1、疼痛的藥物治療,廣東醫(yī)學(xué)院疼痛學(xué)教研室 熊東林,疼痛治療藥物,麻醉性鎮(zhèn)痛藥 非麻醉性鎮(zhèn)痛藥 抗抑郁、抗驚厥與神經(jīng)安定藥 糖皮質(zhì)激素類藥物 局部麻醉藥 其它,第一節(jié) 麻醉性鎮(zhèn)痛藥,又稱阿片類鎮(zhèn)痛藥，屬于中樞鎮(zhèn)痛藥 解除或減輕疼痛并改變病人對疼痛的情緒反應(yīng) 劑量增大會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或嗜睡 分類：阿片受體激動劑、阿片受體激動劑-拮抗藥、阿片受體拮抗藥 共同特點：1、具有鎮(zhèn)痛效率，2、具有耐受、成癮、依賴和呼吸抑制等副作用 主要用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手術(shù)后疼痛和癌性疼痛。,一、嗎啡,通過激動體內(nèi)阿片受體而產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛作用 提高痛閾，使病人對傷害性刺激不在感到疼痛 對軀體和內(nèi)臟疼痛

2、均有效，對持續(xù)性的鈍痛效果優(yōu)于間斷性的銳痛 疼痛出現(xiàn)前應(yīng)用的效果較疼痛出現(xiàn)后應(yīng)用更佳 鎮(zhèn)痛同時作用于邊緣系統(tǒng)的阿片受體，消除疼痛所引起的焦慮、緊張等情緒反應(yīng)，甚至產(chǎn)生欣快感,阿片受體的分布,一、嗎啡,化學(xué)結(jié)構(gòu) 體內(nèi)過程 藥理作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用 平滑肌 心血管系統(tǒng)作用 臨床應(yīng)用 癌性疼痛 非癌性疼痛 不良反應(yīng) 禁忌癥,1、化學(xué)結(jié)構(gòu),是阿片中的主要生物堿，基本骨架：氫化菲核,含5個手性中心（5R，6S，9R，13S和14R） B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式,2、體內(nèi)過程,口服首過消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。 脂溶性低，少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用。 血漿蛋白結(jié)合率

3、低（約35%） 主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3.5h 可通過胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌,3、藥理作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 平滑肌 心血管系統(tǒng),中樞系統(tǒng)作用,鎮(zhèn)痛-激動丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū) 的阿片受體有關(guān)。 鎮(zhèn)靜、欣快感 呼吸抑制-激動延腦呼吸中樞的2阿片受體所致 鎮(zhèn)咳 -激動延腦孤束核阿片受體有關(guān) 縮瞳 -激動中腦蓋前核阿片受體 催吐 -興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū) 抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度 促進垂體后葉釋放抗利尿激素 抑制脊髓多突觸傳導(dǎo)，但興奮單突觸傳導(dǎo)，因而脊髓反射，肌張力可增強,GnRH促性腺激素釋放激素,CRF促腎上腺

4、皮質(zhì)激素釋放因子 ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素,LH黃體生成素,FSH卵泡刺激素,平滑肌,止瀉致便秘 明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進性蠕動 回盲瓣及肛門括約肌張力提高； 消化液分泌減少； 中樞抑制，便意遲鈍。 使奧狄氏括約肌收縮，膽囊內(nèi)壓力升高，引起膽絞痛(阿托品可拮抗) 提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難。 增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘。 對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程。,心血管系統(tǒng),擴張阻力血管及容量血管 機制：促進組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低， 常用劑量對心率、心律、心肌收縮力無影響。 大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。 Morphine能模擬缺血預(yù)適應(yīng)

5、(IPC)保護缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數(shù)（ K+激活） 抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴張，引起顱內(nèi)壓增高。,4、臨床應(yīng)用,急性痛治療 手術(shù)后疼痛 心絞痛 其它診斷明確的劇烈疼痛 慢性痛治療 癌性疼痛 慢性頑固性非癌性疼痛,肌注后15-30分鐘起效，45-90分鐘產(chǎn)生最大效果，鎮(zhèn)痛作用持續(xù)4-6小時 劑型種類：普通片劑、膠囊、針劑、控釋片、高濃度口服液、栓劑等 給藥途徑：皮膚、口腔、鼻、胃腸道、直腸、靜脈、肌肉、椎管內(nèi)(鞘內(nèi)及硬膜外腔給藥) 對應(yīng)措施：藥物聯(lián)用目的：增強嗎啡鎮(zhèn)痛作用、減少副作用、較少嗎啡用量及降低嗎啡耐受性,鞘內(nèi)嗎啡輸注治療慢性疼痛,鞘內(nèi)藥物輸注治療,藥物

6、通過埋藏體內(nèi)的電腦輸注泵輸注至脊椎管內(nèi), 作用于脊髓的作用位點 導(dǎo)管位置: 放置于蛛網(wǎng)膜下腔(subarachnoid space), 從脊柱經(jīng)皮下隧道連接至藥泵 藥泵位置: 腹部 用量小，相當(dāng)于口服劑量1/300，根據(jù)疼痛模式選擇不同的輸注模式,鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)的基礎(chǔ):,阿片類藥物, 例如嗎啡通過鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)注入鞘內(nèi)，直接與脊髓后角的阿片類結(jié)合，產(chǎn)生類似內(nèi)源性內(nèi)啡肽和腦啡肽的作用，抑制P物質(zhì)的釋放，阻斷疼痛信號的傳遞。,換算公式,ORAL : Parenteral : Epidural : Intrathecal 口服 : 胃腸外 : 硬膜外 : 鞘內(nèi) 300 : 100 : 10 :

7、1,嗎啡緩釋片（美施康定）,美施康定：恒定釋放，口服1小時起效，穩(wěn)態(tài)時血藥濃度波動較小，無峰谷現(xiàn)象，作用持續(xù)12小時左右 注意事項：必須完整吞服，切勿嚼碎或掰開服用，按時服藥。 使用藥物無天花板效應(yīng)，以完全止痛24小時為準(zhǔn) 需增加劑量時，可酌情增加25%-50%，逐步調(diào)整至合適為止,嗎啡治療癌痛,世界衛(wèi)生組織三階梯療法,全球麻醉藥品使用情況 - 嗎啡,美國醫(yī)用嗎啡消耗量占全球的的58.7%，而人口只占4.9%，中國約占世界20%的人口，而2007年醫(yī)用嗎啡消耗量只占1.6%！,三階梯治療方案,三階梯方案的指導(dǎo)原則,按階梯給藥 口服給藥： 在有可能的情況，口服是首選方法， 方便，經(jīng)濟，不易產(chǎn)生藥

8、物依賴。 按時給藥： 可保證疼痛的連續(xù)緩解。 個體化給藥：對麻醉藥品的敏感度個體差異很大， 對嗎啡無極量限制。 注意具體細節(jié)：目的是讓患者獲得最佳療效 而副作用最小。,不 良 反 應(yīng),一般不良反應(yīng)：是其主要作用的延伸 惡心，嘔吐，眩暈； 嗜睡，偶見煩躁不安； 便秘； 排尿困難，尿潴留； 膽絞痛； 呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高； 體位性低血壓。,耐受性、成癮性,連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。 戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。 甚至造成社會危害。 停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失

9、。,耐受性、成癮性,耐受性、成癮性與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負反饋機制）。 戒斷癥狀可能也與藍斑核NA能神經(jīng)元活動增強有關(guān)。可樂定拮抗 脫癮治療： 脫毒（替代療法）美沙酮 康復(fù) 回歸社會,急性中毒：,用量過大引起。 中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側(cè)對稱，嚴(yán)重缺氧時擴大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降 呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。 搶救措施： 納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無效則morphine中毒診斷可疑。 對癥治療：給氧、人工呼吸、補液,禁忌癥,新生兒、嬰兒； 禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延

10、長產(chǎn)程。 禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮 顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。(腦血管擴張) 肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛。膽絞痛者不能單獨使用。,二、其它阿片類藥物,羥考酮 可待因 芬太尼,二、羥考酮,羥考酮：中效鎮(zhèn)痛止咳藥同時具有抗焦慮和精神放松作用 不良反應(yīng)類似嗎啡 禁忌癥：腎功能不全、甲狀腺功能嚴(yán)重減退、前列腺肥大和尿道狹窄者 鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）：鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的2倍，生物利用度是嗎啡的2-3倍 重復(fù)給藥未發(fā)現(xiàn)藥物或產(chǎn)物蓄積現(xiàn)象 根據(jù)病情調(diào)整劑量，1天或2天調(diào)整1次，按30%-50%劑量遞增,三、可待因,鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/

11、12, 有封對效應(yīng) 鎮(zhèn)咳作用較強，是臨床上常用的中樞性鎮(zhèn)咳藥 用于中等程度的疼痛，常與非體甾類抗炎藥聯(lián)合使用加強鎮(zhèn)痛作用,四、美沙酮,受體激動藥，鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相似 用于創(chuàng)傷性疼痛、癌性疼痛、外科手后疼痛、慢性疼痛，其對神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡， 可用阿片、嗎啡及海洛因成癮者的脫毒治療 副作用同嗎啡,阿片類藥物劑量換算表,五、芬太尼及其衍生物,芬太尼 fentanyl 舒芬太尼 sufentanyl 阿芬太尼 alfentanyl 瑞芬太尼 remifentanyl 被譽為21世紀(jì)的阿片類藥,芬太尼,脂溶性高，易通過血腦屏障，然后進行再分布（尤其肌肉、脂肪組織） 注藥2090min后，C

12、t出現(xiàn)“第二較低峰值”，與藥物從周邊室轉(zhuǎn)移到血漿有關(guān)由胃壁、肺釋放入循環(huán)中。 單次注射作用時間短暫（再分布），但消除半衰期較長4.2h。 肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為主，代謝產(chǎn)物無活性。,多瑞吉（芬太尼透皮貼劑） 用于治療非癌痛,概況,多瑞吉用于治療慢性非癌痛適應(yīng)癥由衛(wèi)生部及國家藥監(jiān)局于 May 31st, 2002批準(zhǔn). 經(jīng)批準(zhǔn)的個適應(yīng)癥： 骨關(guān)節(jié)痛 慢性腰背痛 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛 神經(jīng)源性疼痛 血管性神經(jīng)痛,概況 - 慢性非癌痛的治療,非藥物治療 理療；心理治療，神經(jīng)阻滯，神經(jīng)外科治療 藥物治療 非阿片鎮(zhèn)痛藥 非甾類，阿司匹林及撲熱息痛 Cox1或CoxII鎮(zhèn)痛藥 輔助用藥 抗抑郁劑，膜穩(wěn)定劑,慢性非癌痛處

13、理的目的,慢性非癌痛治療的主要目的是 ： 緩解疼痛和改善功能狀態(tài) 功能狀態(tài)包括身體狀態(tài)、精神狀態(tài)和家庭社會關(guān)系等。 有效的疼痛治療包含多種形式的綜合治療，其中藥物治療是重要的組成部分。,藥物治療慢性疼痛基本原則, 明確診斷、疼痛原因、性質(zhì)、部位、影響因素。 評估疼痛強度，讓病人和家屬有權(quán)參與評估 盡可能長時間的采用無創(chuàng)（非介入）治療。 常規(guī)按時給藥，PRN給藥僅為常規(guī)給藥的補充 個體化用藥原則。 考慮藥物對疼痛、軀體癥狀、心理、社會、精神、文 化因素的影響,配合使用輔助用藥。 隨時要注意疼痛發(fā)生的機制和再評估。,藥物治療,世界衛(wèi)生組織（World Health Organization）用于癌

14、痛治療的三階梯鎮(zhèn)痛方法同樣適用于慢性非癌痛鎮(zhèn)痛治療。WHO強調(diào)：慢性非癌痛治療應(yīng)采取藥物和非藥物結(jié)合的綜合治療方法。,多瑞吉治療慢性疼痛,不論慢性非癌痛的病因如何，中、重度疼痛都可以使用而且只可以使用多瑞吉。 多瑞吉治療傷害性疼痛療效確切，相當(dāng)一部分神經(jīng)源疼痛病人使用多瑞吉癥狀也可得到明顯緩解。 因此，在其他非阿片類藥物治療方法無效時，則應(yīng)首先考慮使用多瑞吉 慢性非癌性疼痛的病人使用多瑞吉可以明顯改善功能并減輕疼痛，同時極少出現(xiàn)成癮現(xiàn)象，是國內(nèi)最早批準(zhǔn)使用嗎啡鎮(zhèn)痛用慢性非癌痛。,舒芬太尼,與芬太尼相比,鎮(zhèn)痛作用強； 脂溶性是fentanyl的2倍，易透過血腦屏障，蛋白結(jié)合率高，但分布容積小。

15、T1/2短，但鎮(zhèn)痛強、作用時間長； 原因： *與阿片受體親和力強； *代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼也有藥理活性 (相當(dāng)與芬太尼)。,阿芬太尼,“超短效鎮(zhèn)痛藥” 與芬太尼相比：脂溶性低，蛋白結(jié)合率高，分布容積1/4，T1/2=1/31/2。 脂溶性低，但起效快原因：pKa6.8低于生理PH，在PH7.4時，85呈非解離狀態(tài)，易與透過血腦屏障，故起效迅速。,瑞芬太尼,可被組織或血漿中非特異性酯酶迅速水解。清除率不依賴肝腎功能。 靜脈輸注即時半衰期始終在4min以內(nèi)。,藥 理 作 用,鎮(zhèn)痛作用：（以芬太尼為1） 衍生物 鎮(zhèn)痛強度 效價比值 持續(xù)時間 芬 太 尼 1 1 1（30min） 阿芬太尼 1/4 1

16、/15-30 1/3(超短效) 舒芬太尼 510 1 2 瑞芬太尼 1,藥理作用,呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸頻率減慢；但持續(xù)時間各不相同。 心血管抑制輕：突出優(yōu)點 心肌收縮力()；BP()； 芬太尼、舒芬太尼引起心動過緩，可用阿托品對抗； 小劑量芬太尼、舒芬太尼可減弱氣管插管引起的高血壓反應(yīng)；與孤束核及第、對腦神經(jīng)阿片受體結(jié)合,抑制來自咽喉部的刺激。 可引起惡心、嘔吐；無組胺釋放作用。,臨 床 應(yīng) 用,對心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用。 芬太尼是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥 瑞芬太尼是超短效鎮(zhèn)痛藥，長時間滴注消除半衰期不延長21世紀(jì)的阿片類藥,臨 床 應(yīng) 用,復(fù)合全麻的組成部分。 型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):芬太尼+氟哌利多氟芬合劑 心血管手術(shù)麻醉；安全性好 舒芬太尼鎮(zhèn)痛最強，復(fù)合全麻效