1、第一章 藥理學(xué)總論 緒言一、 藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)每位醫(yī)生在給病人使用藥物之前都會(huì)遇到以下的問題：1、 究竟是否需要用藥2、 希望用藥后病人的狀況獲得何種改變3、 擬用的藥物是應(yīng)能夠達(dá)到此目的4、 能掌握正確的給藥方法，使藥物在合適的時(shí)刻，合適的部位，達(dá)到合適的濃度，并持續(xù)合適的時(shí)間。5、 該藥可能還有哪些其他效應(yīng)，這些效應(yīng)是否有害。6、 權(quán)衡利弊。要做到以上幾點(diǎn)，就必須具備良好的藥理學(xué)知識(shí)，對(duì)每個(gè)藥物都有一個(gè)全面的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)我們合理用藥，這就是藥理學(xué)的重要任務(wù)之一。我們將在緒論中著重介紹有關(guān)藥理學(xué)的一些重要概念和意義，在緒論中著重介紹藥物的作用、用途和不良反應(yīng)。什么是藥理學(xué)？藥理學(xué) 是研究藥物

2、的學(xué)科之一，是研究藥物與機(jī)體（包括病原體）之間相互作用規(guī)律的一門科學(xué)。什么是藥物？藥物 是能對(duì)生物機(jī)體產(chǎn)生某種生理或生化作用，并用于預(yù)防、治療、診斷疾病或用于計(jì)劃生育、殺滅病媒及消毒污物的化學(xué)物質(zhì)。包括保健藥。（一）、藥理學(xué)研究的主要內(nèi)容：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 研究藥物對(duì)機(jī)體的作用和作用原理。藥物代謝動(dòng)力學(xué) 研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等過程的動(dòng)態(tài)規(guī)律?？梢娝幚韺W(xué)研究的主要對(duì)象是機(jī)體，屬于廣義的生理學(xué)范疇。它與主要研究藥物本身的藥學(xué)科學(xué)有明顯的區(qū)別，藥理學(xué)是以生理學(xué)、生化學(xué)、病理學(xué)等為基礎(chǔ)，為指導(dǎo)臨床各種合理用藥提供理論基礎(chǔ)的橋梁學(xué)科。（二）、藥理學(xué)的主要任務(wù)：1 闡明藥物作用機(jī)制2 改善藥

3、物質(zhì)量，提高藥物療效。3 開發(fā)新藥4 發(fā)現(xiàn)藥物新用途5 闡明機(jī)體的生理、生化現(xiàn)象，推動(dòng)其發(fā)展。（三）、藥理學(xué)的研究方法：藥理學(xué)的研究主法是實(shí)驗(yàn)性的。即在嚴(yán)格控制的條件下，觀察藥物對(duì)機(jī)體或其組成部分的作用規(guī)律并分析其客觀作用原理。近年來逐漸發(fā)展而設(shè)立的臨床藥理學(xué)是以臨床病人為研究和服務(wù)對(duì)象的應(yīng)用科學(xué)。其任務(wù)是將藥理學(xué)基本理論轉(zhuǎn)化為臨床用藥技術(shù)，即將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)化為實(shí)際療效，是基礎(chǔ)藥理學(xué)的后繼部分。（四）、學(xué)習(xí)藥理學(xué)的主要目的：是要理解藥物有什么作用、作用機(jī)制及如何充分發(fā)揮其臨床療效盡量避免對(duì)機(jī)體有害的不良反應(yīng)。二、 藥理學(xué)與藥物的發(fā)展史 藥理學(xué)的發(fā)展大致可分為兩個(gè)階段，現(xiàn)代藥理學(xué)是從藥物學(xué)（即本草

4、學(xué)）的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。（一）、藥物學(xué)（本草學(xué)）（哲學(xué)）從公元前一世紀(jì)的的神農(nóng)本草經(jīng)至明朝本草綱目，通過口償身受、實(shí)際體驗(yàn)的方法，用樸素的唯物論解釋藥物的作用（以四氣五味講作用性質(zhì)，以歸經(jīng)學(xué)說講作用部位），并對(duì)藥物進(jìn)行篩選和評(píng)定，對(duì)藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味、功能和應(yīng)用進(jìn)行記載，在我國勞動(dòng)人民同疾病作斗爭中起了重要的作用。（二）、藥理學(xué)（科學(xué)）真正成為一門現(xiàn)代科學(xué)是從十九世紀(jì)開始的，在德國（1820年1879年 R.Bucnheim）建立了第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室，寫出了第一本藥理教科書，也是世界上第一位藥理學(xué)教授。藥理學(xué)通過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，用科學(xué)的理論來解釋藥物的作用，在深度上出現(xiàn)了生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)

5、等?；瘜W(xué)的發(fā)展使人們能從植物藥中提取有效成分和合成新藥，擴(kuò)大了藥物的范圍。生化學(xué)的發(fā)展為藥理學(xué)的發(fā)展提供了可靠的科學(xué)方法，使人們能夠觀察藥物對(duì)生理功能的影響，從而打破了藥物作用的神秘觀點(diǎn)，隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，使藥理學(xué)從整體、器官、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平進(jìn)入到分子水平，從深度上產(chǎn)生了生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)等。隨著自然科學(xué)的相互滲透，出現(xiàn)了一系列藥理學(xué)與其他學(xué)科之間的邊緣學(xué)科，如臨床藥理學(xué)、精神藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、時(shí)辰藥理學(xué)等。生物化學(xué)在藥理學(xué)的發(fā)展中也具有極其重要的意義。激素、維生素的藥理學(xué)就是生物化學(xué)發(fā)展的成果，尤其是近代的理論研究如受體學(xué)說，藥物代謝等都是靠生物化學(xué)的理論和技術(shù)發(fā)展起來

6、的。三、 新藥開發(fā)與研究新藥的開發(fā)是一個(gè)非常嚴(yán)格而又復(fù)雜的過程。各藥雖不盡相同，但藥理研究卻是必不可少的關(guān)鍵步驟。臨床有效的藥物都具有相應(yīng)的藥理效應(yīng)，但具有肯定藥理效應(yīng)的藥物卻不一定都是臨床有效的藥物。例如抗高血壓都能降低血壓，但降壓藥并不一定都是抗高血壓藥，更不一定是能減少并發(fā)癥，延長壽命的好藥。因此新藥開發(fā)研究必需要有一個(gè)逐步選擇與淘汰的過程。為了確保藥物對(duì)病人療效和安全，新藥開發(fā)除了需要有可靠的科學(xué)實(shí)踐結(jié)果，各國政府還對(duì)新藥生產(chǎn)上市的審批與管理制定了法規(guī)（新藥審批辦法、新藥審批辦法中藥補(bǔ)充和修訂），對(duì)人民健康及工商業(yè)經(jīng)濟(jì)權(quán)益予以法律保障。（一） 新藥的來源新藥的來源包括：天然產(chǎn)物、半合成

7、化學(xué)物質(zhì)、全合成化學(xué)物質(zhì)開發(fā)新藥的途徑：1.根據(jù)有效藥物的植物分類學(xué)尋找近親品種進(jìn)行篩選。如甘味藥（人參、黨參、黃芪）能補(bǔ)能緩，是因其大部分所含成份都是機(jī)體代謝所需要的營養(yǎng)物質(zhì)，如氨基酸、糖類、甙類、維生素等。 2.從有效藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷，定向合成系列產(chǎn)品篩選。 3.對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造（半合成）或改變劑型，以獲得高效低毒應(yīng)用方便的藥物。 4.對(duì)于機(jī)體內(nèi)在抗病物質(zhì)（蛋白成分）利用DNA基因重組技術(shù)（即將DNA的特異基因區(qū)段分離并植入能迅速生長的細(xì)菌或酵母細(xì)胞，以獲得大量所需蛋白藥物）進(jìn)行篩選。（二） 新藥研究新藥研究過程一般分為三步：1 臨床前研究：該階段的主要內(nèi)容為處方組

8、成、工藝、藥學(xué)、藥劑學(xué)、藥理、毒理學(xué)的研究。對(duì)于具有選擇性藥理效應(yīng)的藥物，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前還需測定藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收，分布及消除過程。臨床前的藥理研究是要弄清新藥的作用范圍及可能發(fā)生的毒性反應(yīng)，在經(jīng)藥物管理部門的初步審批后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)，目的在于保證用藥安全。2 臨床研究：新藥臨床研究是確定一個(gè)藥物在人身上是否安全有效的關(guān)鍵一環(huán)。一般按其目的分為四個(gè)階段。首先應(yīng)進(jìn)行安全性預(yù)測?？稍谏倭孔栽刚撸òɑ颊呋蛘Ｈ耍┻M(jìn)行，一般在10 30例正常成年志愿者觀察新藥耐受性、找出安全劑量。有效性試驗(yàn)（100例）再選擇有特異指征病人按隨機(jī)分組，設(shè)立已知有效藥物及空白安慰劑雙重對(duì)照（對(duì)急重病人不得采用有損

9、病人健康的空白對(duì)照）并盡量采用雙盲法（病人及醫(yī)護(hù)人員均不能分辨治療藥品或?qū)φ账幤罚┯^察，同時(shí)還需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測計(jì)算藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。較大范圍的臨床研究：受試驗(yàn)例數(shù)一般不少于300例。先在一個(gè)醫(yī)院以后可擴(kuò)大至三個(gè)以上醫(yī)療單位進(jìn)行多中心合作研究。最后一個(gè)階段為廣泛的安全性，有效性考察：對(duì)那些需要長期用藥的新藥，應(yīng)有50100例病人累積用藥半年至一年的觀察記錄，由此制定適應(yīng)證、禁忌證、劑量療程及說明可能發(fā)生的不良反應(yīng)后，再經(jīng)藥政部門的審批才能生產(chǎn)上市。3 售后調(diào)研 是指新藥問市后進(jìn)行的社會(huì)性考慮與評(píng)價(jià)，在廣泛的推廣應(yīng)用中重點(diǎn)了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效（包括無效病例），藥物只能依靠廣大用藥者（

10、醫(yī)生及病人）才能作出正確的評(píng)價(jià)。小 結(jié)本章關(guān)鍵詞：藥理學(xué)、藥物、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 藥物的基本作用一、 藥物作用與藥理效應(yīng)（一）藥物作用 是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性。例如強(qiáng)心甙能抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+ATP酶活性。強(qiáng)心甙 藥物作用 心肌細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶 藥理反應(yīng) 心肌收縮力（二） 藥理效應(yīng)是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同器官有其選擇性。例如：強(qiáng)心甙能通過抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+ATP酶活性。（強(qiáng)心甙的藥物作用）而獲得增強(qiáng)心肌收縮力的藥理效應(yīng)。因此藥理效應(yīng)實(shí)際上是機(jī)體器官原有

11、功能水平的改變。即：驚厥 衰竭回蘇鎮(zhèn)靜興奮/亢進(jìn)原有功能水平提高原有功能水平 抑制/麻痹原有功能水平降低 藥理效應(yīng)表現(xiàn)為：1.使機(jī)體機(jī)能活動(dòng)提高（興奮）或降低（抑制）。 2.補(bǔ)充不足（維生素、激素）或改變體液成份。 3.抑制或殺滅病原體以及癌細(xì)胞（化療藥） 4.改變機(jī)體的反應(yīng)性（免疫抑制藥） 藥理效應(yīng)的選擇性（藥物作用特異性高）藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，只對(duì)某些組織器官發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他組織器官作用很小或無作用。藥物作用特異性高的藥物不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)。二者不一定平行，例如：阿托品具有特異性阻斷M膽堿受體的藥物作用，但藥理效應(yīng)選擇性并不高，對(duì)心臟、血管、平消肌、腺體中樞神經(jīng)功能均有影響，

12、而且有的興奮，有的抑制。 一般來說，藥物作用特異性強(qiáng)及藥理效應(yīng)選擇性高的藥物應(yīng)用時(shí)針對(duì)性較好，可以準(zhǔn)確地治療某種疾病或某一癥狀。選擇性低的藥物副反應(yīng)較多，但廣譜藥物在多種病因或診斷未明時(shí)也有其方便之處，例如，廣譜抗生素、廣譜抗心律失常藥等。 藥理效應(yīng)的二重性： 凡符合用藥目的或能達(dá)到防治效果的作用叫做治療作用（治療效果）1. 治療（治療效果）藥理效應(yīng)與治療效果并非同義詞。 例如：具有擴(kuò)張冠脈效應(yīng)的藥物不一定都是抗冠心病藥（潘生?。?，抗冠心病藥也不一定都會(huì)取得緩解心絞痛臨床療效。2. 不良反應(yīng) 其余不符合用藥目的，甚或給病人帶來痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為不良反應(yīng)。 通常情況下，用藥時(shí)治療效果和不良反應(yīng)會(huì)同

13、時(shí)出現(xiàn)，這就是藥物作用的兩重性。二、 治療效果1 對(duì)因治療 用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病稱為對(duì)因治療，或稱治本。例如：抗生素消除體內(nèi)致病菌。 2對(duì)癥治療 用藥目的在于改善癥狀稱為對(duì)癥治療，又稱治標(biāo)。對(duì)癥治療雖未能根除病因，但在診斷未明或病因未明暫時(shí)無法根治的疾病都是必不可少的，在某些重危急癥如休克、驚厥、心衰、高熱、劇痛時(shí)，對(duì)癥治療可能比對(duì)因治療更為迫切。三、 不良反應(yīng)不良反應(yīng)是藥物固有效應(yīng)的延伸，在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是較難恢復(fù)的，稱為藥原性疾病。例如慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾。肼苯噠嗪引起的紅斑狼疾等。1.副作用 是在治療量下與防治

14、作用同時(shí)出現(xiàn)的和用藥目的無關(guān)的作用，一般不太嚴(yán)重。這是由于藥理效應(yīng)選擇性低，涉及多個(gè)效應(yīng)器官，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副反應(yīng)（副作用）。例如：阿托品 抑制腺體分泌麻醉前給藥（口干） 松弛平滑肌解除胃腸絞痛（腹脹氣） 麻黃堿 松弛支氣管平消肌平喘 興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)失眠 副作用是可以預(yù)知的，也是可以轉(zhuǎn)化的。2.毒性反應(yīng) 是在劑量過大或蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)。一般比較嚴(yán)重。 毒性作用一般是藥理效應(yīng)延伸，是可以預(yù)知的，也是應(yīng)該避免發(fā)生的不良反應(yīng)。 例如：澤地黃室顫 催眠藥呼吸抑制、昏睡 根據(jù)中毒癥狀發(fā)生的快慢和接觸藥物過程毒性反應(yīng)可分為： 急性毒性 是指一次或突然使用過大劑量立即發(fā)

15、生的毒性反應(yīng)，急性毒性多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能。 慢性毒性 是長期反復(fù)使用蓄積后逐漸發(fā)生的毒性反應(yīng)。慢性毒性多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能。致癌、致畸胎和致突變等三致反應(yīng)也屬于慢性毒性范疇。由此可見，企圖增加劑量或延長療程以達(dá)到治療目的是有限度的，過量用藥十分危險(xiǎn)的。防止毒性反應(yīng)發(fā)生的主要措施：1.控制劑量或給藥時(shí)間間隔。 2. 注意劑量個(gè)體化。 后遺效應(yīng) 是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。例如：長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。 停藥反應(yīng) 是指突然停藥后原有疾病的加劇，又稱回躍反應(yīng)。 例如：長期服用可樂定降血壓，停藥次日血壓將激烈回升。

16、可樂定（）突觸前膜2（負(fù)反饋 ）長期使用后2對(duì)NA敏感性 ，調(diào)節(jié)不足，突然停用可樂定取消負(fù)反饋， 末梢大量釋放NA Bp 變態(tài)反應(yīng) 是一類免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。常見過敏體質(zhì)病人，臨床表現(xiàn)各藥不同，各人也不同。反應(yīng)性質(zhì)與原有效應(yīng)無關(guān)，反應(yīng)嚴(yán)重度差異很大，與劑量無關(guān)，從輕微的皮疹，發(fā)熱至造血系統(tǒng)抑制、肝腎損害、休克等，可能只有一種癥狀，也可能多種癥狀同時(shí)出現(xiàn)。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。致敏物質(zhì)可能是藥物本身，可能是其代謝物，也可能是藥劑中雜質(zhì)。臨床前常做皮膚過敏試驗(yàn)，但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)?？梢娺@是一類非常復(fù)雜的藥物反應(yīng)。例如：青霉素過敏性休克（呼吸困難、血壓下降、昏迷） 特異質(zhì)

17、反應(yīng) 少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成比例。藥理拮抗藥救治可能有效，這種反應(yīng)不是免疫反應(yīng)，不要預(yù)先敏化過程，這是一類藥理遺傳異常所致的反應(yīng)。例如：骨骼肌松弛藥司可林特異質(zhì)反應(yīng)是由于先天性血漿膽堿酯酶缺乏。 小 結(jié)藥物作用 藥理效應(yīng) 特異性 選擇性 治療效果 不良反應(yīng)副作用 毒性反應(yīng) 后遺效應(yīng) 停藥反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系劑量效應(yīng)關(guān)系 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。 由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，所以在藥理學(xué)研究中常用濃度效應(yīng)（曲線）關(guān)系。 在劑量效應(yīng)關(guān)系中，如圖表示：縱坐標(biāo)

18、：表示效應(yīng)的強(qiáng)弱。 橫坐標(biāo)：表示藥物濃度（用對(duì)數(shù)表示時(shí)為一條s型）對(duì)稱曲線。 量效曲線說明量效關(guān)系存在以下四個(gè)規(guī)律：1. 藥物必須達(dá)到一定的劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)。2. 在一定范圍內(nèi)劑量增加，效應(yīng)增加。3. 效應(yīng)的增加不是無限的。4. 量效曲線的對(duì)稱點(diǎn)在50%處，對(duì)劑量的變化反應(yīng)最為靈敏。量反應(yīng) 是指藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變。 例如：血壓的升降，平滑肌的舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。質(zhì)反應(yīng) 是指藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示。例如：死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽性率表示。 從量效曲線可以看到下列幾個(gè)特定的位點(diǎn)：最小有效濃度（劑量） 即剛能引起效應(yīng)的

19、閾濃度（或劑量）半數(shù)有效量 是能引起50%陽性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的濃度（或劑量） 如：ED50：半數(shù)有效劑量 EC50：半數(shù)有效濃度 TC50：半數(shù)中毒濃度 TD50：半數(shù)中毒劑量 LC50：半數(shù)致死濃度 LD50：半數(shù)致死劑量最大效能 繼續(xù)增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升，即藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力，在量效曲線上，產(chǎn)生最大效應(yīng)水平的高低。極量 是治療量的最大限度，即出現(xiàn)療效的最大劑量，藥典為劇毒藥規(guī)定了極量。最小致死量 指因嚴(yán)重中毒而開始出現(xiàn)死亡的劑量最小中毒量 超過極量開始出現(xiàn)中毒癥狀的劑量有效量/ 治療量 比最小有效量大，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生明顯效應(yīng)，并不引起毒性反應(yīng)的劑量。

20、藥物效應(yīng)強(qiáng)度/效價(jià) 是指引起等效反應(yīng)（一般采用50%的效應(yīng)量）的相對(duì)濃度或劑量。反映藥物與受體的親和力，其值越小則強(qiáng)度越大。治療指數(shù) TD50/ED50或TC50/EC50的比值稱為治療指數(shù)。是藥物的安全性指標(biāo)。比值愈大愈安全。但由于TD與ED兩條量曲線的首尾可能重疊，即在沒能獲得充分療效劑量時(shí)可能已有少數(shù)病人中毒，因此這一安全指標(biāo)并不可靠。安全范圍 以ED50TD50之間的距離表示，比值越大越安全，是一較好的安全性指標(biāo)。藥物的最大效能與效應(yīng)強(qiáng)度含義完全不同，二者并不平行。 例如：利尿藥以每日排鈉量為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行比較。 氫氯噻嗪的強(qiáng)度大于呋塞米（選用一效應(yīng)對(duì)氫氯噻嗪的同量少于呋塞米）但呋塞米的

21、最大效應(yīng)大于氫氯噻嗪。就臨床而言，藥物的效能比強(qiáng)度更有價(jià)值。第三節(jié) 藥物作用機(jī)制 藥物作用機(jī)制是指藥物在何處起作用和如何起作用以及為什么起作用的問題。要回答這些問題主要依靠客觀實(shí)踐資料。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)問題的認(rèn)識(shí)也不斷地深入，今天得到這樣的結(jié)論，明天可能又有新的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。人們對(duì)客觀事物的認(rèn)識(shí)永遠(yuǎn)不會(huì)停留在固定的水平上。例如在本世紀(jì)初受體只是一種設(shè)想?，F(xiàn)在已有堅(jiān)實(shí)物質(zhì)基礎(chǔ)。 了解藥物作用機(jī)制中的理論問題，可以有助于醫(yī)生加深理解藥物作用，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。一、 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 多數(shù)藥物是通過化學(xué)反應(yīng)而引起藥理效應(yīng)的。藥理作用的特異性取決于化學(xué)反應(yīng)的專一性。而后者又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（包

22、括基本骨架，主體構(gòu)型，活性基因及側(cè)鏈長短等因素）。這就是構(gòu)效關(guān)系。1 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，其作用可能相似或相反。2 化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的光學(xué)異構(gòu)體，作用可能完全相反。3 側(cè)鏈?？捎绊懰幬镒饔茫◤?qiáng)弱、快慢、暫久等）。二、 作用機(jī)制 藥理效應(yīng)是機(jī)體細(xì)胞原有功能水平的改變，都是干擾或參與機(jī)體內(nèi)在的各種生理、生化過程的結(jié)果。因此藥物作用過程常是一系列生理、生化過程的鏈鎖反應(yīng)，下述幾種作用機(jī)制也不是絕對(duì)區(qū)分，互不相關(guān)的，許多藥物先與受體結(jié)合，改變酶的活性或改變細(xì)胞膜的通透性，從而加速或抑制細(xì)胞的代謝，最后通過能量的偶聯(lián)表現(xiàn)為器官功能的興奮或抑制。對(duì)藥物作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)已從器官水平深入到細(xì)胞水平，亞細(xì)胞水平及

23、分子水平，因此不應(yīng)將有關(guān)藥物作用機(jī)制的學(xué)說看成是固定不變的、完美的，而應(yīng)視為發(fā)展的、逐漸趨向完善的理論。1. 理化反應(yīng) 主要改變細(xì)胞周圍的環(huán)境的理化性質(zhì)。如抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。甘露醇在腎小管內(nèi)提升滲透壓而利尿。2. 參與或干擾細(xì)胞代謝 補(bǔ)充生命代謝物質(zhì)以治療相應(yīng)缺乏癥。如：鐵鹽補(bǔ)血，胰島素治療糖尿病等。某些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物非常相似，可以參與代謝過程，但往往不能引起正常代謝的生理效果。以假亂真，實(shí)際上導(dǎo)致抑制或阻斷代謝的后果，這些稱為偽品摻入，也稱為抗代謝藥。如5氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細(xì)胞DNA 及RNA中干擾蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗癌作用。磺胺藥與對(duì)氨基苯甲酸競爭參與葉酸

24、代謝以致敏感菌的生長受到抑制。3. 影響生理物質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn) 很多無機(jī)離子、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素在體內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體參與、干擾這一環(huán)節(jié)可以產(chǎn)生明顯藥理效應(yīng)。 例如：利尿藥，抑制腎子管交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。4. 對(duì)酶的影響 酶的品種很多，在體內(nèi)分布極廣，參與所有細(xì)胞生命活動(dòng)，而且極易受各種因素的影響，是藥物作用的一類主要對(duì)象，多數(shù)藥物能抑制酶的活性。 如：新斯的明 競爭性抑制膽堿酯酶。 奧美拉唑 不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌） 尿激酶 激活血漿纖溶酶原 苯巴比妥 誘導(dǎo)肝微粒體酶 解磷定 能使遭受有機(jī)磷酸酯抑制的膽堿酯酶復(fù)活。 而有些藥物本身就是酶 。 如蛋白酶 5. 影響核酸

25、代謝 同2 如抗生素可作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮殺菌或抑菌效應(yīng)。6. 作用于細(xì)胞膜的離子通道 同3藥物直接影響無機(jī)離子通道而影響其轉(zhuǎn)運(yùn)。7. 影響免疫機(jī)制 通過免疫增強(qiáng)藥（左旋咪唑）或免疫抑制藥（環(huán)孢霉素）影響免疫機(jī)制發(fā)揮療效，以及免疫血清和疫苗等。8. 非特異性作用 如消毒防腐藥對(duì)蛋白質(zhì)的變性作用。一些麻醉催眠藥對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的紊亂。9. 作用于受體第四節(jié) 藥物與受體受體（Receptor）是指首先與藥物結(jié)合并能傳遞信息，引起效應(yīng)的細(xì)胞成分，是存在于細(xì)胞膜上或胞漿內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)（糖蛋白或脂蛋白）。（位于細(xì)胞膜的受體：膽堿受體、腎上腺受體、阿片受體。位于胞漿內(nèi)受體；皮質(zhì)激素受體、性激素受體）

26、。受體是在生物進(jìn)化過程中形成并遺傳下來，在體內(nèi)有特定的分布點(diǎn)，目前已知至少有20種以上的受體。配體(Ligand) 是能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。 受體僅是一個(gè)“感受器”，對(duì)相應(yīng)的配體伍有極高的識(shí)別能力。 受體配體是生命活動(dòng)中的一種偶合。 受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。配體能對(duì)相應(yīng)的受體起激動(dòng)作用，并引起特定的生理效應(yīng)。 凡能與受體結(jié)合并使其激活的配體稱為激動(dòng)藥 能與受體結(jié)合并阻斷其活性的配稱為拮抗藥 某些細(xì)胞蛋白能與配體結(jié)合，但沒有觸發(fā)效應(yīng)的能力稱為結(jié)合體。一、 受體動(dòng)力學(xué)受體動(dòng)力學(xué)是解釋藥物在分子水平上的作用機(jī)理，用占領(lǐng)學(xué)說來說明藥物的競爭性與非競爭性拮抗作用以及由此

27、得出受體分型已為藥理所公認(rèn)。受體動(dòng)力學(xué)一般用放射性同位素標(biāo)記的配體（L）與受體（R）做結(jié)合試驗(yàn)研究，取一定量組織，磨成細(xì)胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標(biāo)記的配體（藥物），溫孵待反應(yīng)達(dá)平衡后，迅速過濾或離心分出細(xì)胞，用緩沖液洗去尚未結(jié)合的放射性配體，測定標(biāo)本的放射強(qiáng)度，即測出藥物與細(xì)胞結(jié)合的總量，此后用過量冷配體（未用同位素標(biāo)記的配體）洗脫特異性與受體結(jié)合的放射性配體再測放射強(qiáng)度，這是藥物非特性結(jié)合量，將總結(jié)合量減去非特性結(jié)合量就可以獲得L-R結(jié)合（B）曲線。藥物與受體結(jié)合的特點(diǎn)：1. 受體與配體結(jié)合具有可逆性。2. 受體與配體結(jié)合有高度的特異性（如腎上腺素等受體又分成12等類型）3.

28、受體與配體結(jié)合有高度的親和力（低濃度的配體就可激活受體）4. 受體與配體結(jié)合具有飽和性（受體數(shù)目有限，藥物效應(yīng)與配體占領(lǐng)受體數(shù)目成正比）5. 配體（藥物）與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，須配體具有內(nèi)在活性。6. 受體具有高度的敏感性，（主要是靠后續(xù)的信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，細(xì)胞內(nèi)第二信使的放大分組、整合）親和力： 指藥物與受體結(jié)合的能力（親和力越高，藥物的強(qiáng)度越大）內(nèi)在活性：指藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力（內(nèi)在活性越高，藥物的效力越強(qiáng)） 當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，藥物的強(qiáng)度取決于親和力的大小。 當(dāng)親和力相等時(shí)，藥物的效力取決于內(nèi)在活性的大小。親和力 激動(dòng)藥內(nèi)在活性 拮抗藥 一些高活性的藥物與相應(yīng)受體結(jié)合的量效曲線并不

29、一定與結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的量效曲線相重合，因?yàn)檫@類藥物只需與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮最大效應(yīng)。剩余下未結(jié)合的受體稱為儲(chǔ)備受體。競爭性拮抗藥 能與激動(dòng)藥互相競爭與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆性的。競爭性拮抗藥使量效曲線平行右移（Emax不變）非競爭性拮抗藥 與受體牢固結(jié)合，分解很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使能與配體結(jié)合的受體數(shù)量減少。非競爭性拮抗藥使量效曲線高度（Emax）下降。部分激動(dòng)藥 和受體結(jié)合的親和力不小，但內(nèi)在活性有限，量效曲線高度較低，與激動(dòng)藥同時(shí)存在時(shí)，當(dāng)其濃度尚未達(dá)到Emax時(shí)，其效應(yīng)與激動(dòng)藥協(xié)同，超過此限時(shí)則因與激動(dòng)藥競爭受體而呈拮抗關(guān)系。此時(shí)激動(dòng)藥必須增大濃度方可達(dá)到最大效能，可見部分激動(dòng)藥具有

30、激動(dòng)藥與拮抗藥兩重特性。二態(tài)模型 該學(xué)說認(rèn)為，受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)： 靜態(tài)狀態(tài)（R） 活動(dòng)狀態(tài)（R*） 靜態(tài)時(shí)平衡趨向R，激動(dòng)藥只與R*有較大親和力，L-R*結(jié)合后充分發(fā)揮藥理效應(yīng)，部分激動(dòng)藥（p）與R及R*都能結(jié)合但對(duì)（R*）的親和力大于對(duì)R的親和力，故只有部分受體被激活而發(fā)揮較小的藥理效應(yīng)，拮抗藥對(duì)R，R*親和力相等，且能牢固結(jié)合，但保持靜息狀態(tài)時(shí)兩種受體狀態(tài)平衡，拮抗藥不能激活受體，便能阻斷激動(dòng)藥作用。 個(gè)別藥物（如苯二氮卓類）對(duì)R親和力大于R*，結(jié)合后引起與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)稱為超拮抗藥。二、 受體類型1含離子通道的受體 又稱直接配體門控通道型受體。存在于快速反應(yīng)細(xì)胞膜上，受

31、體激動(dòng)時(shí)離子通道開放使細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制。N乙酰膽堿受體，GABA受體，甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受體均屬這一類型。2G蛋白偶聯(lián)受體 G蛋白是鳥甘酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱，一個(gè)受體可激活多個(gè)G蛋白，一個(gè)G蛋白可以轉(zhuǎn)導(dǎo)多個(gè)信號(hào)給效應(yīng)器。調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能。 這一類受體最多，數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G蛋白介導(dǎo)其細(xì)胞作用。如腎上腺素，多邊胺、5-HT、M-乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺等類，及一些多肽激素等受體。3具有酪氨酸激酶 這一類存在于細(xì)細(xì)胞膜的受體胞內(nèi)部分有酪氨酸激酶活性。能促其活性的受體本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強(qiáng)此酶活性。再對(duì)細(xì)胞內(nèi)其他底物作用。促進(jìn)其酪氨酸磷酸化

32、，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA 及RNA合成，加速蛋白質(zhì)合成，從而產(chǎn)生細(xì)胞生長分化等效應(yīng)。胰島素，胰島素樣生長因子，上皮生長因子，血小板生長因子及某些淋巴因子的受體屬該類型。4細(xì)胞內(nèi)受體 甾體激素受體、甲狀腺素等受體存在于細(xì)胞內(nèi)，與相應(yīng)配體結(jié)合后分出一個(gè)磷酸化蛋白，暴露與DNA結(jié)合區(qū)段，進(jìn)入細(xì)胞核能識(shí)別特異DNA堿基區(qū)段并與之結(jié)合促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄及以后某種活性蛋白增生。所觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢，需若干小時(shí)。P14圖2-11 若在競爭性拮抗時(shí)量效曲線平行右移，此時(shí)雙倒數(shù)曲線的特征為激動(dòng)藥在低軸上的截距不變，斜率增大，直線在橫軸上的截距不同。若為非競爭性拮抗則曲線位置不變，最大效應(yīng)降低，雙倒數(shù)曲線的斜率和截

33、距均以相同因子增大，而直線在橫軸上的截距相同。三、 第二信使受體在識(shí)別相應(yīng)配伍并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使將獲得的信息增強(qiáng)，另外，整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。1.G-蛋白2. 環(huán)磷腺苷（CAMP）3. 環(huán)磷鳥苷（CGMP）4. 肌醇磷脂5. 鈣離子四、 受體的調(diào)節(jié) 受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而是經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換，處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。耐受性、不應(yīng)性、快速耐受性：連續(xù)用藥效遞減現(xiàn)象。受體脫敏 由于受體原因面產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏。如N2-Ach受體在受激動(dòng)藥連續(xù)作用后若干秒內(nèi)發(fā)生脫敏現(xiàn)象。是由于

34、受體蛋白構(gòu)象改變，鈉離子通道不再開放所致。B-Adr受體脫敏時(shí)不能激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）是因?yàn)槭荏w與G-蛋白親和力降低等原因所致。向下調(diào)節(jié) 具有酪氨酸激酶活性的受體可被細(xì)胞內(nèi)吞而數(shù)目減少。向上調(diào)節(jié) 連續(xù)應(yīng)用拮抗藥后受體會(huì)向上調(diào)節(jié)，反應(yīng)敏化，如長期應(yīng)用B-Adr受體拮抗藥后，由于受體向上調(diào)節(jié)，突然停藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)反跳反應(yīng)。第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程一、 吸收藥物的吸收 是指藥物自體外或給藥部位經(jīng)過細(xì)胞組成的屏障膜進(jìn)入血液循環(huán)的過程。簡單擴(kuò)散（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)） 又稱脂溶擴(kuò)散，是大多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式。（不耗能、無飽和性、無競爭性）影響擴(kuò)散的因素：1. 膜二側(cè)藥物的濃度差（順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)）2

35、. 藥物的脂溶性大?。ㄓ退植枷禂?shù)大）3. 藥物的解離度（極性小的藥物）酸性藥物在堿性環(huán)境中解離度大，解離型藥物極性大，脂溶性低，不易通過細(xì)胞膜。堿性藥物在酸性環(huán)境中解離度大當(dāng)細(xì)胞膜二側(cè)PH不同時(shí)，則使藥物在兩側(cè)分布不均勻。乳汁較血液偏酸性，許多生物堿（嗎啡、阿托品）易進(jìn)入乳汁。離子障 是指非離子型藥物可以自由穿透生物膜，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障（ion trapping）2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 該轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系密切，是需借助載體需要消耗能量逆濃度差的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：1. 逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，需要耗能。2. 具有飽和現(xiàn)象，有競爭性。3. 借助載體有特異性。

36、脂溶性很小，而分子量較大的藥物，一般須經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)才能通過細(xì)胞膜，如青霉素通過腎小管細(xì)胞主動(dòng)排泄。3.易化擴(kuò)散 藥物與生物膜上的特殊載體形成可逆性的復(fù)合物，進(jìn)行不耗能的順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)。 易化擴(kuò)散的特點(diǎn)：1. 順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。2. 具有飽和現(xiàn)象，有競爭性。3. 借助載體有特異性。如葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。1.胃腸道給藥 口服 是最常用的給藥方法，占內(nèi)科處方的80%左右。 特點(diǎn)：1.以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主。 2. 主要在小腸吸收，受PH影響。 3.具有首關(guān)消除（藥物自胃腸道粘膜吸收經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟后，有些藥物被轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入體循環(huán)的量減少）。 例：口服氯丙嗪后，血藥濃度僅為肌注等劑量的1/3。 優(yōu)點(diǎn)：簡便、安全

37、、經(jīng)濟(jì)。 缺點(diǎn)：吸收慢、生物利用度小。 舌下 優(yōu)點(diǎn)：簡便、不受消化酶、PH影響、無首關(guān)消除。 缺點(diǎn)：吸收面積小，不規(guī)則。 直腸 優(yōu)點(diǎn)：吸收快，無首關(guān)消除。 缺點(diǎn)：吸收面積小，不規(guī)則。2.注射給藥 靜脈注射iv 藥物直接注入血管，無吸收過程?？闪⒓达@效，作用迅速，劑量可調(diào)，可注射大容積、刺激性藥物，但對(duì)制劑要求高，不方便，不安全。 肌內(nèi)注射im 肌肉組織與皮下組織相比有血流豐富，感覺神經(jīng)末梢較少的特點(diǎn)，故吸收快、疼痛輕，適用于油劑，混懸劑和稍具刺激性的藥物。 皮下注射ic 吸收較口服快，但不適用于有刺激性的藥物。 動(dòng)脈注射ia 藥物直接注入至該動(dòng)脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)，如將溶纖藥直

38、接用導(dǎo)管注入冠狀動(dòng)脈以治療心肌梗塞。3.呼吸道給藥 氣體和揮發(fā)性藥物以及藥物溶液經(jīng)噴霧器分散為微粒（5um）可直接進(jìn)入細(xì)胞，吸收極其迅速。4.經(jīng)皮給藥 是指一些脂溶性小分子藥物在促滲劑（如氮酮）的作用下，通過皮膚吸收而產(chǎn)生穩(wěn)定持久的作用。：硝苯地平貼皮劑（抗高血壓） 硝酸甘油貼皮劑（預(yù)防心絞痛） 二. 分 布 藥物隨血液循環(huán)，通過各種生物膜到達(dá)作用部位及全身各組織的過程即為分布。1.藥物分布的特點(diǎn)：一般為不均勻分布（分布與藥物理化性質(zhì)如分子大小，脂溶性等，器官血流量大小，體液PH及與血漿蛋白，組織的親和力有關(guān)） 與靶器官之間無規(guī)律性聯(lián)系 與藥物的貯存，療效及毒性有關(guān)。影響分布的因素 1.血漿蛋

39、白結(jié)合率 多數(shù)藥物都與血漿蛋白具有不同程度的可逆性結(jié)合。 游離型 產(chǎn)生藥物作用血液中藥物 暫時(shí)滅活 不產(chǎn)生療效 暫時(shí)性貯存庫 結(jié)合型 不能通過生物膜妨礙分布藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)：1.飽和性 2.競爭性例：洋地黃毒甙 血漿蛋白結(jié)合率 91%。維持時(shí)間比毒毛旋花子甙長。 毒毛旋花子甙 血漿蛋白結(jié)合率5% 雙香豆素 血漿蛋白結(jié)合率99%，與安定等合用，可與其競爭血漿蛋白，使抗凝作用增強(qiáng)，甚至出血不止危及生命。 磺胺藥 置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，可導(dǎo)致新生兒核黃疸癥。血漿蛋白過少（如肝硬化）或變質(zhì)（如尿毒癥）對(duì)藥物血漿蛋白結(jié)合下降，也容易發(fā)生毒性反應(yīng)。2. 器官血流量 除對(duì)組織具有特殊親和力的藥物

40、外，一般血流量大的器官藥物濃度高。3. 組織親和力 某些藥物對(duì)細(xì)胞成分具有特殊的親和力，而使其在該組織的濃度特別高。例：四環(huán)素 沉積于新形成的骨和牙組織中氯喹 在RBC和肝組織中濃度比在血漿中高出20200倍。所以對(duì)瘧疾和肝阿米巴病療效好。 硫賁妥 脂溶性高，脂肪組織濃度高。（再分布）利用某些藥物對(duì)組織有較高的親和力這一特點(diǎn)及導(dǎo)彈結(jié)構(gòu)的原理，可以生產(chǎn)出一些具有較高針對(duì)性的治療藥物。例： 導(dǎo)向系統(tǒng) 運(yùn)載系統(tǒng) 藥效基因治療肝癌 氯喹 苯丙氨酸 氮芥苯烷化劑治療骨癌 四環(huán)素4. 環(huán)境PH和藥物理化性度 藥物分子大小，脂溶性高低可影響藥物通過生物膜，環(huán)境PH可影響藥物的解離度，從而影響藥物的分布，具有

41、實(shí)際意義的是堿化血液、尿液，可解救某些藥物的中毒，如巴比妥類中毒可用碳酸氫鈉堿化血液及尿液，使腦細(xì)胞中藥物向血漿轉(zhuǎn)移并加速自尿排泄。5. 體內(nèi)屏障血腦屏障 是由毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液之間的屏障。由于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密聯(lián)接，基底膜外還有一層星狀細(xì)胞包圍，故使分子、極性高的藥物難以通過。這使得較少藥物能到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這是大腦自我保護(hù)機(jī)制。但應(yīng)注意，新生兒及腦膜炎時(shí)該屏障通透性均增高。胎盤屏障 是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，該屏障與一般生物膜無明顯區(qū)別，一般藥物均可通過，只是藥物進(jìn)入胎兒的速度慢一些，利用這一原理可以在預(yù)期胎兒娩出前短時(shí)內(nèi)注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，新生兒不致遭

42、受影響。二、 生物轉(zhuǎn)化 藥物的起效取決于藥物的吸收與分布，作用的中止則取決于藥物的消除，藥物的消除方式主要靠體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化及最后的排泄。生物轉(zhuǎn)化 是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。生物轉(zhuǎn)化的場所 主要在肝臟。生物轉(zhuǎn)化的方式 主要是氧化、還原、水解，結(jié)合四種方式，一般分二個(gè)階段進(jìn)行 第一階段為氧化、還原、水解。第二階段為結(jié)合生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果 1. 經(jīng)第一階段后藥物活性有四種變化： 由活性 無活性（是多數(shù)藥物的滅治途徑） 由無活性 有活性（環(huán)磷酰胺 醛磷酰胺抗癌） 由活性 仍有活性（非那西丁 撲熱息痛） 由無毒 有毒（磺胺噻唑ST乙?；?N -乙?；前粪邕?，對(duì)腎臟引起毒性，該藥現(xiàn)已淘汰）2. 經(jīng)第二階段后

43、，大部分藥物均失活或失去毒性（解毒），同時(shí)藥物的水溶性增加，易由腎臟排出。藥物代謝酶系 1.肝微粒體藥物代謝酶系（簡稱肝藥酶）肝藥酶是一組特異性不高的存在于肝細(xì)胞微粒體中的混合酶系統(tǒng)。該系統(tǒng)的生理意義在于促進(jìn)某些生理代謝物。如甾體激素的滅活與排泄。許多溶性藥物在此進(jìn)行轉(zhuǎn)化。肝藥酶系的組成： 氧化是藥物代謝最普遍的反應(yīng)。反應(yīng)過程由混合功能氧化酶系催化。（該酶系由三種內(nèi)源性成分組成一個(gè)電子傳遞鏈。即： 黃素蛋白包括還原型輔酶細(xì)胞色素450還原酶：NADPH-cyto-p-450。 血紅素蛋白，包括細(xì)胞色素P450，cyto-p-450及cyto-65細(xì)胞色素b5。 磷酯酰膽堿（又稱卵磷脂）肝藥酶系

44、的基本作用： 該酶系統(tǒng)的基本作用是從輔酶及細(xì)胞色素b5獲得兩個(gè)H+，另外接受一個(gè)氧分子O2，其中一個(gè)氧原子使藥物氧化，另一個(gè)氧原子與兩個(gè)氫分子結(jié)合成水，沒有產(chǎn)生相應(yīng)的還原物，故此酶又稱單加氧酶，能對(duì)數(shù)百種藥物起反應(yīng)。 該酶系還能使偶氮化合物及芳香硝基藥物還原為胺基。也能參與藥物的水解和結(jié)合反應(yīng)。肝藥酶系的特點(diǎn)： 1.活性有限，在藥物間易發(fā)生競爭性抑制。 2.不穩(wěn)定，個(gè)體差異大（除先天遺傳性差異外，年齡、營養(yǎng)、激素、疾病都能影響該酶系活性） 3.易受藥物的抑制或誘導(dǎo)。肝臟是藥物代謝的主要器官，肝功不佳時(shí)，以肝臟代謝為主的藥均應(yīng)慎用，以免發(fā)生中毒。2.非微粒體酶 存在于線粒體、細(xì)胞漿和血漿中的多種

45、酶。單胺氧化酶 參與腎上腺素的代謝。膽堿酯酶 參與乙酰膽堿的代謝。藥酶誘導(dǎo)劑 指能增強(qiáng)藥酶活性或使藥酶合成加速從而加快其本身或另一些藥物轉(zhuǎn)化，該作用稱為酶的誘導(dǎo)，能夠產(chǎn)生這種作用的藥物則稱為藥酶誘導(dǎo)劑。酶的誘導(dǎo)結(jié)果 可使在體內(nèi)活化的藥物作用增強(qiáng)。 可使在體內(nèi)滅活的藥物作用減弱。例：苯巴比妥 1.促進(jìn)環(huán)磷酰胺在體內(nèi)活化，使其作用增加。 2.促進(jìn)自身代謝，產(chǎn)生耐受性。故藥酶誘導(dǎo)作用可以解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受性。停藥敏化，藥物相互作用，個(gè)體差異等現(xiàn)象產(chǎn)生的原因。藥酶抑制劑 有的藥物可以抑制藥酶活性或降低藥酶合成，減慢某些藥物的代謝，使其作用明顯加強(qiáng)或延長。 例 氯霉素：能使苯妥英鈉的血藥濃度增加46倍

46、。對(duì)氨水楊酸：能抑制異煙肼的代謝，合成時(shí)，異煙肼的血藥濃度比單用時(shí)高。三、 排 泄是指吸收后的藥物和其代謝物被排出體外的過程。也是藥物作用徹底消除的過程。1.腎臟排泄 腎臟是藥物排泄的主要器官。游離的藥物能通過腎小球過濾進(jìn)入腎小管，隨著原尿水分的回收，藥物在腎小管內(nèi)的濃度上升，當(dāng)超過血漿濃度時(shí)，那些極性低，脂溶性大的藥物反向血漿擴(kuò)散（再吸收），排泄較少也較慢，只有那些經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化的極性高。水溶性代謝物的不被再吸收而順利排出。有些藥物在近曲小管由載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入腎小管，排泄較快，但在同類藥物間可能有競爭性抑制。影響腎臟排泄的因素： (1).尿液PH如堿化尿液可加速弱酸性藥物苯巴比妥的排出。堿化尿液

47、使酸性藥物在尿中離子化。 兩者利用離子障原理阻止藥物再吸收。 酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化。加速其排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法。見P24圖3-3(2) .競爭分泌系統(tǒng) 如丙磺舒（促進(jìn)尿酸排泄的藥物）可與青霉素競爭分泌系統(tǒng)，從而延長青霉素的作用時(shí)間。(3) .尿量 使用利尿藥加速尿液排出。2.膽汁排泄 不是藥物排泄的主要途徑，藥物自膽排泄有酸性，堿性、中性三個(gè)主動(dòng)排泄通道。有些藥物在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽中，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。 藥物 肝臟小腸 膽汁3.其他途徑 乳汁PH略低于血漿（呈酸性），故堿性藥物可以從乳汁排出。胃酸度高，某些生物堿（如嗎

48、啡等）注射給藥也可向胃擴(kuò)散，洗胃是中毒治療和診斷的措施。唾液和汗腺也可排泄藥物。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。肺臟是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑。第二節(jié) 體內(nèi)藥物變化的時(shí)間過程體內(nèi)藥量隨時(shí)間而變化的過程是藥動(dòng)學(xué)研究的中心問題。藥物在體內(nèi)的濃度隨時(shí)間而變化，表現(xiàn)為藥效的顯現(xiàn)與消逝過程，臨床上用曲線來表達(dá)時(shí)間與藥效的關(guān)系，即時(shí)效關(guān)系。實(shí)驗(yàn)研究中必須了解血漿濃度隨時(shí)間變化的過程。即時(shí)量關(guān)系。峰值濃度 (peak concentration) 曲線在峰值濃度時(shí)吸收速度與消除速度相等。達(dá)峰時(shí)間(peak time,Tpeak) 從給藥時(shí)至峰值濃度的時(shí)間稱達(dá)峰時(shí)間。曲線降段主要是藥物消除過程。消除半衰

49、期（T1/2）（elimination half-life） 血藥濃度下降一半的時(shí)間稱為消除半衰期。有效期 (effective period) 血藥濃度超過有效濃度（低于中毒濃度）的時(shí)間。時(shí)量曲線 時(shí)量曲線的升段反映藥物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，吸收慢的升段坡度平坦。 時(shí)量曲線的高度反映藥物吸收量，同一藥物劑量大時(shí)，峰值較高，反之較低。 時(shí)量曲線的降段反映藥物消除的快慢，消除快的的下降較快，反之較平坦。 藥物在體內(nèi)的吸收與消除是同時(shí)開始進(jìn)行的，時(shí)量曲線實(shí)際上是吸收、分布與消除之間相互消長的反映。血 中毒濃度 藥 起效 高峰濃 有效濃度度 吸收分布過程 代謝排泄過程 時(shí)間 潛伏期 持續(xù)期 殘留期生物利用度 是指經(jīng)過肝臟首關(guān)消除過程后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)量（和速度），它與藥物作用的強(qiáng)度和速度有關(guān)。是藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。生物利用度 F（生物利用度）A（進(jìn)入體循環(huán)的藥量）/D（服藥劑量）100%絕對(duì)口服生物利用度 F（生物利用度）口服等量藥物后AUC（曲線下面積）/靜注定量藥物后AUC（曲線下面積）100%相對(duì)生物利用度 F（生物利用度）試藥AUC /標(biāo)準(zhǔn)藥AUC100%第三節(jié)