1、穩(wěn)定型冠心病他汀管理新證據(jù) 新啟示,人無(wú)遠(yuǎn)慮 必有近憂,論語(yǔ) 衛(wèi)靈公,困擾穩(wěn)定型冠心病患者的“遠(yuǎn)慮” 與“近憂”,門(mén)診長(zhǎng)期穩(wěn)定型心絞痛患者治療目標(biāo)：,預(yù)防心肌梗死和猝死，改善生存,減輕癥狀和缺血發(fā)作，改善生活質(zhì)量,遠(yuǎn)慮,近憂,中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2007),穩(wěn)定型冠心病,UA/ACS/猝死,PCI/ CABG 術(shù)后 管理,指南強(qiáng)調(diào)穩(wěn)定型冠心病的治療目標(biāo)是管理患者的“遠(yuǎn)慮”與“近憂”,阿司匹林 他汀 受體阻滯劑 (某些患者) ACE-I/ARB (某些患者),硝酸酯類 受體阻滯劑 CCB,消“遠(yuǎn)慮” （改善預(yù)后）,消“遠(yuǎn)慮”，解“近憂”：藥物治療有所不同,解“近憂” （緩解癥狀）

2、,Lancet 2010; 375: 76372.,15年循證之路奠定了他汀是冠心病調(diào)脂治療和預(yù)防遠(yuǎn)期動(dòng)粥事件的基石,針對(duì)特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對(duì)照 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照,早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率,19944S 1995WOSCOPS 1996CARE 1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL 2002HPSPROSPERALLHAT LLT 2003ASCOT-LLA 2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,在已

3、接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益,2006,SPARCL,證實(shí)了他汀在腦卒中二級(jí)預(yù)防的作用,2007,CORONA,探索CHD/腦卒中以外人群應(yīng)用他汀,2009,GISSI HF,2008,JUPITER,AURORA,ARMYDA-RECAPTURE,為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù),*主要終點(diǎn)事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇， 致死或非致死性卒中,主要終點(diǎn)事件累積發(fā)生率,時(shí)間(年),阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L

4、),P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.08,0.10,0.12,0.14,RR 22,0.06,LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.,TNT研究：強(qiáng)化的大劑量阿托伐他汀治療進(jìn)一步降低穩(wěn)定型CHD患者主要終點(diǎn)事件,所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,Am J Cardiol. 2010;105:283287,TNT-CV事件再發(fā)亞組：強(qiáng)化阿托伐他汀治療使CHD患者遠(yuǎn)期動(dòng)粥事件風(fēng)險(xiǎn)

5、持續(xù)降低,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,阿托伐他汀10mg更好,阿托伐他汀80mg更好,第一次事件,第二次事件,第三次事件,第四次事件,第五次事件,19,21,24,28,29,0.018,0.003,0.0004,0.0001,0.0001,P值,HR (95% CI),RRR (%),入選341例穩(wěn)定性CAD患者：正常左心室功能、無(wú)癥狀或輕度心絞痛、LDL-C115mg/dl (3.0 mmol/L),阿托伐他汀80mg/d+常規(guī)治療n=164,隨訪18月,隨機(jī)分組,血管成形術(shù)+常規(guī)治療 n=177,主要終點(diǎn)：缺血事件發(fā)生率 (死亡、非致死性MI、腦血管事件、 CABG、血管成形

6、術(shù)、心絞痛住院),N Engl J Med 1999;341:70-76.,AVERT研究：PCI vs. 阿托伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)穩(wěn)定型冠心病患者預(yù)防缺血事件的作用,AVERT研究：阿托伐他汀組缺血事件發(fā)生率降低36%,N Engl J Med 1999;341:70-76.,25,20,15,10,5,0,6,12,18,時(shí)間 (月),阿托伐他汀80mg,血管重建術(shù),累積事件發(fā)生率 (%),0,P=0.048,缺血事件 死亡、非致死性MI、腦血管事件、CABG、血管成形術(shù)、心絞痛住院,RR 36%,PCI 是緩解慢性穩(wěn)定性冠心病患者癥狀的有效方法之一，與藥物治療相比，總體上不能降低死亡及MI

7、發(fā)生率。但有證據(jù)表明，在有較大范圍心肌缺血的患者中PCI 仍比藥物治療具有優(yōu)勢(shì)。 規(guī)范的藥物治療仍是治療的基礎(chǔ)，相當(dāng)一部分慢性穩(wěn)定性心絞痛患者通過(guò)規(guī)范的藥物治療可避免或推遲PCI 。,PCI指南指出：規(guī)范的藥物治療是穩(wěn)定型冠心病患者治療的基礎(chǔ),指南強(qiáng)調(diào)所有CHD患者都應(yīng)積極他汀治療,European Heart Journal 2006;27:1341-1381,所有冠心病患者都應(yīng)使用他汀治療 高危冠心病患者 (心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)2%/年)推薦大劑量他汀治療,歷經(jīng)輝煌的15年，他汀循證之路的新探索,針對(duì)特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對(duì)照 與常

8、規(guī)治療或活性藥物對(duì)照,早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率,19944S 1995WOSCOPS 1996CARE 1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL 2002HPSPROSPERALLHAT LLT 2003ASCOT-LLA 2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益,2006,SPARCL,證實(shí)了他汀在腦卒中二級(jí)預(yù)防的作用,2007,CORONA,探索CHD/腦卒中以外人群應(yīng)用他汀,2009,GISSI HF,20

9、08,JUPITER,AURORA,ARMYDA-RECAPTURE,為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù),2010,他汀有效改善冠心病患者心肌缺血2010.5月歐洲心臟雜志發(fā)表新證據(jù),DUAAL研究,ECG標(biāo)志物,氧需求增加,心肌梗死,因心絞痛惡化接受血運(yùn)重建,ST段改變,Curr Opin Cardiol 21:492502.,冠脈動(dòng)脈粥樣硬化,斑塊破裂,主要心血管終點(diǎn),死亡,其他心血管終點(diǎn),因心絞痛住院,生活質(zhì)量,心肌缺血,氧供減少,穩(wěn)定性心絞痛,穩(wěn)定型冠心病的心肌缺血可逐步發(fā)展為嚴(yán)重的臨床事件,DUAAL研究人群為常見(jiàn)的穩(wěn)定型冠心病人群,European Heart Journa

10、l Advance Access published May 21, 2010,嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT設(shè)計(jì),- 13個(gè)國(guó)家46個(gè)研究中心，隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究 - 311例穩(wěn)定型心絞痛患者， 21-80歲,嚴(yán)格的診斷和入選標(biāo)準(zhǔn),- 必須有運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果，以及有記錄的冠心病史 - TC 200 mg/dL (5.2 mmol/L) - 所有女性患者必須有冠脈造影結(jié)果，因?yàn)槠渌麢z查假陽(yáng)性可能性大,入選冠心病患者均已接受常規(guī)抗缺血治療,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,大多患者已接受積極的心血管藥物治療,受體阻滯劑 (8

11、0.7%) 血管舒張劑如長(zhǎng)效硝酸酯類 (62.4%) 阿司匹林 (81.7%) 患者血壓控制良好,主要終點(diǎn),治療26周48小時(shí)AECG（動(dòng)態(tài)心電圖）監(jiān)測(cè)的短暫性心肌缺血發(fā)作次數(shù),次要終點(diǎn),基線到18周AECG監(jiān)測(cè)缺血發(fā)作次數(shù)的改變、基線到18周、26周自行車運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)參數(shù)、炎癥標(biāo)志物、心絞痛記錄、血脂水平等參數(shù)的改變,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,DUAAL研究嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)照設(shè)計(jì),10,5,0,5.0,0.0,0.0,缺血性事件次數(shù) (中位數(shù), 25-75%百分位),*,*,*P0.001，與基線相比,基線,

12、18周,26周,DUAAL主要結(jié)果(客觀依據(jù):AECG監(jiān)測(cè)結(jié)果)：阿托伐他汀組比用藥前顯著減少缺血性事件次數(shù),European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,5,平均缺血事件次數(shù),總?cè)毖掷m(xù)時(shí)間,缺血事件消失患者比例,75%,66%,50%,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,阿托伐他汀在常規(guī)抗缺血治療基礎(chǔ)上輔助減少短暫性心肌缺血發(fā)作(AECG監(jiān)測(cè)結(jié)果),加用阿托伐他汀 更好地改善患者 生活質(zhì)量,平均每周心絞痛發(fā)作次數(shù),0,2,3,4,

13、5,6,1,4.6,1.6,1.2,*,*,基線,18周,26周,*P0.001，與基線相比,DUAAL研究隨機(jī)雙盲的患者日記（主觀癥狀）：阿托伐他汀顯著減少患者自述的心絞痛發(fā)作次數(shù),European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,DUAAL研究評(píng)述,DUAAL研究新聞媒體報(bào)道,阿托伐他汀強(qiáng)效改善穩(wěn)定型冠心病患者心肌缺血作用證據(jù)引起廣泛關(guān)注,他汀改善心肌缺血新證據(jù)對(duì)穩(wěn)定型冠心病患者他汀管理的新啟示,強(qiáng)化阿托伐他汀治療,“消遠(yuǎn)慮” (預(yù)防遠(yuǎn)期動(dòng)粥事件),“解近憂” (輔助改善缺血, 提高近期生活質(zhì)量, 有助于更好預(yù)防嚴(yán)重事

14、件發(fā)生),SFDA 2010.7.2 批準(zhǔn)了立普妥的新適應(yīng)癥,“冠心病”或“冠心病等危癥合并高膽固醇血癥或混合型血脂異?！钡幕颊?，立普妥適用于： 降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn) 降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn) 降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn) 降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn) 降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn),降脂外作用 (抗炎/抗氧化/改善內(nèi)皮),阿托伐他汀改善心肌缺血可能的作用途徑,1. DUAAL Editorial online,2. Pharmacology 104:387-392. Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068,2010.7月歐洲心臟雜志再發(fā)評(píng)

15、論：進(jìn)一步探討阿托伐他汀改善心肌缺血的機(jī)制,動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激有密切關(guān)系，斑塊的增大或破裂導(dǎo)致血管堵塞從而發(fā)生缺血事件。 該研究結(jié)果表明，阿托伐他汀的獲益可能不僅與改善冠脈狹窄有關(guān)，還與改善微循環(huán)舒張功能、或與降低炎癥反應(yīng)相關(guān)，也可能是兩者的共同作用。 ARMYDA、AVERT與 DUAAL等研究均支持阿托伐他汀是通過(guò)多效性 (抗炎、抗氧化和改善內(nèi)皮功能)達(dá)到減少缺血事件的作用 DUAAL研究結(jié)果是否適用于其他他汀類藥物需要研究證實(shí),Luigi MB, et al. Eur Heart J. July 8, 2010,改善內(nèi)皮,抗炎癥,106:913-91

16、9,研究設(shè)計(jì)：將人隱靜脈和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞種植在MCDB-131完全培養(yǎng)基中，滴注不同濃度的人重組CRP，觀察內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡、NO的釋放等,研究顯示，隨著CRP水平增高NO釋放受抑制,Fichtlscherer S. et al. Circulation 2000;102;1000,r=-0.46 P=0.001,0,1,2,3,4,5,0,20,40,60,80,CRP水平（mg/dL）,乙酰膽堿誘導(dǎo)的前臂血流（AUC）,男性 (N=60)：穩(wěn)定性心絞痛 (N=26)ACS發(fā)作5天內(nèi)的患者(N=34),CRP水平增高可抑制血管舒張，降低血流量,0,0.50,0.75,1.00,0.25,

17、-1.00,-0.50,-0.25,-0.75,hsCRP自基線的變化（mg/L）,- 0.6,- 0.8,*,*,*P0.001, 與基線相比,18周,26周,DUAAL研究：阿托伐他汀顯著降低CRP水平,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,改善內(nèi)皮,抗炎癥,32:56872,高劑量阿托伐他汀促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng),Circulation 2006;114;I402-I408,正常飲食 高膽固醇飲食 高膽固醇+阿托伐他汀,正常飲食 高膽固醇飲食 高膽固醇 +阿托伐他汀,內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)/高倍視野,* P=0.05 v

18、s. 正常飲食 *#P=0.09 vs. 正常飲食,在降脂幅度相當(dāng)?shù)那闆r下，阿托伐他汀與依折麥布相比更顯著改善血管舒張功能,Atherosclerosis 2009;205:227-232,穩(wěn)定型CAD患者(N=58)，隨機(jī)接受大劑量阿托伐他汀(80mg/d)和阿托伐他汀10mg/d+依折麥布10mg/d治療 治療8周后，兩組的LDL-C均顯著降低，且兩組間無(wú)差別,FMD絕對(duì)改變 (%),10,5,0,-5,阿托伐 80mg,阿托伐 10mg +依折麥布10mg,+2.7% (P0.001, 治前 vs. 治后),+0.6% (P=0.25, 治前 vs. 治后),P=0.018, 組間比較,他汀多種多效性作用的獲益，是改善內(nèi)皮功能和降低炎癥反應(yīng)的共同結(jié)果。,Vascular Health and Risk Management 2007:3(5);567-577,綜上所述：他汀改善心肌缺血：抗炎癥和改善內(nèi)皮功能同時(shí)參與,Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14(4):423-434,*在冠心病患者中，持續(xù)的ST段監(jiān)測(cè)顯示，75-90%的TMI無(wú)胸痛癥狀,無(wú)癥狀的TMI：75-90%*,有癥狀的TMI,大多數(shù)穩(wěn)定型冠心病患者的心肌缺血沒(méi)有癥狀，但我們無(wú)法也不能忽視這一風(fēng)險(xiǎn)！,