1、靶向藥物的分類及適應(yīng)癥,第九人民醫(yī)院 姜 斌 教授,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,1,2,Targeted Therapies,Erlotinib,Chemotherapy,Inhibition of programmed cell death (apoptosis),Tumor cell proliferation,Tumor cell invasion metastasis,Development of tumor vasculature (angiogenesis),3,目前已知有31條細(xì)胞信號(hào)通路、432個(gè)信號(hào)蛋白的679個(gè)磷酸化位點(diǎn),4,1997年,抗CD20利妥昔單克隆抗體( 美羅華) 標(biāo)志

2、著腫瘤靶向治療的開(kāi)始 100余種在臨床驗(yàn)證中,5,臨床常用靶點(diǎn)藥物,6,按藥物作用機(jī)制、靶點(diǎn)不同,7,腫瘤靶向藥物分類,小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列衛(wèi)（伊馬替尼）、索坦（舒尼替尼）等 口服給藥，運(yùn)輸儲(chǔ)存要求簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低,單抗大分子類：美羅華（利妥昔單抗）、赫賽?。ㄇ字閱慰梗?ài)必妥（西妥昔單抗）和安維?。ㄘ惙慰梗┑?靜脈給藥，運(yùn)輸儲(chǔ)存要求高，生產(chǎn)成本高,8,靶向性原理,小分子化合物：理化結(jié)合，類似配體/受體結(jié)合，通常和激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合,抗體：通過(guò)抗體-抗原特異性結(jié)合,9,小分子靶向藥物,作用于在腫瘤形成過(guò)程中起重要作用的基

3、因或蛋白質(zhì)的化合物 目前多數(shù)是一些酶的抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑,10,重要靶點(diǎn)：蛋白激酶,人類有 518種蛋白激酶，90種酪氨酸激酶 在各種腫瘤中相互交織,Manning G, et al. Science 2002;298:191234,11,蛋白酶抑制劑與各種酶結(jié)合情況,volume 10 number 4 ， 2009 nature immunology,12,抗EGFR類藥物,13,Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,14,N Engl J Med 2008;358:1160-11

4、74,抗EGFR單抗的作用機(jī)制,15,Normal EGFR Function,Cell Proliferation,Antiapoptosis,Angiogenesis,Gene Transcription Cell Cycle Progression,配體受體結(jié)合,受體二聚化,ATP結(jié)合,受體磷酸化,信號(hào)傳導(dǎo),細(xì)胞膜,16,EGFR 小分子靶向藥物,TKIs：,腫瘤細(xì)胞死亡,Nivolummab,Nivolummab,17,目前批準(zhǔn)上市的EGFR 抑制劑,K-RAS野生型結(jié)直腸癌, 頭頸部鱗癌,全人源型單抗（IgG2）,Panitumumab 帕尼單抗,K-RAS野生型結(jié)直腸癌, 頭頸部鱗

5、癌，NSCLC,人鼠嵌合型單抗（IgG1）,Cetuximab 昔妥西單抗,NSCLC,可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）,Gefitinib 吉非替尼,NSCLC；胰腺癌,可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）,Erlotinib 厄羅替尼,批準(zhǔn)適用癥,分子特性,藥物,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,18,EGFR 抑制劑的功能和藥理學(xué)特點(diǎn),不能,可以。ADCC作用是某些單抗的抗瘤機(jī)制之一，如cetuximab；但是在panitumumab沒(méi)有發(fā)現(xiàn),激活宿主免疫反應(yīng),有關(guān),

6、有可能，因?yàn)槟壳斑€不了解EGFR胞外區(qū)突變情況,活性與EGFR突變有關(guān),可以,可以,抑制EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),不可以（但不可逆抑制劑可以誘導(dǎo)EGFR下調(diào)、降解）,可以,誘導(dǎo)EGFR內(nèi)化、下調(diào)、降解,抑制細(xì)胞增殖（G0-G1停滯），余同前,抑制腫瘤細(xì)胞增殖（G1停滯）；抑制VEGF產(chǎn)生，從而抑制腫瘤誘導(dǎo)的血管形成和腫瘤細(xì)胞侵犯；并可能加強(qiáng)細(xì)胞毒藥物的活性，增加放療效果,對(duì)細(xì)胞影響,與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胞內(nèi)TK區(qū)域，抑制受體磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在臨床試驗(yàn)中,與胞外受體結(jié)合，阻止配體與受體結(jié)合形成二具體,機(jī)制,可以抑制EGFR家族一個(gè)或多個(gè)受體，有的同時(shí)還可以抑制其它生長(zhǎng)因子受體（如VEGFR

7、）,EGFR特異性,靶點(diǎn)特異性,低分子化合物（400-600kD）,重組免疫球蛋白(150-180kD),結(jié)構(gòu),口服（一般qd）,靜脈（qW or Biw）,給藥途徑,小分子酪氨酸激酶抑制劑,單抗,特點(diǎn),N Engl J Med 2008;358:1160-1174,19,EGFR 抑制劑在肺癌中的應(yīng)用,20,NSCLC已進(jìn)入驅(qū)動(dòng)基因決定 治療選擇的時(shí)代,Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:42325,21,中國(guó)和日本腺癌中EGFR突變驅(qū)動(dòng)基因50%,1. Wu, et al. JSMO 2011 2. Mitsudomi, et al. JJCO 2010

8、,日本2,中國(guó)1,22,2015NCCN指南：晚期NSCLC治療路徑,NCCN guideline NSCLC 2015.V1,晚期NSCLC,明確組織學(xué)分型；足夠的組織標(biāo)本進(jìn)行分子檢測(cè),鱗癌,腺癌、大細(xì)胞癌、組織分型不明確的NSCLC,EGFR突變檢測(cè)；ALK突變；ROS1陽(yáng)性；RET,EGFR突變(+) ALK基因(+),EGFR突變(-) ALK基因(-),ALK基因未知EGFR突變未知,不推薦常規(guī)進(jìn)行EGFR突變與ALK檢測(cè)，除非在不吸煙和獲取小活檢標(biāo)本的患者,PS0-2分患者進(jìn)入一線化療,進(jìn)入一線治療,PS0-2分患者進(jìn)入一線化療,PS0-2分患者進(jìn)入一線化療,明確 組織學(xué)類型,明確

9、 分子分型,23,EGFR常見(jiàn)和罕見(jiàn)突變的檢測(cè),EGFR突變狀態(tài)檢測(cè),EGFR M+,常見(jiàn),罕見(jiàn),外顯子19 Del19,外顯子21 L858R,外顯子18 G719x,外顯子20 S768I,外顯子21 L861Q,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,外顯子20 T790M,24,IPASS臨床研究結(jié)果,Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.,25,IPASS臨床

10、研究結(jié)果,Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.,26,BR.21: 厄羅替尼提高OS 、PFS,Shepherd, NEJM 2005; 353:123-132,* Erlotinib granted FDA approval in November 2004 *,27,吉非替尼或厄羅替尼,對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者, 一線選擇吉非替尼或厄洛替尼治療 對(duì)于無(wú)EGFR突變晚期NSCLC患者,采用聯(lián)合化

11、療作為一線治療,28,EGFR突變情況：3016 例分析,EJC 2006 42 17.,29,從2個(gè)病例開(kāi)始,病例1：吳*，女，78歲，2014年8月確診為肺腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，EGFR基因突變檢測(cè)：L861Q。于2014年8.18、8.28、9.3三次檢測(cè)血中腫瘤標(biāo)志物CEA均 1000ng/ml。 病例2：陳*，女，67歲，2011年7月確診為肺腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，EGFR基因突變檢測(cè)：L858R，T790M。于2011年7.11、8.20、二次檢測(cè)血中腫瘤標(biāo)志物CEA均增高，但 小于100ng/ml。,30,罕見(jiàn)突變者的PFS明顯低于經(jīng)典突變者（7.7 VS 11.4）OS也少了10.6月,3

12、1,Exon19和21的經(jīng)典突變和罕見(jiàn)突變（各2種）患者的PFS曲線對(duì)比,32,33,34,EGFR TK Inhibitors: Rash,Clinical predictor: Rash Phase II trial of erlotinib in NSCLC 57 pts Acneiform rash occurred in 75%,Clark, ASCO 2003 Abstract 786,35,Phase III Trials INTACT-1, INTACT-2, TALENT, TRIBUTE,Gefitinib/ erlotinib + 化療 與 單獨(dú)化療治療NSCLC相比 沒(méi)

13、有顯示任何優(yōu)勢(shì) 但是 erlotinib吉西他濱 治療進(jìn)展性胰腺癌的期臨床試驗(yàn)( PA3試驗(yàn)) 顯示中位生存期較單用吉西他濱組延長(zhǎng),36,1、耐藥突變：T790M突變（50%）： FDA 2015.11月批準(zhǔn) Osimertinib( AZD9291) 2、旁路激活：MET基因擴(kuò)增（20%） 3、原因不明,EGFR-TKI 繼發(fā)耐藥,37,肺癌其它驅(qū)動(dòng)基因,1、Her-2基因突變(2%) 2、BRAF V600E基因突變(2%) 3、C-MET基因突變 4、ROS-1基因融合（2%） 5、RET基因融合（1%）,38,NSCLC臨床亞組的不同反應(yīng),N Engl J Med. 2005;353:

14、123-132. Lancet. 2005;366:1527-1537.,39,0%,1,大細(xì)胞癌,20%,15,腺鱗癌,0%,33,鱗癌,44.2%,52,腺癌,4.5%,66,吸煙,65.7%,35,不吸煙,48.3%,29,女,16.7%,72,男,25.7%,101,NSCLCs,EGFR突變率,總數(shù),臨床特征,Clinical Oncology (2006) 18: 635,40,西妥昔單抗在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用,41,RAS蛋白與EGFR,RAS蛋白是EGFR通路的關(guān)鍵信號(hào)蛋白，可影響細(xì)胞增殖 阻斷EGFR可阻斷該通路 KRAS基因突變可導(dǎo)致RAS蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR阻斷無(wú)效

15、在45%的患者中出現(xiàn)KRAS突變，稱為KRAS突變型；不存在KRAS突變的KRAS野生型，約占55%,Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007,42,PFS KRAS wild-type,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Months,Progression-free survival estimate,Cetuximab + FOLFIRI,FOLFIRI,KRAS wild-type (n=348) HR=0.68; p=0.017 mPFS Cet

16、uximab + FOLFIRI: 9.9 months mPFS FOLFIRI: 8.7 months,1-year PFS rate 25% vs 43%,NEJM 2009,43,PFS KRAS mutant,KRAS mutant (n=192) HR=1.07; p=0.47 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 7.6 months mPFS FOLFIRI: 8.1 months,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Months,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Progression-free su

17、rvival estimate,Van Cutsem, NEJM 2009,Cetuximab + FOLFIRI,FOLFIRI,44,臨床研究證實(shí)：對(duì)于KRAS突變的mCRC患者， EGFR抑制劑不能獲得更好的生存獲益,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,45,Bypass Pathways and EGFR Resistance,46,其他生物標(biāo)志物對(duì)西妥昔單抗療效可能的影響,每個(gè)基因突變狀態(tài)檢測(cè)后，有效率增加的效果圖,KRAS 檢測(cè),KRAS突變率：41.2%,PIK ex. 20 檢測(cè),KRAS/BRAF/NRAS野生型中 PIK ex.20突變率：3.1

18、%,BRAF 檢測(cè),KRAS野生型中BRAF突變率： 7.2%,NRAS 檢測(cè),KRAS/BRAF野生型中NRAS突變率 ：4.8%,四基因野生型比例： 50.4%,RR: 24.2%,RR: 36.3%,RR: 38.4%,RR: 39.9%,RR: 41.2%,De Roock W, et, al. Lancet Oncology 2010; 11(8):753-62,綠色代表有效患者的比例，紅色代表無(wú)應(yīng)答者，第一個(gè)柱狀圖為未檢測(cè)基因人群的有效率，下半部分的柱狀圖代表突變型腫瘤的有效率，上半部分柱狀圖代表野生型腫瘤的有效率,47,新RAS狀態(tài),新型RAS突變：在KRAS exon2野生型患

19、者中，在KRAS 外顯子3、4或NRAS基因外顯子2、3、4中仍可存在低頻突變，突變比占KRAS WT中近20%,定義： RAS野生： KRAS外顯子2野生，且KRAS外顯子3、4和NRAS外顯子1、2、3、 4都野生 RAS突變： 任意KRAS外顯子2、3、4或NRAS外顯子2、3、4突變,48,4.3%,外顯子 1,外顯子 2,外顯子 3,外顯子 4,外顯子 2,外顯子 3,外顯子 4,KRAS,NRAS,12 13,12 13,61,146,59 61,117 146,外顯子 1,FIRE3 RAS基因突變檢測(cè),1. Heinemann, et al. ESMO 2013,4.9%,3.

20、8%,2%,0%,突變比例,突變比例,KRAS外顯子2野生型中：16%為RAS突變患者,49,PRIME n=108 OS P=0.305,PRIME n=108 PFS p=0.326,PRIME研究:RAS突變狀態(tài)對(duì)于帕尼單抗治療生存影響,KRAS野生RAS突變的患者，PFS及OS在數(shù)值上甚至不優(yōu)于化療,Pan+CT,CT,50,Suoyou,所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者需檢測(cè)ras突變狀態(tài)（包括k-ras和nras），至少k-ras外顯子2狀態(tài)需明確?？赡艿脑?，k-ras其他外顯子（E3和E4）和nras突變狀態(tài)都需明確。 K-ras狀態(tài)不明或者nras突變的患者不應(yīng)使用西妥昔或者帕尼單抗,最

21、新NCCN指南2014版V3,51,Bypass Pathways and EGFR Resistance,52,Loss of Expression of PTEN Predicts Cetuximab Efficacy in Metastatic CRC,53,抗EGFR單抗敏感性分子標(biāo)記,EGFR 的表達(dá)情況、突變情況不能預(yù)測(cè)單抗療效 全Ras、BRAF 突變: 抗EGFR單抗對(duì)CRC無(wú)效 P-TEN 在進(jìn)一步臨床驗(yàn)證中,54,1.伊馬替尼,其它靶點(diǎn)藥物,55,伊馬替尼 慢粒,為一種合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治療慢粒和GIST 慢粒的Bcr-abl嵌合蛋白屬非受體酪氨酸激酶 格列衛(wèi)單藥能

22、使98% 的慢粒白血病人獲臨床血液學(xué)的完全緩解,56,伊馬替尼 GIST,GIST細(xì)胞表達(dá)KIT受體酪氨酸激酶 超過(guò)90% GIST患者中出現(xiàn)KIT突變 7.5%PDGFRA(血小板衍化生長(zhǎng)因子受體)突變,57,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,GIST中 KIT 和 PDGFRA 突變,細(xì)胞膜,細(xì)胞質(zhì),外顯子 11 (67.5%),外顯子 9 (11%),外顯子 13 (0.9%),外顯子 17 (0.5%),外顯

23、子 12 (0.9%),外顯子 18 (6.3%),KIT,PDGFRA,79.9%Kit突變, 7.5%PDGFRA突變。 總突變率: 87.4%,外顯子 14 (0.3%),58,GIST的突變類型與 患者對(duì)格列衛(wèi)治療的反應(yīng),（1）KIT外顯子11突變患者：受益率90 （2）KIT外顯子9突變患者：受益率70% （3）無(wú)KIT和PDGFR突變患者：受益率近 40%，沒(méi)有PR和CR病人 （4）PDGFR突變患者（病理診斷為CD117陰性）：PR40%,ASCO 2005,59,基因型可指導(dǎo)Glivec的治療劑量,外顯子9突變,治療的劑量應(yīng)為每日800mg 療效更佳 而外顯子11突變的患者可為

24、每日400mg,Heinrich et al, ASCO 2005, Abs 0007,60,除伊馬替尼對(duì)CML的療效異常顯著外,大部分靶向藥物的有效率基本都相對(duì)較低 原因是大多數(shù)實(shí)體腫瘤都是多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)的調(diào)控過(guò)程,61,2. 索拉非尼,62,63,索拉非尼（Sorafenib , Nexavar ）多吉美,多吉美作用于RAF/MEK/ERK 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,多吉美作用于VEGFR 和PDGFR，抑制腫瘤血管生成,Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78.,腫瘤細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞,Growth Factor R

25、eceptet,VEGFR/PDGFR,隨 機(jī) 入 組 時(shí) 間 (周),無(wú) 疾 病 進(jìn) 展 患 者 百 分 數(shù),0,0.25,0.50,0.75,1.00,中位無(wú)進(jìn)展生存期 索拉非尼= 24 weeks 安慰劑 = 12 weeks 危險(xiǎn)比 (S/P) = 0.44 p-value 2-5 cm,BCIRG 006,2-5 cm,5 cm,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,0-2 cm,N9831 / B-31,0-2 cm,5 cm,ACDH,2 cm,DCarboH,10+ nodes,DCarboH,N-,N+,N+,BCIRG 006,N-,ACDH,N-,HERA,HR

26、,Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007,116,無(wú)論年齡大小，赫賽汀均顯示DFS獲益,35-49 years,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,HERA,35 years,50-59 years,60 years,N9831 / B-31,40 years,60 years,40-49 years,50-59 years,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,HR,Perez et al 2007; Smith et al 2007,117,12.貝伐單抗 Bevacizu

27、mab,118,VEGF family ligands and receptors,Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2003) 31, 1171-1177,119,Angiogenesis Role in Tumor Growth,120,121,Bevacizumab,93% 人源化 能夠識(shí)別多種 VEGF 阻斷VEGF信號(hào)傳導(dǎo) 阻斷腫瘤血管生成,Bevacizumb, P, P,P,P,VEGF,X,Growth Proliferation Migration Su

28、rvival,X,122,貝伐珠單抗維持治療的機(jī)制： 腫瘤組織中VEGF持續(xù)并穩(wěn)定表達(dá),VEGF,VEGF bFGF TGF-1,VEGF bFGF TGF-1 PLGF,VEGF bFGF TGF-1 PLGF PD-ECGF,VEGF bFGF TGF-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin,123,貝伐珠單抗mCRC維持治療相關(guān)研究,124,維持治療研究：CAIRO3（2013 ASCO）,Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,維持治療 卡培他濱 625 mg/m2 bid, 連續(xù) 貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d

29、1, q3w,研究前誘導(dǎo)治療：XELOX+貝伐 q3w x 6 卡培他濱 1000 mg/m2 bid, op. d1-14 奧沙利鉑 130 mg/m2 iv, d1 貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1,TT2PD,125,貝伐珠單抗 + 低劑量卡培他濱 (8.5個(gè)月PFS1),優(yōu)化一線治療：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持,CAIRO3,一線治療總PFS: 13 個(gè)月,貝伐珠單抗 + XELOX (4.5 個(gè)月 誘導(dǎo)),PD1,0,月,7,13,1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,126,Bevacizumab聯(lián)合GP(GEM/DDP)方案在一線治療晚期非鱗癌的NSCLC

30、的期臨床研究，延長(zhǎng) PFS,J Clin Oncol, 2007, 25(18suppl),Bevacizumab NSCLC,127,Bevacizumab NSCLC,E4599 試驗(yàn): 貝伐單抗+ 紫杉醇+ 卡鉑治療B 期和期的非鱗 NSCLC與單純化療相比 可使有效率從10% 提高到27% 中位無(wú)進(jìn)展生存期從4.5 個(gè)月提高到6.4 個(gè)月 中位生存時(shí)間從10.2 個(gè)月提高到12.5 個(gè)月,128,NCCN Guidelines: RCC (v.1.2009),Relapse or Stage IV and medically or surgically unresectable,Cli

31、nical trial Sunitinib 1 Temsirolimus (1 for poor- prognosis patients, 2B for selected patients of other risk groups) Bevacizumab + IFN 1 High-dose IL-2 for selected patients Nexavar for selected patients And best supportive care,Clinical trial (preferred) Temsirolimus (1 for poor- prognosis patients

32、, 2B for selected patients of other risk groups) Sunitinib Nexavar Chemotherapy 3: gemcitabine or capecitabine or floxuridine or 5-FU or doxorubicin (in sarcomatoid only) And best supportive care,Predominant clear-cell histology,Non-clear cell histology,Disease Progression,First-line Therapy,Subsequ

33、ent Therapy (use crossover regimen),Clinical trial (preferred) Nexavar (1 followed by cytokine Tx; 2A followed by TKI Tx) Sunitinib(1 followed by cytokine Tx; 2A followed by TKI Tx) Temsirolimus (2A followed by cytokine Tx and 2B followed by TKI Tx) IFN 2B High-dose IL-2 2B Low-dose IL-2IFN 3B Bevacizumab 2B And best supportive care,* Targeted agents are