1、術(shù)后靶向輔助時(shí)代是否到來(lái),腫瘤科 張樹(shù)才 2017-7-1,1960以前,1960,1980,1990,2000,2010,2017,環(huán)磷酰胺最早用于術(shù)后輔助治療,順鉑開(kāi)始應(yīng)用于術(shù)后輔助治療,靶向藥物EGFR-TKI出現(xiàn),1995年非小細(xì)胞肺癌協(xié)作組進(jìn)行4767例患者的薈萃分析，顯示5年OS提高5%，但OS統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示含鉑輔助化療可能有效,2008年LACE薈萃分析顯示，術(shù)后輔助化療OS獲益，確定輔助化療地位,2010年Lancet發(fā)表一項(xiàng)meta分析，顯示輔助化療5年OS提高4%,BR19、RADIANT、SELELT研究，靶向藥物術(shù)后輔助研究出現(xiàn),CTONG1104研究公布,手術(shù),NS

2、CLC輔助治療的發(fā)展,非小細(xì)胞肺癌患者中僅約1/3-1/4在初診時(shí)可手術(shù)切除 可手術(shù)病例包括期、期和部分可切除A期患者。 術(shù)后輔助治療發(fā)展史,LACE - Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation,對(duì)5項(xiàng)大型術(shù)后以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療臨床研究的匯總分析 確立了化療在輔助治療中的地位,Jean-Pierre Pignon etal, J Clin Oncol 26:3552-3559,LACE結(jié)果: 生存曲線5年生存絕對(duì)獲益：5.3%,Jean-Pierre Pignon etal, J Clin Oncol 26:3552-3559,在所有NSCLC輔助化療陽(yáng)性的隨

3、機(jī)臨床試驗(yàn)中， 45年的生存僅改善了4%14%,TKI在輔助治療中的探索BR.19：吉非替尼輔助治療在未經(jīng)選擇患者中無(wú)獲益,Goss GD, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3320-6.,BR.19：研究失敗的原因分析,入組人群未經(jīng)篩選，同時(shí)入組人群以歐美高加索人為主，EGFR突變比例低，導(dǎo)致突變?nèi)巳航y(tǒng)計(jì)學(xué)分析效能不足 分期偏早，IB-IIIA均包含在內(nèi)，過(guò)多的I期患者影響了結(jié)果 吉非替尼給藥劑量不足 研究設(shè)計(jì)給藥2年 由于ISEL研究結(jié)果公布，BR.19提前結(jié)束，實(shí)際給藥時(shí)間僅6個(gè)月左右,Goss GD, et al. J Clin Onco

4、l. 2013 Sep 20;31(27):3320-6.,RADIANT ：迄今為止最大樣本的術(shù)后輔助靶向III期臨床,主要終點(diǎn)：DFS 次要終點(diǎn)：OS；del19/L858R(EGFR陽(yáng)性)患者的DFS和OS,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,RADIANT研究背景介紹,EGFR-TKI在晚期NSCLC的療效已得到證實(shí) 早期NSCLC術(shù)后輔助化療可使5年生存率從60%提高到64%，但由于化療的毒性不是所有患者都適合含鉑雙藥化療 前期的探索性研究分析提示EGFR蛋白表達(dá)（IHC）和高EGFR拷貝數(shù)/基因擴(kuò)增（FISH）是EGFR-TKI獲益的預(yù)

5、測(cè)因素,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,主要終點(diǎn)DFS：,總體人群,突變亞組,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,結(jié)論：盡管全組沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，但突變亞組提示輔助厄洛替尼治療完全切除的EGFR突變型NSCLC可延長(zhǎng)DFS,SELECT研究：一項(xiàng)在EGFR突變型NSCLC術(shù)后采用厄洛替尼輔助治療的II期臨床,Neal JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7010.,SELECT研究后續(xù)研究結(jié)果,中位隨訪3.4年 2年DFS為89% 厄洛替尼停藥后的中位至復(fù)發(fā)時(shí)間為8.

6、5個(gè)月 41%患者單個(gè)病灶復(fù)發(fā)，12%僅CNS復(fù)發(fā),Pennell NA, et al. 2014 ASCO Abstract 7514.,研究缺陷單臂II期臨床，且術(shù)后輔助放化療后再加TKI,一項(xiàng)Meta分析：從PUBMED、Embase、WOK等檢索文獻(xiàn),Huang Q, et al. Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.,EGFR-TKI輔助治療(n=1019) vs.非EGFR-TKI輔助治療(n=941)早期NSCLC,EGFR突變亞組分析：DFS,對(duì)EGFR突變患者，EGFR-TKI輔助治療組的DFS改善更優(yōu) (HR=0.48, 9

7、5%CI 0.36-0.65)，復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低52%，3年DFS提高9.5%,1,0.5,2,2,輔助TKI更優(yōu),對(duì)照更優(yōu),EGFR突變亞組DFS,8,Huang Q, et al. Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.,對(duì)于EGFR突變患者*，相比于無(wú)輔助治療，EGFR-TKI 顯著改善 DFS,Lv C, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Apr 20. pii: S1525-7304(15)00085-6.,*EGFR 突變陽(yáng)性：19del 或 L858R,對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性II-IIIa期患者，相比輔助化療

8、，EGFR-TKI 顯著改善 DFS,II-IIIa期EGFR突變陽(yáng)性患者(n=61)：輔助 TKI vs. 輔助化療,Lv C, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Apr 20. pii: S1525-7304(15)00085-6.,Gefitinib (G) versus vinorelbine / cisplatin (VP) as adjuvant treatment in stage II-IIIA (N1-N2) non-small-cell lung cancer (NSCLC) with EGFR activating mutation (ADJUV

9、ANT): A randomized, Phase III trial (CTONG 1104),Yi-Long Wu,1 Wen-Zhao Zhong,1 Qun Wang,2 Song-Tao Xu,2 Wei-Min Mao,3 Lin Wu,4 Yi Shen,5 Yong-Yu Liu,6 Chun Chen,7 Ying Cheng,8 Lin Xu,9 Jun Wang,10 Ke Fei,11 Xiao-Fei Li,12 Jian Li,13 Cheng Huang,14 Zhi-Dong Liu,15 Ke-Neng Chen,16 Hong-Hong Yan,1 Xue-

10、Ning Yang1,Abstract 8500 presented by Y-L Wu Guangdong Lung Cancer Institute，Guangdong General Hospital, China,吉非替尼對(duì)比長(zhǎng)春瑞濱/順鉑（VP）輔助治療II-IIIA （N1-N2）期伴有EGFR活化突變的非小細(xì)胞肺癌 （ADJUVANT）：一項(xiàng)隨機(jī)，III期研究 （CTONG 1104）,Abstract 8500,研究背景,基于9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，EGFR TKIs是治療EGFR突變陽(yáng)性進(jìn)展期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案1； BR19和RADIANT研究中，EGFR TKIs作

11、為可切除NSCLC的輔助治療方案，獲益有限2,3； ADJUVANT (NCT01405079) 研究是首個(gè)在完全切除且病理分期為II-IIIA（N1-N2）期的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者中，對(duì)比吉非替尼與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑的輔助治療。,Abstract 8500 presented by Y-L Wu Guangdong Lung Cancer Institute，Guangdong General Hospital, China,ADJUVANT(CTONG1104)研究設(shè)計(jì),ECOG PS:東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評(píng)分；DFS:無(wú)病生存； FACT-L:癌癥治療功能性評(píng)估-肺癌；HRQo

12、L:健康相關(guān)生活質(zhì)量； LCSS:肺癌癥狀量表；OS:總生存；R:隨機(jī)分組；TOI:試驗(yàn)終點(diǎn)指數(shù) Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,患者入組流程,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,基線特征 (ITT人群),Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,藥物暴露,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,主要終點(diǎn)：DFS(ITT人群),Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,DFS的亞組分析(ITT人群)

13、,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,發(fā)生率10%的不良事件 (安全性人群),Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,健康相關(guān)生活質(zhì)量,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,ADJUVANT研究小結(jié),ADJUVANT達(dá)到主要終點(diǎn)： 與NP相比，吉非替尼的療效具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位DFS：28.7 vs. 18.0個(gè)月(HR 0.60, P=0.005) 3年DFS：34% vs. 27% 吉非替尼的AE與既往報(bào)告的一致；未報(bào)告間質(zhì)性肺病病例 在輔助治療情況下，吉非替尼治療持續(xù)2年是合理且安全的 OS數(shù)據(jù)不成熟 吉非替尼輔助治療或可成為N1/N2（II-IIIA期） EFGR突變NSCLC切除患者的常規(guī)或首選治療方案,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,包括2項(xiàng)埃克替尼輔助治療的研究匯總,?？颂婺嶙?cè)臨床EVIDENCE研究設(shè)計(jì),一項(xiàng)多中心III期非盲隨機(jī)對(duì)照研究（計(jì)劃入組320例）,He JX, et al. 2016 ASCO Abstract TPS8570.,*諾維本/鉑類組疾病進(jìn)展后換埃克替尼治療,ICW