮/上皮粘附分子的表達(dá) 導(dǎo)致白細(xì)胞向炎癥組織的趨化 減少成纖維細(xì)胞系釋放白介素-6,.,35,主要藥效作用,抗組胺 抗炎反應(yīng) 迅速緩解過敏反應(yīng)癥狀,.,36,藥代動(dòng)力學(xué),非索非那定口服易吸收 60%70%的非索非那定與血漿蛋白主要是白蛋白和-1-酸糖蛋白結(jié)合 約5%代謝成酮酸代謝物 約11%主要以原型形式從尿中排出 約80%由糞便排出 生物半衰期為11-14小時(shí) 與經(jīng)肝臟代謝的藥物之間無相

12、互作用 肝功能不全者對(duì)本品藥動(dòng)學(xué)無明顯影響,.,37,非索非那定片的臨床驗(yàn)證,.,38,非索非那定治療季節(jié)過敏性鼻炎多中心臨床研究,研究單位 中國人民解放軍總醫(yī)院 北京大學(xué)人民醫(yī)院 首都醫(yī)科大學(xué)同仁醫(yī)院 采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行、陽性對(duì)照的方法 口服非索非那定片60mg,2/日，與西替利嗪片每日10mg進(jìn)行比較 入選患者121例，完成研究118例,.,39,療效評(píng)價(jià)分析,組別 顯效 有效 無效 統(tǒng)計(jì)量 P值 A 41（70.69） 15(25.86) 2(3.45) 0.000 1.000 B 43(71.67) 13(21.67) 4(6.67) 合計(jì)84(71.19) 28(23.73

13、) 6(5.08) 注：應(yīng)用Wilcoxon秩和檢驗(yàn),.,40,總體有效率組間比較,組別 有效（%） 無效（%） 精確概率 P值 A組 56(96.55) 2(3.45) 0.680 B組 56(93.33) 4(6.67) 合計(jì) 112(94.92) 6(5.08) 注：表中“有效”=顯效+有效；“無效”=進(jìn)步+無效,.,41,非索非那定治療季節(jié)過敏性鼻炎多中心臨床研究結(jié)論,試驗(yàn)組和對(duì)照組總體有效率及顯效率比較，差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 試驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)血、尿常規(guī)和肝、腎功能、血壓、心率及心電圖均無明顯影響 非索非那定片有較好的安全性 非索非那定對(duì)季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎 （AR）療效突出,.,42,

14、非索非那定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹多中心臨床研究,研究單位 中國人民解放軍總醫(yī)院 北京大學(xué)人民醫(yī)院 首都醫(yī)科大學(xué)同仁醫(yī)院 采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行、陽性對(duì)照的方法 口服非索非那定片60mg,2/日(A組),與西替利嗪片每日10mg(B組)進(jìn)行比較 入選患者136例，完成研究121例,.,43,非索非那定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹多中心臨床研究,研究單位 中國人民解放軍總醫(yī)院 北京大學(xué)人民醫(yī)院 首都醫(yī)科大學(xué)同仁醫(yī)院 采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行、陽性對(duì)照的方法 口服非索非那定片60mg,2/日(A組),與西替利嗪片每日10mg(B組)進(jìn)行比較 入選患者136例，完成研究121例,.,44,總體有效率組

15、間比較,數(shù)據(jù)集 組別 有效（%） 無效（%） 統(tǒng)計(jì)量 P值 ITT A組 48(75.00) 16(25.00) 0.045 0.833 B組 48(76.19) 15(23.81) 合計(jì) 96 31 PP A組 49(79.03) 13(20.97) 0.338 0.561 B組 44(74.58) 15(25.42) 合計(jì) 93 28 注：表中“有效”=顯效+有效；“無效”=進(jìn)步+無效。分析采用非參數(shù)方法Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。,.,45,非索非那定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹多中心臨床研究結(jié)論,非索非那定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹療效肯定。 非索非那定與西替利嗪相比不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯偏低,是一種安

16、全性藥物。,.,46,鹽酸非索非那定治療急、慢性蕁麻疹療效觀察 長治市第二人民醫(yī)院皮膚科,目的：評(píng)價(jià)鹽酸非索非那定治療急性和慢性蕁麻疹的療效及安全性。 方法：采用隨機(jī)開放對(duì)照的方法，非索非那定組口服鹽酸非索非那定片60 mg，2次d；對(duì)照組口服氯雷他定片，10 mg，1次d。急性蕁麻疹治療7 d，慢性蕁麻疹治療14 d。 病例：年齡765歲，平均35歲，男女性別不限，診斷明確，以瘙癢和一過性風(fēng)團(tuán)為主要臨床癥狀，風(fēng)團(tuán)持續(xù)時(shí)間24 h，皮損時(shí)隱時(shí)現(xiàn)，此起彼伏，消退后不留任何痕跡。病程6周為急性蕁麻疹，6周為慢性蕁麻疹。病程最短3 h，最長3y。急性蕁麻疹68例，慢性蕁麻疹34例，共102例。 治療

17、方法：102例患者隨機(jī)分為兩組。治療組62例，口服鹽酸非索非那定片，60 mg次，2次d；611歲兒童及60歲者，30 mg次，2次d；對(duì)照組4O例，口服氯雷他定片10 mg次，1次d。兩組均急性蕁麻疹連服7 d；慢性蕁麻疹連服14 d。治療期間詳細(xì)記錄治療效果及副反應(yīng)。,中國實(shí)用醫(yī)藥2Ol1年1月第6卷第3期China Prac Med，Jau 2011Vo6。No3,.,47,鹽酸非索非那定治療急、慢性蕁麻疹療效觀察 長治市第二人民醫(yī)院皮膚科,結(jié)果 兩組總有效率分別為855和65o ，經(jīng)統(tǒng)計(jì) 學(xué)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)論 1）非索非那定在急、慢性蕁麻疹的治療上，臨床療效優(yōu)于氯雷他定。 2）

18、非索非那定的不良反應(yīng)較輕，是一種安全性藥物，值得在急、慢性蕁麻疹的 治療中推廣。,.,48,鹽酸非索非那定片起效時(shí)間迅速，優(yōu)于氯雷他定片,.,49,非索非那定安全性評(píng)價(jià),不會(huì)導(dǎo)致QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室速等室性心律失常 無嗜睡、對(duì)精神神經(jīng)損壞、口干和其它抗膽堿能副作用 適用于肝衰患者 通過對(duì)小鼠18個(gè)月大鼠24個(gè)月的實(shí)驗(yàn)，沒有發(fā)現(xiàn)致癌和誘變作用 在美國食品藥品管理局被列為妊娠C類 哺乳期婦女的乳汁中是否會(huì)含有非索非那定還沒有定論,.,50,非索非那定無心臟毒性,大鼠放射標(biāo)記試驗(yàn)表明，本品不通過血腦屏障。即使給予人劑量(6O mg，bid)的28倍(狗，po)和63倍(兔，iv)，此藥也不會(huì)延長QTc。 臨床試驗(yàn)60mg次，療程6個(gè)月，240mg次，療程12個(gè)月未見口QC明顯延長。人體致心律失常試驗(yàn)表明，阻滯鉀通道所需濃度是特非那定的500倍 ，這是非索非那定無心臟毒性的主要原因。,中國新藥雜志1999年第8卷第7期 孫忠實(shí) (海軍總醫(yī)院，北京100037),.,51,藥物間的相互作用,與咪唑類抗真菌藥，如酮康唑并