1、。1、多發(fā)性骨髓瘤(MM)，2、教學(xué)目的和要求，了解MM的定義、病因和發(fā)病機(jī)制，掌握MM的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，了解MM的診斷和鑒別診斷，了解其分期和預(yù)后，掌握MM的治療方法。3、教學(xué)主要內(nèi)容，病因、病機(jī)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷及鑒別診斷和治療的定義。4、明確含義，多發(fā)性骨髓瘤(多發(fā)性骨髓瘤):是一種漿細(xì)胞疾病，其特征在于骨髓中異常漿細(xì)胞的異常增殖，導(dǎo)致骨髓造血功能衰竭，產(chǎn)生異常增加的單克隆免疫球蛋白，并導(dǎo)致多發(fā)性骨破壞。漿細(xì)胞，漿細(xì)胞，也稱為效應(yīng)B細(xì)胞，是骨髓中比例較小的白細(xì)胞，主要分布在體內(nèi)的淋巴結(jié)和脾臟中。在消化道和呼吸道固有膜的結(jié)締組織中也可發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞。漿細(xì)胞具有合成和儲(chǔ)存抗體即免

2、疫球蛋白(Ig)的功能，并參與體液免疫反應(yīng)。單克隆蛋白，即單克隆免疫球蛋白，是指由免疫球蛋白異常漿細(xì)胞合成的M蛋白的多肽鏈亞單位(輕鏈).7，BerceJones蛋白，Bens Jones蛋白：其具有非常均勻的物理和化學(xué)性質(zhì)，并且沒有與抗源結(jié)合的免疫活性(沒有完整的結(jié)構(gòu)和活性)。因?yàn)檩p鏈?zhǔn)且粋€(gè)小分子，它可以被腎小球?yàn)V過消除。這種輕鏈以凝膠形式在尿液中排出。8。流行病學(xué)方面，中國(guó)的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率約為1/10萬，低于西方工業(yè)化國(guó)家(約4/10萬)。發(fā)病年齡大多在50-60歲之間，40歲以下的很少見。男女比例是3: 2?！静∫蚝桶l(fā)病機(jī)理】白細(xì)胞介素-6(IL6)是一種促進(jìn)B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)

3、因子。進(jìn)行性多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中白細(xì)胞介素-6異常升高，提示以白細(xì)胞介素-6為中心的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞增殖。病理生理學(xué)和臨床表現(xiàn)，(1)骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨髓和其他組織和器官的浸潤(rùn)和破壞，(2)骨髓瘤細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白(m蛋白)引起的系統(tǒng)性疾病，(3)腎功能損害，(1)骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨髓和其他組織和器官的浸潤(rùn)和破壞，1。骨髓骨髓瘤細(xì)胞在骨髓中增殖，刺激來源于基質(zhì)細(xì)胞的成骨細(xì)胞過度表達(dá)白介素-6并激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和溶骨性破壞。骨痛是一種常見癥狀，隨著疾病的發(fā)展而加重。疼痛部位主要在骶骨，其次是胸部和四肢。運(yùn)動(dòng)或扭傷后疼痛嚴(yán)重的患者，肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎可能會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性

4、骨折。多發(fā)性肋骨或脊柱骨折會(huì)導(dǎo)致胸椎或脊柱畸形。這種疾病的特征之一是由骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)引起的胸部、肋骨和鎖骨交界處的珠狀結(jié)節(jié)。例如，骨髓浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致骨髓性貧血。單一的骨損傷被稱為孤立性骨髓瘤。(1)骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨髓及其他組織和器官的浸潤(rùn)和破壞；(2)淋巴結(jié)、腎臟、肝脾腫大等髓外侵襲性器官增大。由胸腰椎神經(jīng)損傷和脊髓壓迫引起的截癱是常見的，其次是神經(jīng)根受累。神經(jīng)麻痹是罕見的。伴有雙側(cè)對(duì)稱遠(yuǎn)端感覺和運(yùn)動(dòng)障礙的多發(fā)性神經(jīng)病。如果同時(shí)有多種神經(jīng)病變、器官增大、內(nèi)分泌疾病、單球蛋白血癥和皮膚改變，則稱為POEMS綜合征。髓外骨髓瘤的孤立病變位于軟組織，如口腔和呼吸道。漿細(xì)胞白血病是由骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)外周血引起

5、的，當(dāng)漿細(xì)胞超過2.0109個(gè)/升時(shí)即可確診，大多數(shù)為IgA型，其癥狀和治療與其他急性白血病相同。骨髓瘤細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白(M蛋白)引起的全身疾病1。感染是死亡的第一個(gè)原因。由于抑制正常免疫球蛋白的產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞減少，各種感染，如細(xì)菌性肺炎、尿路感染甚至敗血癥，在免疫狀態(tài)下容易發(fā)生。帶狀皰疹是最常見的病毒感染。2.高粘滯綜合征血清中m蛋白增加，特別是IgA易聚合成聚合物，使血液粘度過高，造成血流緩慢、組織充血和缺氧。尤其是視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)?；颊叱霈F(xiàn)頭暈、眩暈、眩暈、耳鳴、手指麻木、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。(2)骨髓瘤細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白(M蛋白)引起的

6、系統(tǒng)性疾病；(3)出血傾向鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜常見。出血機(jī)制：血小板減少，M蛋白包被在血小板表面，影響血小板功能；凝血障礙：m蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白聚合，m蛋白可直接影響因子的活性；血管壁因素：高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性損害血管壁。4.淀粉樣變和雷諾現(xiàn)象少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變，常見于舌肥大、腮腺腫大、心臟增大、腹瀉便秘、皮膚苔蘚樣改變、周圍神經(jīng)病變和肝腎功能損害。如果M蛋白是冷球蛋白，就會(huì)引起雷諾現(xiàn)象。腎功能不全是感染后的第二大死亡原因。臨床表現(xiàn)包括蛋白尿、腎小管性尿和急慢性腎功能衰竭。急性腎功能衰竭主要由脫水、感染和靜脈腎造影術(shù)引起。慢性腎衰竭的發(fā)病機(jī)

7、制：游離輕鏈(本周蛋白)被腎臟近曲小管吸收并沉積在上皮細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞變性和功能受損。如蛋白管阻塞，則會(huì)導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張、高鈣血癥和多尿，甚至少尿；尿酸過多，沉積在腎小管中。血象，骨髓圖，檢查，其他檢查。17、實(shí)驗(yàn)室及其他檢查，(1)血象性貧血可為第一體征，且大多數(shù)屬于正常細(xì)胞性貧血。血液切片中的紅細(xì)胞排列成一串錢，可能伴隨著一些年輕的顆粒和年輕的紅細(xì)胞。血沉顯著增加。血液中出現(xiàn)大量晚期骨髓瘤細(xì)胞，形成漿細(xì)胞白血病。嘿。18、血膜中的漿細(xì)胞和紅細(xì)胞被排列成金錢，19、多發(fā)性骨髓瘤的血象。20、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查、(2)骨髓中異常漿細(xì)胞超過10%，伴有質(zhì)的變化。細(xì)胞的大小和形狀各不相同。胞漿

8、呈灰藍(lán)色，有時(shí)可見多核(23個(gè)核)，核內(nèi)有14個(gè)核仁，核附近的光染色區(qū)消失，胞漿內(nèi)有少量嗜酸性藍(lán)色顆粒，偶爾可見大小不一的嗜酸性球形內(nèi)含物(拉塞爾小體)或斑駁細(xì)胞。細(xì)胞核染色質(zhì)松散，有時(shí)聚集成大塊，但不排列成輪狀。從骨觸痛穿刺可以提高陽性率。骨髓瘤細(xì)胞的免疫表型為CD38和CD56，80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽性。高倍鏡下，骨髓瘤細(xì)胞增殖明顯，主要為原始骨髓瘤細(xì)胞，未成熟骨髓瘤細(xì)胞增殖，主要為成熟骨髓瘤細(xì)胞。25、多發(fā)性骨髓瘤骨髓圖像(漿細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞)。26、多發(fā)性骨髓瘤骨髓圖像(網(wǎng)狀細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞)、桑樹骨髓瘤細(xì)胞、葡萄骨髓瘤細(xì)胞等。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查，(3)血液生化檢查1。單個(gè)免

9、疫球蛋白血液綜合征的檢查(1)蛋白質(zhì)電泳：骨髓瘤細(xì)胞被克隆以產(chǎn)生具有相同分子結(jié)構(gòu)的單個(gè)免疫球蛋白或輕鏈片段。因此，在蛋白質(zhì)電泳時(shí)，在血清或尿液中可以看到一條厚而密的色帶，可以掃描到窄堿基和單峰的M蛋白。(2)固定免疫電泳：可以確定M蛋白的類型，骨髓瘤可以是分形的：IgG型骨髓瘤占52%，IgA型骨髓瘤占21%，輕鏈型骨髓瘤約占15%。IgD型罕見，IgE型和IgM型極為罕見。伴隨單個(gè)免疫球蛋白的輕鏈?zhǔn)擎溁蜴?。大約1%的患者在血清或尿液中沒有M蛋白，這被稱為非分泌性骨髓瘤。血液中含有冷凍球蛋白的病人越來越少。免疫電泳發(fā)現(xiàn)重鏈(、和)是診斷重鏈疾病的重要證據(jù)。(3)血清免疫球蛋白定量測(cè)定：M蛋白升

10、高，免疫球蛋白d正常骨溶解不伴隨成骨，血清堿性磷酸酶通常是正常的。3.血清2-微球蛋白和血清白蛋白2-微球蛋白由漿細(xì)胞分泌，與全身骨髓瘤細(xì)胞總數(shù)顯著相關(guān)。血清白蛋白與骨髓瘤生長(zhǎng)因子IL-6活性呈負(fù)相關(guān)，可用于評(píng)估腫瘤負(fù)荷和預(yù)后。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查，4。C-反應(yīng)蛋白和血清乳酸脫氫酶與腫瘤細(xì)胞活性有關(guān)，并且與血清白細(xì)胞介素-6呈正相關(guān)，可以反映疾病的嚴(yán)重程度。5.90%的泌尿和腎功能患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可升高。大約一半的患者尿液中含有本斯瓊斯蛋白。本周蛋白質(zhì)的特征：它由自由輕鏈或小分子量組成，并可通過尿液大量排出。當(dāng)尿液逐漸加熱到4560時(shí)，蛋白質(zhì)本周開始凝固，當(dāng)加熱到沸點(diǎn)時(shí)，蛋白質(zhì)再次溶解

11、，然后冷卻到60以下，然后再次沉淀。尿蛋白電泳出現(xiàn)濃集區(qū)。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查，(4)骨病變的X線檢查X線表現(xiàn)：許多不同大小的溶骨性病變，通常是圓形的，邊緣清晰如豁口，常見于顱骨、骨盆、脊柱、股骨、肱骨等；病理性骨折；骨質(zhì)疏松癥，主要發(fā)生在脊柱、肋骨和骨盆。為了避免急性腎功能衰竭，骨髓瘤患者應(yīng)禁止X線靜脈造影。(5) 99m锝-MDP骨顯像能在X線前36個(gè)月顯示骨病變。其他：血沉：染色體檢查明顯增多：1/3患者出現(xiàn)異常，1/14重排是最常見的細(xì)胞免疫檢查：CD38和CD56均為高表達(dá)分子生物學(xué)檢查：骨髓免疫球蛋白重鏈重排檢出率為802微球蛋白檢查：能反映腫瘤負(fù)荷，診斷多發(fā)性骨髓瘤的主要指標(biāo)為：骨髓

12、漿細(xì)胞占30%；活檢證實(shí)為骨髓瘤；血清含m蛋白：IgG35g/L、IgA20g/L或尿蛋白1g/24h。診斷多發(fā)性骨髓瘤的次要指標(biāo)是：骨髓中100%的漿細(xì)胞；血清中有M蛋白，但不符合上述標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)溶骨性病變；其他正常免疫球蛋白低于正常值的50%。多發(fā)性骨髓瘤的診斷應(yīng)至少有一個(gè)主要指標(biāo)和一個(gè)次要指標(biāo)，或至少包括次要指標(biāo)和三個(gè)次要指標(biāo)。根據(jù)診斷后的固定免疫電泳結(jié)果，可以清楚地將多發(fā)性骨髓瘤按照M蛋白的類型進(jìn)行分類。鑒別診斷，(1)除MM以外的漿細(xì)胞異常，(2)反應(yīng)性漿細(xì)胞病，(3)引起骨痛和骨破壞的疾病，(1)除MM 1以外的漿細(xì)胞異常。巨球蛋白血癥是由骨髓中漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞的克隆增殖引起的，m蛋

13、白是IgM 2。每株植物(MGUS)的免疫球蛋白血癥的意義不明，一般低于10g/L，幾年后沒有變化，骨髓病變和骨髓中的漿細(xì)胞都沒有增加。血清2微球蛋白正常。多年后，個(gè)別患者轉(zhuǎn)變?yōu)楣撬枇龌蚓耷虻鞍籽Y。3.繼發(fā)性單球蛋白血癥偶爾見于慢性肝炎、自身免疫性疾病、B細(xì)胞淋巴瘤和白血病。這些疾病都沒有克隆骨髓瘤細(xì)胞增殖。4.重鏈疾病是通過免疫電泳發(fā)現(xiàn)的。5.剛果紅染色在原發(fā)性淀粉樣變病理檢查中呈陽性。反應(yīng)性漿細(xì)胞病可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化和轉(zhuǎn)移性癌癥引起。反應(yīng)性漿細(xì)胞通常少于15%，并且沒有形態(tài)異常。免疫表型為CD38和CD56-無M蛋白，IgH基因重排為陰性。引起骨痛和骨破壞的疾病，

14、如骨轉(zhuǎn)移癌、老年骨質(zhì)疏松癥、腎小管性酸中毒和甲狀旁腺功能亢進(jìn)，通常伴隨有由于主動(dòng)成骨引起的血清堿性磷酸酶升高。如果發(fā)現(xiàn)原發(fā)性病變或骨髓切片，將有助于識(shí)別癌細(xì)胞。在確定多發(fā)性骨髓瘤的診斷和免疫球蛋白分型后，應(yīng)根據(jù)國(guó)際分期系統(tǒng)(ISS)(表6-11-1)進(jìn)行分期，為判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療提供依據(jù)。腎功能受損的患者分為B組，腎功能正常的患者分為A組.表6-11-1國(guó)際中轉(zhuǎn)系統(tǒng)。42，治療，針對(duì)無癥狀或進(jìn)行性骨髓瘤患者，1。煙熏骨髓瘤：即骨髓中腫瘤細(xì)胞和M蛋白的數(shù)量已達(dá)到骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但無溶骨性損害、貧血、腎衰竭和高鈣血癥等臨床表現(xiàn)。2.慣性骨髓瘤：雖然有少于三個(gè)溶骨性病變，并且M蛋白達(dá)到中等水平(IgG70g/L，IgA50g/L)，但那些沒有臨床癥狀和進(jìn)展的患者可能不會(huì)得到治療。然而，如果疾病惡化，病人出現(xiàn)癥狀，他們需要治療。(1)化療，MPT方案可用于首次病例(表6-11-2)，其中反應(yīng)停(反應(yīng)停)可抑制新血管的生長(zhǎng)。VAD不含烷化劑，適用于MPT病患者。對(duì)于難治性病例，可以使用雙氫酶抑制劑，也可以使用蛋白酶體抑制劑硼替佐米(velcade，Velcade)和三氧化二砷。表6-11-2骨髓瘤常用的聯(lián)合治療方案，45，(2)骨破壞的治療，雙膦酸鹽具有抑制破骨細(xì)胞的作用，如唑來膦酸鈉每月靜脈滴注4毫克，