1、藥物化學(xué)教研室,葉連寶 E-mail ywpl110,重點藥物,地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英鈉 卡馬西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 嗎啡 噴他佐辛 溴新斯的明 氯貝膽堿 阿托品 阿曲庫銨 腎上腺素 氯苯那敏 普魯卡因 利多卡因 普萘洛爾 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奧美拉唑 阿司匹林 對乙酰氨基酚 吲哚美辛 雙氯芬酸鈉 布洛芬 萘普生 環(huán)磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素鈉 頭孢噻污鈉 紅霉素 氯霉素 環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 異煙肼 甲氧芐啶 氟康唑 奧司他韋 阿昔洛韋 齊多夫定利巴韋林 青蒿素 甲磺丁脲 格列苯脲 雌二醇 丙酸睪酮 氫化可的松

2、維生素A 維生素C,第七章抗腫瘤藥Antineoplastic Agents,腫瘤的特點：細(xì)胞或變異細(xì)胞異常增殖，常形成腫塊 腫瘤：良性腫瘤包在莢膜內(nèi)，增殖慢，不侵入周圍組織(不轉(zhuǎn)移) 惡性腫瘤不包在莢膜內(nèi)，增殖迅速，能侵入周圍組織(轉(zhuǎn)移)，潛在的危險大 治療方法：手術(shù)治療、放射治療和藥物治療(化療),抗腫瘤藥分類根據(jù)作用靶點,直接作用于DNA 生物烷化劑、金屬鉑配合物、博來霉素類、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 干擾DNA合成的藥物 抗代謝藥物 作用于有絲分裂過程，影響蛋白質(zhì)的合成 某些天然活性成分,按其作用原理和來源可分為：,生物烷化劑 抗代謝物 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物有效成分 抗腫瘤金屬化合物

3、 腫瘤治療的新靶點及其藥物(酪氨酸酶抑制劑）,1. 生物烷化劑Bioalkylating Agents,生物烷化劑又稱烷化劑 為一類使用最早的抗腫瘤藥,生物烷化劑定義,在體內(nèi)能形成碳正離子中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物 與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶類)中含有豐富電子的基團(tuán) 如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等 進(jìn)行親電反應(yīng)共價結(jié)合，干擾DNA分子的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄 抑制其生長,不良反應(yīng),生物烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物 選擇性不高，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時，對增生較快的正常細(xì)胞也有抑制作用 骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞等 毒性大，產(chǎn)生惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫

4、發(fā)等嚴(yán)重的副作用 還具有耐藥性,生物烷化劑分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為： 氮芥類 鹽酸氮芥 環(huán)磷酰胺 苯丁酸氮芥 美法侖、氮甲 乙撐亞胺類 塞替哌 甲磺酸酯及多元醇類 白消安 亞硝基脲類 卡莫司汀 金屬鉑類配合物 : 順鉑 卡鉑 三嗪和肼類:,一、氮芥,烷基化部分：雙(-氯乙基)氨基 抗腫瘤活性的功能基 載體部分: 改變可以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì) 提高選擇性、改變抗腫瘤活性(毒性),發(fā)現(xiàn),第一次世界大戰(zhàn)期間使用的芥子氣(硫芥) 是一種毒氣 后來發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有效 但對人的毒性太大 于是采用電子等排體改造得到氮芥類藥物,分 類,脂肪氮芥：鹽酸氮芥 芳香氮芥：苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥

5、：美法侖、氮甲 雜環(huán)氮芥：環(huán)磷酰胺 甾體氮芥：潑尼尼莫司汀,參考文獻(xiàn)：莊雅云, 周成合, 王渝芳, 李東紅.氮芥類抗腫瘤藥物研究進(jìn)展，中國藥學(xué)雜志，2008，43（17）：1281-1287,1.鹽酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽,理化性質(zhì)：,有吸濕性及對皮膚、粘膜有腐蝕性 在水溶液中不穩(wěn)定，pH7以上分解失活 水溶液在pH35時穩(wěn)定,作用原理(SN2),形成乙撐亞胺離子親電性的強(qiáng)烷化劑 極易與細(xì)胞中的親核中心起烷基化作用,試從作用機(jī)理解釋脂肪氮芥和芳香氮芥類抗腫瘤藥物的活性和毒性的差異,芳香類氮芥作用原理(SN1),

6、氮上的孤對電子與苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用,氮原子上的電子云密度減少,氮原子的堿性降低. 不能形成穩(wěn)定的乙撐亞胺離子, 而是形成碳正離子中間體, 再與親核中心作用.,作用及臨床用途,鹽酸氮芥主要用于治療淋巴肉瘤和霍奇金病 強(qiáng)的烷化劑，對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力大，抗瘤譜廣 選擇性差，只對淋巴瘤有效，毒性較大 不能口服，注射劑pH需保持在3.05.0,結(jié)構(gòu)改造(降低N電子云密度),氮原子引入氧：氧氮芥 R進(jìn)行變換 同時，也降低了氮芥的抗瘤活性,2.苯丁酸氮芥,芳香氮芥 當(dāng)羧基和苯環(huán)之間碳原子數(shù)為3時效果最好 主要用于治療慢性細(xì)胞白血病。臨床上用其鈉鹽,3. 氮甲(Formylmerphalan):,（)-N-甲

7、?；?對-雙(-氯乙基)氨基苯丙氨酸,結(jié)構(gòu)特點,烷基化部分: 氮芥 載體部分：甲?；谋奖彼?臨床用途,對精原細(xì)胞瘤的療效較為顯著 對多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤也有效 可口服,4. 環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide,PN,N-雙( -氯乙基)氨基-1-氧- 3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物 N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate 又名：癌得星,1,3,結(jié)構(gòu)特點,在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯,1-氧- 3-氮-2-磷雜環(huán)己烷,N

8、,N-雙( -氯乙基)氨基,內(nèi)磷酰胺基,磷酰胺基,水合物,理化性質(zhì),一個結(jié)晶水時，為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 ，失去結(jié)晶水后即液化 在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解,穩(wěn)定性,水溶液不穩(wěn)定，遇熱更易分解，故應(yīng)在溶解后短期內(nèi)使用 水溶液(2%)在pH4.06.0時，磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱時更易分解，而失去生物烷化作用,+,合成,POCl3,Pyridine,H2NCH2CH2CH2OH,H2O,acetone,體內(nèi)代謝：,環(huán)磷酰胺在體外無效，在體內(nèi)經(jīng)活化后才有作用 前藥 活化的部位在肝臟,無毒,無毒,酶促反應(yīng),非酶促反應(yīng),臨床用途,本品的抗瘤譜較廣 主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、

9、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等治療，對乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 膀胱毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān),參考文獻(xiàn)：莊雅云, 周成合, 王渝芳, 李東紅.氮芥類抗腫瘤藥物研究進(jìn)展，中國藥學(xué)雜志，2008，43（17）：1281-1287,二. 乙烯亞胺類:,乙烯亞胺離子是脂肪族氮芥類藥物的活性中間體 基于上述機(jī)理，合成了一些含乙撐亞胺結(jié)構(gòu)的化合物,塞替哌(Thiotepa),1,1,1-硫次膦基三氮丙啶,結(jié)構(gòu)特點,臨床用途,塞替哌在臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌 塞替哌是治療膀胱癌的首選藥物 可直接注射入膀胱，效果最好,卡莫司汀 Carmustine,1,3-雙(2-

10、氯乙基)-1-亞硝基脲 又名卡氮芥，BCNU,三. 亞硝基脲類:,臨床用途,卡莫司汀具有較強(qiáng)的親酯性，易透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液中 臨床用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等的治療 與其它抗腫瘤藥合用可增效 主要副作用是遲發(fā)性和累積性骨髓抑制,四. 甲磺酸酯及多元醇類:,白消安(Busulfan),1,4-丁二醇二甲磺酸酯 又名：馬利蘭,臨床用途,非氮芥類烷化劑 口服吸收良好 白消安臨床主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療 主要不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)及骨髓抑制 代謝速度比較慢，反復(fù)用藥可引起蓄積,五. 金屬鉑類配合物:,1. 順鉑: 2. 卡鉑:,1. 順鉑:,(

11、Z)-二氨二氯鉑 治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物 順式有效，反式無效,2. 卡鉑:,順二氨絡(luò)(1,1-環(huán)丁烷二羧酸)鉑 抗瘤譜與順鉑類似,2. 抗代謝藥物 Antimetabolic Agents,作用原理：通過抑制DNA合成中所需要的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 抗瘤作用：抗瘤譜相對烷化劑比較窄，多用于白血病，絨毛上皮瘤。對某些實體瘤有效。 抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似，結(jié)構(gòu)作了細(xì)微的改變。利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O， NH2或SH代替OH等 分類：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物,一、嘧啶拮

12、抗劑:,尿嘧啶U,胞嘧啶C,胸腺嘧啶T,嘧啶拮抗劑: 尿嘧啶衍生劑、胞嘧啶衍生劑,1.氟尿嘧啶Fluorouracil,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 簡稱：5-FU,結(jié)構(gòu)特點,尿嘧啶衍生物 尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快 由電子等排的原理 以鹵原子代替氫原子 以5-FU抗腫瘤作用最好,理化性質(zhì),1.性狀: 白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。 略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。 可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液,2、穩(wěn)定性,在空氣中及水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中不穩(wěn)定,6-磺酸基尿嘧啶,強(qiáng)堿,2-氟-3-脲丙烯酸,

13、氟丙醛酸,合成,KF AcNH2,HCOOC2H5 CH3ONa,CH3ONa,CH3OH,HCl/H2O,作用機(jī)制,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑 氟化物的體積與原化合物幾乎相等 C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解 分子水平代替正常代謝物,臨床應(yīng)用,5-FU的抗瘤譜廣 對絨毛上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效 對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效 是治療實體腫瘤的首選藥物,作用特點和適應(yīng)證與Fluorouracil相似，但毒性較低,Fluorouracil的前藥,替加氟 雙呋氟尿嘧啶,Fluorouracil的前藥,卡莫氟，抗瘤譜廣，治療指數(shù)高，用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌及乳腺癌的治療，

14、特別是結(jié)腸癌和直腸癌的療效較高。 去氧氟尿苷，氟鐵龍，為嘧啶核苷磷酸化酶作用，對腫瘤有選擇性，主要用于胃癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌的治療。,2. 鹽酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride),1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮鹽酸鹽,結(jié)構(gòu)特點,吸收及代謝,本品口服吸收差 靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果。因為本品進(jìn)入體內(nèi)后，迅速被肝的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷,臨床用途,鹽酸阿糖胞苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶、少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長。 主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病 與其它抗腫瘤藥合用

15、可提高療效,二. 嘌呤抗代謝物:,腺嘌呤與鳥嘌呤是DNA與RNA的重要組分 次黃嘌呤是腺嘌呤與鳥嘌呤生物合成的重要中間體 嘌呤抗代謝物主要是次黃嘌呤與鳥嘌呤的衍生物,腺嘌呤A,鳥嘌呤G,巰嘌呤(Mercaptopurine),6-嘌呤巰醇一水合物 簡稱：6-MP,結(jié)構(gòu)特點,體內(nèi)代謝,6-MP在體內(nèi)氧化后, 產(chǎn)生 6-巰基尿酸,再結(jié)合排泄.,臨床用途,6-MP用于治療各種急性白血病 對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效,三. 葉酸拮抗劑,葉酸 是核酸合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子，臨床用于抗貧血藥 葉酸缺乏時，白細(xì)胞減少，葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病,甲氨蝶呤,L-(+)-N-4-(

16、2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸 簡稱為MTX，,1,4,6,結(jié)構(gòu)特點,作用,拮抗劑與二氫葉酸還原酶的親和能力比二氫葉酸強(qiáng)1千倍 幾乎為不可逆地結(jié)合,二氫葉酸,四氫葉酸,葉酸輔酶F,DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一個C原子,二氫葉酸還原酶,臨床用途,MTX用于治療各種急性白血病，絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎，對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌，消化道癌等有效 大劑量引起中毒用亞葉酸鈣(可提供四氫葉酸)解救,3. 抗腫瘤抗生素,來源： 微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì) 作用機(jī)理： 直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板的功能。 分類： 多肽類抗生素、蒽醌類抗生素,多肽類:

17、1. 放線菌素D,用于治療腎母細(xì)胞瘤、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、何杰金氏病、惡性葡萄胎等,2. 博來霉素,又名：爭光霉素 主要用于鱗狀上皮細(xì)胞癌、宮頸癌和腦癌,二. 蒽醌類: 1. 多柔比星,又稱阿霉素 是廣譜的抗腫瘤藥物，臨床用于治療乳腺癌，甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實體瘤,2. 鹽酸米托蒽醌,用于治療晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成份急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā),4. 抗腫瘤的植物有效成份及其衍生物,一、喜樹堿類 羥喜樹堿 二、鬼臼生物堿 三、長春堿類 硫酸長春堿 長春新堿 四、紫杉烷類 紫杉醇,1. 羥喜樹堿:,內(nèi)酯生物堿 對消化道腫瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等惡性腫瘤有較好的療效,2.

18、硫酸長春堿,3. 長春新堿,對淋巴瘤，絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效,4.紫杉醇,商品名泰素 對卵巢癌、乳腺癌、大腸癌療效突出,第五節(jié) 腫瘤治療的新靶點及其藥物new targets and the related drugs,一、腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo),其他信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)靶分子,蛋白激酶C 抑制劑,蛋白酪氨酸激酶抑制劑,1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑,伊馬替尼（imatinib）是人類第一個分子靶向腫瘤生成機(jī)制的抗癌藥，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。 尼羅替尼（nilotinib）為口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit -TK抑制劑，可通過靶向作用選擇性抑制酪氨酸激酶

19、及其編碼基因突變引起的費城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血病，對90%以上難治性白血病有效。,伊馬替尼,尼羅替尼,1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑,達(dá)沙替尼（dasatinib）適用于對包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病。 吉非替尼（gefitinib）是首個獲準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑，用于前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌（RCC）、惡性黑色素瘤等。,達(dá)沙替尼,吉非替尼,1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑,達(dá)沙替尼（dasatinib）適用于對包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病。 吉非替尼（gefitinib）是首個獲準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑，用于前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌（RCC）、惡性黑色素瘤等。,達(dá)沙替尼,吉非替尼,2.蛋白激酶C抑制劑,蛋白激酶C（PKC）是一種Ca2+磷脂依賴的、需二乙酰甘油活化的激酶， 屬于多功能絲氨酸/蘇氨酸激酶。 是生長因子信號傳導(dǎo)過程中的重要成分之一，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖反應(yīng)的信號傳導(dǎo)過程。 PKC由單一多肽鏈組成，是佛波酯類促癌物質(zhì)的高親和力受體或靶點。 其抑制劑可明顯抑制腫瘤生長并導(dǎo)致凋亡發(fā)生，以PKC作為新的靶點來設(shè)計其抑制劑，已成為新型抗