1、第七篇 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,第十三章,Cushing綜合征,（Cushings syndrome）,1,PPT學(xué)習(xí)交流,1. 掌握庫欣綜合征的主要病因。 2. 病理生理要點(diǎn)、臨床特征和治療方法。,講授目的和要求,2,PPT學(xué)習(xí)交流,講授主要內(nèi)容,定義 臨床表現(xiàn) 診斷和鑒別診斷 治療,3,PPT學(xué)習(xí)交流,腎上腺左右各一，位于腎的上方，左腎上腺呈半月形，右腎上腺為三角形，兩側(cè)共重10-15千克，從側(cè)面看，腺體分為腎上腺皮質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)，周圍部分為皮質(zhì)，內(nèi)部是髓質(zhì)。,4,PPT學(xué)習(xí)交流,5,PPT學(xué)習(xí)交流,類固醇激素的合成,皮質(zhì)素,6,PPT學(xué)習(xí)交流,庫欣綜合征（Cushing syndrome）為各種

2、原因引起的腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素（以皮質(zhì)醇為主）所致病癥的總稱，其中最多見者為垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)分泌亢進(jìn)所引起的臨床綜合癥，稱為庫欣病（ Cushing disease ）。,一、定 義,7,PPT學(xué)習(xí)交流,二、病因分類,1.依賴ACTH的Cushing綜合征 Cushing病 異位ACTH綜合征 2.不依賴ACTH的Cushing綜合征（病因在腎上腺本身） 腎上腺皮質(zhì)腺瘤 腎上腺皮質(zhì)癌 不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)性增生 不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)性增生,8,PPT學(xué)習(xí)交流,庫欣綜合征臨床類型： 1.典型病例 2.重型 （癌腫所致） 3.早期病例 （高血壓為主） 4

3、.以并發(fā)癥為主者 5.周期性或間歇性,三、臨床表現(xiàn),9,PPT學(xué)習(xí)交流,機(jī)制：過多Cortisol促使脂肪動員、分解增多、合成減少;糖異 生加強(qiáng)，血糖升高，INS分泌增多。促進(jìn)脂肪合成和重新分布。,典型病例:,1)脂質(zhì)代謝紊亂： 向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、微血管易見等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性。,10,PPT學(xué)習(xí)交流,2）蛋白質(zhì)代謝紊亂： 皮膚菲薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管的紅色-紫紋。毛細(xì)血管脆性增加易有皮下瘀斑。肌萎縮及無力。骨質(zhì)疏松，病理性骨折。 機(jī)制：過多Cortisol致蛋白質(zhì)分解增加，生糖氨基酸增多致糖異生加強(qiáng)，負(fù)氮平衡。,11,PPT學(xué)習(xí)交流,

4、3) 糖代謝紊亂： 外周組織糖利用減少 肝糖輸出增多 糖異生增加 糖耐量受損 繼發(fā)性 (類固醇性) 糖尿病,12,PPT學(xué)習(xí)交流,4) 電解質(zhì)紊亂： 機(jī)制：過多Cortisol致潴鈉排鉀，高血壓，低血鉀(去氧皮質(zhì)酮鹽皮質(zhì)樣作用)、水腫及夜尿增加，低血鉀性堿中毒 (異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌),13,PPT學(xué)習(xí)交流,5) 心血管病變 導(dǎo)致高血壓的原因： Cortisol鹽皮質(zhì)樣作用； 容量擴(kuò)張； 血管活性物加壓反應(yīng)增強(qiáng)（去甲腎上腺素）； 血管舒張受抑制。,14,PPT學(xué)習(xí)交流,6）全身及神經(jīng)系統(tǒng) 肌無力、不同程度的神經(jīng)、情緒反應(yīng)。可有類偏狂。,7）對感染抵抗力下降 免疫功能抑制 抗體形成受

5、阻 中性粒細(xì)胞吞噬減弱,15,PPT學(xué)習(xí)交流,8) 血液改變 多血質(zhì):(RBC、血紅蛋白增多) 血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)增多 淋巴細(xì)胞減少,16,PPT學(xué)習(xí)交流,9) 性腺功能障礙 機(jī)制：腎上腺雄激素產(chǎn)生過多及皮質(zhì)醇抑制垂體促性腺激素。女性多囊卵巢綜合征：月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、痤瘡、多毛、男性化(生須、喉結(jié)增大、乳房萎縮、陰蒂肥大-腎上腺皮質(zhì)癌？)。 男性性功能低下：陰莖縮小, 睪丸變軟。,17,PPT學(xué)習(xí)交流,庫欣綜合征臨床表現(xiàn),18,PPT學(xué)習(xí)交流,1、依賴ACTH的庫欣綜合征 (1)依賴垂體ACTH的Cushing病 庫欣綜合征中最常見(70%) 好發(fā)年齡為2040歲 女性多于男性(女:男

6、 = 2:1) 病因:垂體ACTH微腺瘤(直徑10mm, 蝶鞍受累達(dá)10%15%, 可有視野缺損、雙顳側(cè)偏盲)或下丘腦功能失調(diào)(垂體無腺瘤，ACTH細(xì)胞增生),四、各種類型的病因及臨床特點(diǎn),19,PPT學(xué)習(xí)交流,腫瘤組織病理特點(diǎn): (1)可有多種腫瘤類型: 嫌色細(xì)胞瘤、嗜堿性細(xì)胞瘤、嗜酸性細(xì)胞瘤、混合性細(xì)胞瘤 (2)ACTH增多導(dǎo)致 雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)束裝帶、網(wǎng)狀帶 增生,20,PPT學(xué)習(xí)交流,腫瘤組織功能特點(diǎn): (1)垂體ACTH瘤并非完全自主性, 大劑量DXM可抑制其分泌 (2)可受CRH興奮,21,PPT學(xué)習(xí)交流,(2)異位ACTH綜合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂體

7、外惡性腫瘤分泌ACTH增多, 雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。 可由小細(xì)胞肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌等引起 (有些還可分泌CRH-促ACTH釋放激素)。占庫欣綜合征10%。,分型： 1）緩慢發(fā)展型 2）迅速進(jìn)展型,22,PPT學(xué)習(xí)交流,異位ACTH綜合征(肺部惡性腫瘤) 雙側(cè)腎上腺增生,23,PPT學(xué)習(xí)交流,常見原因(按發(fā)病率順序) 小細(xì)胞肺癌、支氣管類癌 胸腺癌 胰腺癌 (胰島細(xì)胞癌) 嗜鉻細(xì)胞瘤 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 甲狀腺髓樣癌以及腎上腺髓質(zhì) 睪丸、卵巢 腮腺 胃腸道腫瘤,24,PPT學(xué)習(xí)交流,(1). 腎上腺皮質(zhì)腺瘤的特點(diǎn): 占庫欣綜合征20% 成年男性多見 腺瘤直徑34cm 重量40g(530g)

8、 包膜完整 單個(gè)多見, 少數(shù)為多個(gè) 起病緩,病情不重 多毛及雄激素增多程度輕 （腺瘤外其他正常腎上腺皮質(zhì)組織萎縮）,腎上腺腫瘤肉眼：包膜完整, 棕黃色, 表面光滑, 均質(zhì), 與正常腎上腺組織分界。,2、不依賴ACTH的庫欣綜合征,25,PPT學(xué)習(xí)交流,(2) 腎上腺皮質(zhì)癌 占Cushings syndrome5%以下 重量100g，腺瘤直徑5cm 包膜浸潤, 生長快, 晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺 臨床癥狀重: 高血壓、低血鉀 (皮質(zhì)醇、DOC增多有關(guān))、女性多毛、痤瘡及雄激素增多 DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮質(zhì)酮),26,PPT學(xué)習(xí)交流,(3)不依賴ACTH的雙

9、側(cè)性腎上腺小結(jié)節(jié)性增生,又稱原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺病 (primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD) 多為兒童或青年 庫欣綜合征表現(xiàn)或?yàn)榧易逍园l(fā)病 Carney綜合征：家族性，顯性遺傳，往往伴面、頸、軀干皮膚及口唇、結(jié)膜、鞏膜著色斑及藍(lán)痣，還可伴皮膚、乳房、心房粘液瘤、睪丸腫瘤、垂體生長激素瘤等。 腎上腺多結(jié)節(jié)(多數(shù)直徑0.5cm 多為良性 ACTH降低 大劑量DXM抑制不明顯 抑胃肽、LH/HCG等受體在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞上異位表達(dá)，使其產(chǎn)生過量的皮質(zhì)醇,28,PPT學(xué)習(xí)交流,29,PPT學(xué)習(xí)交流,診斷步驟： 是否為庫欣綜合征

10、 是否依賴ACTH 庫欣綜合征的病因,五、診斷及鑒別診斷,30,PPT學(xué)習(xí)交流,（一）診斷依據(jù) 臨床表現(xiàn)： 1)有典型癥狀、體征者，可根據(jù)外觀作出診斷。 最有價(jià)值的體征：滿月臉、多血質(zhì)、紫紋。 2)癥狀不典型者 (以心衰、病理性骨折、神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀者)注意鑒別。,31,PPT學(xué)習(xí)交流,1）血生化： 血鉀降低、 代謝性堿中毒、糖耐量降低 2）影像學(xué)檢查： X線: 骨質(zhì)疏松，少數(shù)蝶鞍擴(kuò)大 腎上腺B超或CT: 雙側(cè)腎上腺增生或腫瘤 MRI: 垂體結(jié)節(jié)或腫瘤,實(shí)驗(yàn)室以及特殊檢查,32,PPT學(xué)習(xí)交流,左側(cè)腎上腺腫塊(箭頭)攝入放射性標(biāo)記物濃度增加, 右側(cè)未見腎上腺攝取. 右側(cè)大塊背景為肝臟顯影。,

11、腎上腺皮質(zhì)腺瘤 碘化膽固醇核素掃描 (后位觀) 靜脈注射放射性藥物 5天后照相,33,PPT學(xué)習(xí)交流,(1)正常血漿皮質(zhì)醇 晝夜節(jié)律 8am：165441nmol/L 4pm：55248nmol/L 12N：55 138nmol/L 下午是上午的40%-60% 夜間是下午的20%-40%,3）糖皮質(zhì)激素異常的測定,異常血漿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律:晝夜節(jié)律消失, 血漿皮質(zhì)醇水平升高，夜間可以高于白天。,34,PPT學(xué)習(xí)交流,(2)尿代謝產(chǎn)物測定 24h尿游離皮質(zhì)醇(free cortisol)(24hUFC) 血漿游離皮質(zhì)醇腎小球?yàn)V過，大部腎小管重吸收，小部隨尿排出, 即尿游離皮質(zhì)醇。不受晝夜分泌節(jié)律影

12、響。具較大診斷價(jià)值。 異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌明顯升高。 庫欣病及腺瘤輕度或明顯升高。 正常值：130304nmol/24h。 至少2次尿檢以提高測定結(jié)果的可信度。,35,PPT學(xué)習(xí)交流,24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)(尿-17羥皮質(zhì)類固醇） 皮質(zhì)醇和可的松的四氫代謝產(chǎn)物 24hU17-OHCS排量約為24h皮質(zhì)醇分泌量25%40% 正常：8.333.8mol/24h 異常：55mol(20mg)/24h 庫欣:70mol(25mg)/24h,36,PPT學(xué)習(xí)交流,24h尿17-KS(17-ketosteroid)（尿17-酮皮質(zhì)類固醇） 是

13、腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素的代謝產(chǎn)物。 男性尿17-KS的1/3來自睪丸，2/3來自腎上腺 女性主要來自腎上腺以及很少量來自卵巢 異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌明顯升高,37,PPT學(xué)習(xí)交流,4)血漿ACTH測定 ACTH來源于POMC(腺垂體) 正常人ACTH與皮質(zhì)醇有相同晝夜節(jié)律 意義：庫欣病和異位ACTH綜合征時(shí)，ACTH增加、晝夜節(jié)律消失、CRH降低；與腎上腺腫瘤相區(qū)別。 正常值： 8am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml) 12mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml),38,PPT學(xué)習(xí)交流,5）

14、地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制試驗(yàn) 原理：正常情況下，糖皮質(zhì)激素可負(fù)反饋抑制垂體ACTH的分泌，使血、尿皮質(zhì)醇減少，但在庫欣綜合征時(shí)，這種負(fù)反饋受到抑制。 為何選擇地塞米松？ 作用強(qiáng)大( 強(qiáng)的松40倍)而用量小； 其代謝物尿排泄量低，不影響尿代謝產(chǎn)物測定； 地塞米松D環(huán)已經(jīng)16- 甲基修飾。皮質(zhì)醇抗體(針對皮質(zhì)醇D環(huán))不與地塞米松反應(yīng)，不影響血、尿皮質(zhì)醇測定。 用于鑒別不同原因所致的皮質(zhì)醇增多癥,39,PPT學(xué)習(xí)交流,目的：鑒別肥胖與庫欣綜合征。 方法：1.兩日法：對照日（2天取平均值）晨8時(shí)留24小時(shí)尿備查（24hU17-OHCS或24hUFC），然后給予地塞米松0.5

15、mg q6h,或0.75mg, q8h，連續(xù)2天。服藥后第二天留24小時(shí)尿查上述化驗(yàn)。 2.午夜法：試驗(yàn)日早上8時(shí)抽血備查（皮質(zhì)醇），晚上0時(shí)口服地塞米松1mg，次日晨8時(shí)抽血查ACTH和皮質(zhì)醇。 結(jié)果：正常人或單純肥胖者24hU17-OHCS, 24hUFC、皮質(zhì)醇抑制到對照值50% 以下。庫欣綜合征多數(shù)24h尿17-羥皮質(zhì)類固醇不能抑制到對照值的50%以下，或尿游離皮質(zhì)醇不能抑制在55nmol/24h以下，血漿皮質(zhì)醇不能被抑制到對照值50%以下，為陽性。,小劑量地塞米松抑制試驗(yàn),40,PPT學(xué)習(xí)交流,目的：鑒別庫欣病，異位ACTH綜合征, 腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌。 方法：兩日法：口服地塞米松2

16、mg, q6h，連續(xù)2天。 測定試驗(yàn)前及后第2天的24hU17-OH或24hUFC,第2天被抑制至對照值的50%以下者，表示被抑制。 午夜法：測第1日血漿皮質(zhì)醇作為對照，午夜口服地塞米松8mg，次日晨血皮質(zhì)醇降低50%以上為被抑制。 結(jié)果：庫欣病患者，多數(shù)能被抑制，少數(shù)不能被抑制。異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)腫瘤者大多不能被抑制。,大劑量地塞米松抑制試驗(yàn),41,PPT學(xué)習(xí)交流,42,PPT學(xué)習(xí)交流,六、鑒別診斷,1.肥胖癥（高血壓 糖耐量減低 腹部條紋） 尿游離皮質(zhì)醇不高，可被小劑量地塞米松抑制 血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律正常 2.假性Cushing綜合癥 血尿皮質(zhì)醇增高 不被小劑量地塞米松抑制 酗酒

17、伴肝損害 戒酒1周后，血尿皮質(zhì)醇恢復(fù)正常 抑郁癥 無Cushing綜合癥的臨床表現(xiàn),43,PPT學(xué)習(xí)交流,1.Cushings disease治療 (1)微腺瘤 經(jīng)蝶竇切除（首選），創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，術(shù)后可發(fā)生暫時(shí)性垂體腎上腺皮質(zhì)功能不足，需補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素,七、治 療,44,PPT學(xué)習(xí)交流,（2）未能摘除或不能作垂體手術(shù)者 病情重 腎上腺一側(cè)全切，另一側(cè)全切或次全切，術(shù)后激素替代，垂體放療(直線加速器)。如不作垂體放療，可能發(fā)生Nelson綜合征。,45,PPT學(xué)習(xí)交流,Nelson綜合征指部分庫欣病患者在兩側(cè)腎上腺全切除或次全切除后，全身色素增深，蝶鞍擴(kuò)大，出現(xiàn)垂體瘤者，為垂體少見的ACTH

18、腺瘤。原因是行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后大量腎上腺皮質(zhì)激素對腺垂體的抑制作用突然消失，導(dǎo)致垂體功能亢進(jìn)，其中促黑激素增加，導(dǎo)致全身皮膚粘膜黑色素沉著，血漿AcTH增高。 輕癥或兒童 放療+阻滯皮質(zhì)激素合成的藥物,46,PPT學(xué)習(xí)交流,(3)垂體大腺瘤：開顱切除腫瘤+放療 （4）藥物治療（影響神經(jīng)遞質(zhì)） 1)溴隱停(bromocriptine)： 多巴胺受體增效劑（D2受體激動劑），抑制ACTH、PRL和GH。 庫欣病泌乳素升高者, 可用溴隱停520mg/d。 2)血清素抑制劑 賽庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂體以上腦組織, 療程36月。 3）Y-氨基丁酸促效劑 丙戊酸鈉 （5）未奏效者 阻滯腎上腺皮質(zhì)激素合成藥物，必要時(shí)雙側(cè)腎上腺切除，術(shù)后激素替代,47,PPT學(xué)習(xí)交流,2.腎上腺腺瘤 手術(shù)治療切除腫瘤。 術(shù)后6至12個(gè)月為腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)期。 糖皮質(zhì)激素替代治療: 氫化可的松2030mg/d,或可的松25 37.5mg/d，逐步減量, 維持時(shí)間為6至12個(gè)月。 3.腎上腺腺癌 手術(shù)切除或用阻滯皮質(zhì)激素合成藥物,48,PPT學(xué)習(xí)交流,4.不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺大小結(jié)節(jié)性增生 雙側(cè)腎上腺切除，術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代治療。 5.