1、.,1,病理生理學專題,凝血與抗凝血 平衡紊亂,.,2, 概述 凝血系統(tǒng)功能紊亂* 抗凝血系統(tǒng)功能紊亂* 血管、血細胞的異常 DIC* DIC的病因及誘因 DIC的發(fā)病機制 DIC的臨床表現(xiàn) DIC診斷和防治的病理生理基礎,.,3,機體的凝血與抗凝血平衡,動態(tài)平衡,.,4,公元2世紀,Galen(129-199)認為：血液在血管內(nèi)如潮水般 流向身體四周，然后自然消失。16世紀中葉才對此提出質(zhì)疑。,19 世紀初, Hewson 證實凝塊纖維源于血漿, Babingtong 將其命名為纖維蛋白, 并認識到它是由其前體纖維蛋白原轉變而來（這是現(xiàn)代凝血概念的起源）。,血液凝固研究認識簡史,17世紀初，

2、W.Harvey(1578-1657)提出了血液循環(huán)理論。,17世紀中葉,M. Malpighi(1628-1694)用顯微鏡觀察到毛細血管，并從血細胞和血清中分出“凝塊纖維”，進行形態(tài)研究。,19 世紀末, Buchanan 發(fā)現(xiàn)“凝血酶” ，隨后Schmidt 提出其 前體凝血酶原的存在。由此形成了凝血機制的基本概念。,.,5,1964年，Macfarlane和Davie等分別提出了凝血的瀑布學說, 少量FXII即能使大量凝血酶原轉為凝血酶。內(nèi)源凝血途徑為主的基礎。,20世紀初, 1905 年Morawitz綜合有關研究結果提出凝 血理論。這是外源凝血途徑的基礎，認為 Fg/II/TF/C

3、a2+ 參與凝血。其后50年其他的凝血因子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。,血液凝固研究認識簡史,20世紀90年代， Davie和Broze先后對經(jīng)典的凝血學說進行了修正，提出了組織因子途徑學說。目前公認的就是凝血過程的兩階段學說。,21世紀后，隨分子生物學的飛速發(fā)展，對內(nèi)皮細胞功能凝血相關因子的基因表達、結構變化及抗凝治療方面均有了新的認識與進展。14個因子（PK / HMWK）, ,.,6,凝血與抗凝血系統(tǒng)保持相對平衡,血 液,（血管內(nèi)）,（血管外）,（正常）,（異常）,不凝,凝固,凝固 （血栓性疾?。?多發(fā)性微血栓 DIC,消耗性凝血障礙,循環(huán),止血,出 血,不凝 （血友?。?.,7,.,8,抗凝血系統(tǒng),纖

4、溶系統(tǒng),凝血系統(tǒng),【正常凝血系統(tǒng)激活】,1）機體的止血功能 血管的痙攣收縮； 血小板激活； 啟動凝血反應； 血粘度增高。 2）血液凝固的鏈式反應（1964-Macfarlane） 血漿凝血因子;血液凝固的“反饋模型”理論 3) 血小板在止、凝血過程中的作用 (1)一相聚集,形成血栓;(2)二相聚集,參與凝血: PF3的參與使反應效率增高106倍,釋放Fbg， V,/vWF,XIII及ADP；其它活性:膠原,Blood Coagulation,.,11,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纖維蛋白原,纖維蛋白,血小板 激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,組織因子,外源性(組織因子)

5、凝血途徑,內(nèi)源性(接觸因子) 凝血途徑,pt,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,激活,.,12,共同凝血途徑的三個階段：,1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成 3.纖維蛋白原(Fbg) 轉變成纖維蛋白(Fbn) 纖維蛋白的形成,.,13,【凝血因子異?！?一、與出血傾向有關的凝血因子異常 1、遺傳

6、性血漿凝血因子缺乏 血友?。篈()，B ()，C () 血管性假血友病:1/3型(vWF),2型(vWF質(zhì)) 2、獲得性血漿凝血因子減少 1）凝血因子生成障礙 Vk缺乏：致、合成 肝功能嚴重障礙：凝血因子生成 2）凝血因子消耗：如DIC時,.,14, 與凝血因子異常相關的疾病,1、血友病,是一組由于遺傳性凝血酶原激活物生成障礙造成的出血性疾病。 包括: 血友病 A（缺乏癥） 血友病 B（缺乏癥） 血友病 C（缺乏癥） 血友病A是典型的性染色體(X染色體)隱性遺傳疾病 表現(xiàn)：內(nèi)出血，創(chuàng)傷后出血不止,.,15,沙皇尼古拉二世和他的兒子阿列克謝,沙皇尼古拉二世和他的兒子阿列克謝,.,16,2、血管性

7、假血友病,病因： vWF（血管性假血友病因子）缺乏,platelet,vWF,GPb-,GPb / a,actived, 與凝血因子異常相關的疾病,vWF,.,17,二、與血栓形成傾向有關的凝血因子異常,1、相關基因改變(遺傳) 凝血/抗凝/纖溶/血小板膜R的各種基因突變 2、血漿凝血因子水平和活性 (遺傳？) 多態(tài)性基因R353Q突變是缺血性心臟病的危險因素/變異/點突變變異？ 3、環(huán)境因素（疾病或不良習慣） 分娩/激素/手術/節(jié)食/吸煙/三高/內(nèi)皮損傷 4、獲得性血漿凝血因子（應激） I 因子與心梗、缺血性心臟病密切,.,18,凝血系統(tǒng),.,19,抗凝系統(tǒng)的組成, 細胞抗凝系統(tǒng) 單核巨噬細

8、胞系統(tǒng)/肝細胞系統(tǒng)：對凝血因子、組織因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作用。 體液抗凝系統(tǒng) 絲氨酸蛋白酶抑制物類 蛋白酶類 組織因子途徑抑制物 纖溶系統(tǒng),【抗凝血系統(tǒng)】,1)細胞 抗凝,單核吞噬細胞系統(tǒng):凝血因子,TF,ET,Pln,免疫復合物等,肝細胞系統(tǒng):合成PC,AT- ,Plg.滅活a, a, a等,2)體液 抗凝,(1)血漿抗凝物質(zhì),(2)蛋白C(PC)系統(tǒng),(3)纖溶系統(tǒng),TFPI：滅活a ,a ,內(nèi)皮C合成！,AT- ,HC-：抑,X,Pln,其它:肝素,2-MG,1-AT,C1抑制物等,( 凝血調(diào)節(jié)系統(tǒng) ),PC+Ca2+aAPC滅活Va/a/抑X,PS-AP

9、C抗凝(釋放t-PA,滅活PAI),PCI: 是APC的天然抑制物,TM:VEC的IIR,TM+II激活PCAPC,構成：Plg/PAs/PAIs/ 2-AP/TAFI等。,激活:兩個途徑t-PA,uPA和 KK系統(tǒng),纖維蛋白降解:,Blood Coagulation And Anti-coagulation,PC,.,22,【三大抗凝體系】,外源性凝血途徑,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,.,23,肝素類、戊糖及水蛭素抗凝作用位點,Va,Xa,IIa,VIIIa,

10、激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,XIa,IXa,.,24,（一）AT-減少或缺乏與血栓傾向 獲得性缺乏,一、血漿中抗凝因子異常,.,25,遺傳性缺乏,AT-缺乏/異常癥通?？僧a(chǎn)生反復性、家族性深部靜脈血栓癥,AT-基因位于1號染色體，約19Kb。由于遺傳因素引起的AT-基因變異，可導致AT-缺乏、異常癥的發(fā)生。分為： 型：質(zhì)/量均(Ia/Ib) 型 ：活性異常a/b/c,.,26,（二）蛋白C和蛋白S缺乏與血栓傾向,1、獲得性缺乏,Vit K缺乏或應用Vit K拮抗劑等 嚴重肝病、肝硬化等 口服避孕藥、妊娠等情況,PC和P

11、S缺乏的原因：（二者均依賴Vk）,.,27,2、遺傳性缺乏、異常癥 蛋白C和蛋白S缺乏均為常染色體顯性遺傳，包括數(shù)量缺乏和結構異常（臨床上多形成深部靜脈血栓）。 3、APC抵抗 指需在血漿中加入更多的APC，才能達到正常時同樣部分凝血活酶時間(APPT)延長的現(xiàn)象（APC 能夠使Va和a因子失活） 見于抗PC抗體、PS缺乏、抗磷脂綜合征和 V/基因突變。,（二）蛋白C和蛋白S缺乏與血栓傾向,.,28,二、血漿中纖溶因子異常,（一）纖溶功能亢進引起的出血傾向 1、獲得性纖溶功能亢進 見于：富含tPA的器官損傷，某些惡性腫瘤，肝功能嚴重障礙，DIC時繼發(fā)纖溶亢進，溶栓療法（尿激酶/鏈激酶） 2、遺

12、傳性纖溶亢進 見于2-抗纖溶酶缺乏癥、PAI-1缺乏癥,罕見！,.,29,二、血漿中纖溶因子異常,（二）纖溶功能降低與血栓形成傾向 1、遺傳性原因所致纖溶功能低下 PAI-1基因多態(tài)性改變、先天性PLg異常癥 2、獲得性血漿纖溶活性降低 血栓前狀態(tài)、動/靜脈血栓形成性疾病、高脂血癥、缺血性中風及口服避孕藥等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纖溶功能降低。,.,30,血栓形成相關的先天性異常,.,31,血管及各種血細胞在機體的凝血與抗凝平衡過程中發(fā)揮重要作用。,.,32,【血管內(nèi)皮細胞在凝血抗凝中的作用】,1.產(chǎn)生許多生物活性物質(zhì):PGI2/NO/ADPase /擴血管/抑Pt 2. 調(diào)節(jié)凝

13、血與抗凝血功能：異常時TF促進凝血； 通過TFPI，TM-PC，肝素， 2-巨球蛋白等抗凝 3. 調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)功能：通過t-PA，u-PA的 4. 調(diào)節(jié)血管緊張度 5. 參與炎癥反應的調(diào)節(jié) 6. 維持微循環(huán)的功能,一、血管內(nèi)皮細胞的功能（血液與組織間的屏障）,VEC生理抗凝、病理促凝,.,33,二、血管內(nèi)皮細胞的抗凝作用,VEC正常時不表達TF，產(chǎn)生TFPI 生成PGI2/NO/ADP酶等擴血管物質(zhì)，抑Pt聚集 產(chǎn)生tPA，uPA等纖溶酶原激活物 抗凝作用： 表達TM 表達肝素樣物質(zhì) 產(chǎn)生2-巨球蛋白,.,34,【血管的異?！?一、血管內(nèi)皮細胞的損傷 1、機械刺激（壓力、切應力、張力） 2、生

14、化刺激（激素/細胞因子/PAF/代謝產(chǎn)物等） 3、免疫學刺激（內(nèi)毒素/補體/活化的WBC/體內(nèi)異物等） 二、血管壁結構的損傷 1、獲得性血管損傷 型、型超敏反應導致血管損傷 2、先天性血管壁異常 遺傳性出血性毛細血管擴張癥、單純性紫癜,.,35,【血細胞的異?！?一、血小板在凝血中的作用及其異常 （一）血小板在凝血中的作用,粘附,血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原暴露,血小板與膠原結合,被膠原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活,（adhesion）,.,36,聚集（aggregation）血小板相互之間的結合 靜息時 無聚集 刺激時 聚集 伸出偽足，同時血小板脫顆粒,.,37,釋放（release）

15、致密顆粒釋放ADP，5-HT 顆粒釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘附 性蛋白產(chǎn)生蛋白激酶C，TXA2等 收縮（constrict） 血管收縮，使血凝塊硬化，止血過程更加牢固 吸附（adsorption） 懸浮于血漿中的pt其表面能吸附許多凝血因子,血小板的激活與作用,Platelet,.,39,血小板粘附在內(nèi)皮下膠原,血小板不可逆聚集并釋放,紅細胞、白細胞、血小板示意圖,.,40,（二）血小板異常,1、血小板數(shù)量異常 1）血小板減少：400X109 /L(原發(fā):慢粒/真紅/繼發(fā):感染) 2、血小板功能異常 先天性缺乏GPb/: 巨大pt綜合征 1）遺傳性因素: 受體異常 GPb/a先天異常:G

16、lanzman pt無力癥 GPa/a異常 pt功能： 尿毒癥/肝硬化/骨髓增生/急白等 2）獲得性因素： pt功能：血栓前狀態(tài)、血栓性疾病、糖尿病等,.,41,二、白細胞異常, 白細胞增多時阻塞毛細血管，導致微循環(huán)障礙, 激活的白細胞分泌炎性細胞因子，使內(nèi)皮細胞 單核細胞等釋放大量組織 因子，啟動凝血系統(tǒng)。 白細胞激活的酶類可損 傷血管基底膜和基質(zhì)。 急性白血病早期40%患者 可有出血傾向。,.,42,三、紅細胞異常,紅細胞數(shù)量的增多使血液粘滯度增高（例如：真性紅細胞增多癥時）。 紅細胞釋放ADP增多 促進血小板的聚集。 紅細胞的大量破壞 可發(fā)生DIC。,.,43,DIC是指在某些致病因子作

17、用下，機體凝血系統(tǒng)被激活，大量促凝物質(zhì)入血,形成纖維蛋白微血栓，造成凝血物質(zhì)和血小板大量消耗，同時繼發(fā)纖維蛋白溶解亢進，使血液由高凝固狀態(tài)轉為低凝固狀態(tài)的病理過程。,一、DIC 的概念,.,44,Waterhouse- Friderichsen syndrome,二、DIC 的病因及誘因,（一）DIC的病因,.,46,.,47,（二）影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素（誘因）,吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白等促凝物 清除纖溶酶/FDP/內(nèi)毒素等 壞死組織，細菌等“封閉” 其功能 全身性Shwartzman反應 （Sanarelli G. 1924年）,1、單核吞噬細胞系統(tǒng)功能受損：,.,48,2、肝

18、功能嚴重障礙, 蛋白C、AT-、纖溶酶原等合成減少 凝血因子的滅活障礙 肝細胞壞死，釋放TF,.,49,有原發(fā)(遺傳性AT-， PC,PS缺乏癥)和繼發(fā)之分。 如：妊娠三周孕婦血中Pt 、 I / / V / / / X / 等漸；而AT-、t-PA、 u-PA，PAI。隨妊娠 血液高凝明顯，故產(chǎn)科意 外易發(fā)DIC。強烈應激亦 有此改變。,3、血液高凝狀態(tài),.,50, 休克導致微循環(huán)障礙 巨大血管瘤時微血管血流緩慢，出現(xiàn)渦流 低血容量時，肝腎抗凝和纖溶功能受損 缺氧、酸中毒加重MC,酸中毒時凝血因子酶活性升高，pt聚集性加強，肝素抗凝活性減弱。 5、 纖溶系統(tǒng)功能狀態(tài)：高齡、吸煙、妊娠后期、糖

19、尿病等可使纖溶功能，6-氨基己酸使用不當?shù)取?4、微循環(huán)障礙,.,51,三、DIC 的發(fā)病機制,DIC發(fā)生發(fā)展的機制十分復雜，許多方面尚未明了?，F(xiàn)在認為： DIC是原發(fā)病全面觸發(fā)了機體正常的凝血機制而致凝血物質(zhì)消耗過多，血液由高凝固轉變?yōu)榈湍痰倪^程。 我們按DIC發(fā)病的發(fā)展過程來動態(tài)研究其不同時期的主要特點和機制。典型的DIC經(jīng)過一般分為三期：,.,52,（一）高凝期,血液凝固為順序cascade，生理情況下，凝血瀑 布鏈主要由TF+ / a共同激活 X, 啟動凝血過程。 1.觸發(fā)因素: 1）組織損傷 已知TF在各部位組織廣泛存在(以腦,肺,胎盤為豐富)。TF的錨定和trigger作用。 病

20、因 組織 TF 作用 損傷 入血,TF+ +Ca2+-PL,X Xa, a,Thrombin,Fbg,Fbn,.,53,組織因子的活性,組織 組織因子活性（/mg） 肝臟 10 肌肉 20 腦 50 肺臟 50 胎盤蛻膜 2000,.,54,2）血管內(nèi)皮損傷, 既往認為： 病因作用 血管內(nèi)皮細胞廣泛受損 膠原暴露 絲氨酸殘基露出（活性部分） a ,VEC表達 大量TF,局部激活 凝血系統(tǒng),微V CP,激活* 血小板,Pt 粘附聚集 釋放反應,膠原,激活 白細胞,現(xiàn)在認為： 病因作用,刺激和損傷血管內(nèi)皮細胞（VEC）,內(nèi)皮損傷 并非一種 孤立事件,M,PMN,T VEC,TNF,IL-1,IFN

21、,PAF, O2-. , C3, C5_,大量Fbn,用作制抑,+,用 作 凝 抗,I,TF,TM/PC,TFPI HS/AT- t-PAPAI-1,.,56,.,57,內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖,凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶,膠原,組織 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,血栓,纖維蛋白原,纖維蛋白,血小板 聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,.,58,3) 其它激活凝血系統(tǒng)的途徑, 大量胰蛋白酶釋入循環(huán)激活凝血酶 某些惡性

22、腫瘤細胞分泌促凝蛋白 溶酶體酶的釋放 蛇毒或蜂毒 大量溶血,.,59,.,60,2.高凝期基本表現(xiàn),在微血管內(nèi)廣泛形成微血栓阻塞微循環(huán)；但尸檢往往不能發(fā)現(xiàn)這一病變。 該期持續(xù)時間短，其臨床癥狀常為原發(fā)病掩蓋而不明顯，故臨床不易發(fā)現(xiàn)DIC的發(fā)生。 實驗室檢查特點：凝血時間和復鈣時間縮短，血小板粘附性增強。,.,61,（二）凝血因子消耗性低凝期,這是更重要的一期，它來自高凝期。機 體血液之所以由高凝低凝狀態(tài)，其根本 原因在于原發(fā)病全面觸發(fā)凝血系統(tǒng)后，造 成了凝血因子的大量消耗。消耗較多的： 、pt，其次為: ，I等 因此，臨床上將DIC又稱為消耗性凝血病。,1. 機制：,.,62,該期持續(xù)時間長，

23、常為DIC的主要臨床 經(jīng)過和凝血特點，表現(xiàn)為程度不等的多部 位出血或出血傾向。 3. 實驗室檢查特點： 1) 凝血酶原時間(PT)延長: II, 12s, 15s。 【活化部分凝血活酶時間,APTT(反映水平)】 2) 纖維蛋白原(FIB)含量進行性: I, 2.3g/L,1.6g/L 3) 血小板(PLT)進行性: 100 x 109/ L 或 pt 活化,2. 基本表現(xiàn)：,.,63,.,64,（三）繼發(fā)性纖溶亢進期(低凝期),DIC時，往往在原發(fā)病啟動凝血系統(tǒng)的同時也就激活了纖溶系統(tǒng)，只是前者為一鏈式的瀑布反應，后者則是隨病程發(fā)展PA逐步激活PLg的過程。 當微血管中廣泛形成纖維蛋白微血栓

24、隨凝血因子不斷消耗貽盡，纖溶作用便會凸顯出來。其激活途徑如下所示：,1. 纖溶酶原的激活：,外激活途徑,內(nèi)激活途徑,纖溶酶原的激活,.,66,2. 纖溶酶的作用：,1）降解 Fbg 和 Fbn 使微血栓溶解 此外還可水解、a等。 2）形成具有抗凝作用的 FDP 抑制纖維蛋白的聚合（X、Y、D） 抑制凝血酶活性（Y、E） 抑制血小板粘附聚集（most）,繼發(fā)性纖溶亢進和Fbg,Fbn水解模式圖,.,68,3. 實驗室檢查特點：,1）血漿纖溶酶原：N=25556mg/L 2）凝血塊或優(yōu)球蛋白(ELT)溶解時間縮短： 3）FDP的測定： Plasma Protamine Paracoagulatio

25、n Test (3P試驗陽性) D-dimer (DD)：DIC繼發(fā)性纖溶亢進時， D-二聚體在血漿中增多,該指標具特異性。,參考范圍：20-400gL ，500gL 有臨床意義,.,69,.,70,DIC過程中纖溶功能的變化及其影響,C 凝血功能 過度活化,出血,廣泛微血栓形成,凝血亢進、抗凝、纖溶有所減弱,凝血低下、纖溶、抗凝增強,止、凝血功能障礙，出血傾向,DIC時凝血-抗凝血平衡紊亂的演變過程模式圖,.,72,四、DIC 對機體的影響和臨床表現(xiàn),DIC的臨床表現(xiàn)可因原發(fā)病、DIC類型、分期不同而有較大差異，最常見表現(xiàn)有出血、休克、貧血及器官功能障礙等。,1882例 DIC 患者臨床表現(xiàn)

26、分析 出血 休克 栓塞 意識障礙 微血管病性溶血 病例數(shù)（n） 1829 620 437 132 8 發(fā)生率（%） 97.2 32.9 23.2 7.0 0.4,.,73,四、DIC 對機體的影響和臨床表現(xiàn),常為DIC患者最初的表現(xiàn)?？捎卸嗖课怀鲅獌A向，如皮膚瘀斑，紫癜；嘔血、黑便；咯血、血尿、牙齦出血、鼻出血及陰道出血等。出血程度不一，嚴重者可同時多部位大量出血；輕者可只有傷口或注射部位滲血不止等。,（一）出 血,.,74,Bleeding,出血是最常見 的臨床表現(xiàn),DIC出血（腹主動脈瘤）,.,75,.,76,1. 凝血物質(zhì)被消耗而減少： I, II, V, X, pt 2. 纖溶系統(tǒng)激活

27、 3. FDP的形成 4. 微血管損傷,導致出血的機制可能與下列因素有關：,.,77,（二）休 克,微血管內(nèi) 廣泛微血栓,.,78,（三）微血管病性溶血性貧血,DIC病人可伴有一種特殊類型的貧血，即微血管病性溶血性貧血。該貧血屬溶血性貧血，其特征是： 外周血涂片中可見一些特殊的形態(tài)各異的紅細胞，稱為裂體細胞(schistocyte)。外形呈盔形、星形、新月形等。統(tǒng)稱為紅細胞碎片；由于該碎片脆性高，易發(fā)生溶血。,.,79,紅細胞碎片形成 與裂體細胞,.,80,RBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左2000，右5200）,.,81,DIC是由于各種原因所致凝血系統(tǒng)被激活，全身微血管內(nèi)微血栓形成，導

28、致缺血性器官功能障礙。微血栓累及臟器不同，可有不同的臨床表現(xiàn)，嚴重時可MSOF。 腎：可導致雙側腎皮質(zhì)壞死及急性腎衰 肺：可出現(xiàn)呼吸困難, 肺出血, 導致呼衰,（四）器官功能障礙,.,82,消化系統(tǒng)：可出現(xiàn)吐瀉、出血、黃疸、 肝功能衰竭等 腎上腺：皮質(zhì)出血、壞死導致華-佛綜合 征(Waterhouse-Friderichsen syndrome) 垂體：發(fā)生壞死，可致席漢綜合征 (Sheehan syndrome) 神經(jīng)系統(tǒng)：可出現(xiàn)神志模糊、嗜睡、昏 迷、驚厥等非特異癥狀,.,83,Waterhouse-Friderichsen syndrome,Sheehans syndrome,.,84,Microthrombus (myocardium),Microthrombus (liver),.,85,.,86,五、