1、痛風(fēng)與高尿酸血癥的研究進(jìn)展,鐮谷直之 東京女子醫(yī)科大學(xué),醫(yī)學(xué)博士 日本痛風(fēng)病基金會會長 風(fēng)濕病協(xié)會客座教授,1,.,發(fā)生在第一跖趾關(guān)節(jié)部位的痛風(fēng),2,.,嚴(yán)重病情(可見尿酸鹽晶體),3,.,耳部痛風(fēng)石,4,.,偏振光顯微鏡下觀察到的尿酸鹽晶體,5,.,白細(xì)胞中的尿酸結(jié)晶,6,.,多發(fā)性痛風(fēng)石,外翹性穿鑿樣骨破壞 為典型特征,7,.,痛風(fēng)-高尿酸血癥使尿酸鹽晶體沉積導(dǎo)致的疾病 受遺傳因素與環(huán)境因素共同影響 20歲以上男性為痛風(fēng)好發(fā)人群 痛風(fēng)的病程進(jìn)展：無癥狀高尿酸血癥期急性關(guān)節(jié)炎間斷發(fā)作在未經(jīng)治療的情況下逐步進(jìn)展為痛風(fēng)石、尿石癥、腎功能衰竭和冠心病等 促尿酸排泄藥物：丙磺舒與苯溴馬隆 別嘌呤醇：

2、抑制黃嘌呤氧化酶活性藥物，現(xiàn)新增非布索坦和topiroxostat,高尿酸血癥與痛風(fēng),8,.,日本痛風(fēng)病基金會成立于1984年 a.每年逾10個研究團(tuán)隊獲得痛風(fēng)及核酸代謝性疾病領(lǐng)域的科研基金 b. 組織“痛風(fēng)與高尿酸血癥的治療”研討年會 2. JSGNM (日本痛風(fēng)與核酸代謝性疾病學(xué)會) -成立于1999年 a. 2002年發(fā)布高尿酸血癥與痛風(fēng)治療指南 b. 舉辦學(xué)術(shù)年會 3. 非凡的研究成果 4. 本國多家制藥公司研發(fā)痛風(fēng)治療藥物 a. 非布索坦-帝人制藥株式會社. b. Topiroxosta-富士制藥株式會社. c. 苯溴馬隆仍應(yīng)用于臨床,日本痛風(fēng)與高尿酸血癥相關(guān)活動,9,.,JSGNM

3、 (日本痛風(fēng)與核酸代謝病學(xué)會) 高尿酸血癥和痛風(fēng)治療指南 2. EULAR (歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟) 痛風(fēng)循證醫(yī)學(xué) 3. ACR (美國風(fēng)濕病學(xué)會) 痛風(fēng)治療指南,痛風(fēng)診療指南,本國指南時間最早,10,.,高尿酸血癥和痛風(fēng)治療指南 JSGNM (日本痛風(fēng)與核酸代謝病學(xué)會),第二版,11,.,高尿酸血癥患者比例的變化( 7 mg/dl),Proportion of hyperuricemia,Year,female,male,12,.,日本痛風(fēng)病年門診量,Number of outpatients diagnosed as gout,100萬,Total Male Female,Year,13,.,

4、痛風(fēng)發(fā)病率隨血尿酸水平上升,100,70,50,30,0,5.0,5.5,9.0,9.5,10.0,尿酸 (mg/dL),8.5,8.0,7.5,7.0,6.0,6.5,90,80,60,40,20,10,Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N: Arthritis Rheum 51: 321-325, 2004,Subjects:267 patients whose first visit for a gouty attack was at least 1 year prior to the study Method:Analysis of the relations

5、hip between serum urate levels and the % of patients with recurrence in 91 patients with recurrence of gouty attack. Results:Lower serum urate levels resulted in lower recurrence rates. The mean serum urate level of patients (N=69) who continued to have gouty attacks despite receiving ULT was 7.01mg

6、/dL, but recurrence in patients (N=81) receiving ULT whose serum urate level was 6.0mg/dL was 14%.,Incidence of recurrent gouty attacks more than 1 year after each patients first visit (%),日本,14,.,高尿酸血癥 (血尿酸 7.0 mg/dL),痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)石,yes,no,血尿酸 8.0 mg/dL,血尿酸 = 8.0 mg/dL,伴發(fā)疾病*,yes,no,血尿酸 9.0 mg/dL,血尿酸= 9

7、.0 mg/dL,藥物治療,藥物治療,調(diào)整生活方式,伴發(fā)疾病包括腎臟損害，尿石癥，高血壓，缺血性心臟病和代謝綜合征（除前兩者外其余證據(jù)仍不足）,圖示：高尿酸血癥和痛風(fēng)診療步驟,15,.,生活方式調(diào)整包括限制飲酒（尤其是啤酒），控制體重，多飲水，減少肉類和某些海產(chǎn)品食用量。 痛風(fēng)發(fā)作時應(yīng)予以秋水仙堿和NSAIDs藥物治療。秋水仙堿可用于預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作或急性發(fā)作前的先兆期。 高尿酸血癥的治療應(yīng)始于痛風(fēng)發(fā)作后一段時期。 丙磺舒和苯溴馬隆均為促尿酸排泄藥。 別嘌呤醇曾作為唯一的黃嘌呤氧化酶抑制劑，但在攜帶HLA-B*5801陽性基因的患者中可能發(fā)生Stevens-Johsons綜合征和TEN(中毒性表皮

8、壞死松解癥)。 在日本，非布索坦即將應(yīng)用于臨床，topiroxosta已經(jīng)開始應(yīng)用。,治 療,16,.,高尿酸血癥和痛風(fēng)領(lǐng)域研究的飛速進(jìn)展,17,.,環(huán)境因素,遺傳因素,遺傳與環(huán)境因素 (20年前的觀點),交通意外,遺傳性疾病,HPRT 缺陷 PRPP 合成酶活性過強,18,.,HPRT 缺陷, Seegmiller, JE et al. Science 155: 1682-1684, 1967. PRPP 活性過強, Sperling, O. et al. Biochem. Med. 6: 310-316, 1972.,先天性高尿酸血癥/痛風(fēng),酶的異常與痛風(fēng)發(fā)病相關(guān),Courtesy of

9、Dr. Miyaji,19,.,20,探索疾病相關(guān)基因 方法學(xué)的重大改變,(以前) 候選基因法(生化學(xué)，分子生物學(xué)) 全組基因法（遺傳學(xué)，統(tǒng)計學(xué)，信息學(xué)） 連鎖分析分析多數(shù)孟德爾性狀 GWAS分析多數(shù)復(fù)雜性狀,釣竿釣魚,拖網(wǎng)捕魚,海圖(即全基因組序列),.,什么是連鎖分析?,21,.,遺傳定律,基因分型,Lod score,測序,連鎖分析分析多數(shù)孟德爾性狀,22,.,家族性青少年期高尿酸腎病(FJHN),遺傳性腎功能不全伴高尿酸血癥的致病基因尚不清楚,提取多數(shù)家族成員DNA并對 500多個marker進(jìn)行基因分型,23,.,連鎖分析軟件分析基因型數(shù)據(jù),通過定位克隆，找出致病位點,24,.,尿調(diào)

10、節(jié)素基因 發(fā)生突變,UMOD突變基因與FJHN發(fā)病相關(guān),25,.,什么是 GWAS?,26,.,病例,對照,DNA,SNP 分型,統(tǒng)計分析,LD map,Manhattan plot,什么是 GWAS?-全基因組關(guān)聯(lián)研究,500,000 SNPs,多種統(tǒng)計學(xué)方法.,需 100,000 marker,Associated loci,復(fù)雜性狀的研究曾經(jīng)令人感到頭疼 GWAS 改變了這一現(xiàn)狀.,27,.,GWAS生物醫(yī)療領(lǐng)域的革命性創(chuàng)新,GWAS相關(guān)報道由RIKEN的Yusuke Nakamura團(tuán)隊首發(fā),2005 2006 2007 2008 2009,28,.,RIKEN 應(yīng)用GWAS技術(shù)發(fā)表的

11、文章 （Nature, Nature Genetics雜志）,RIKEN 領(lǐng)先GWAS研究領(lǐng)域,29,.,GWAS的本質(zhì)：檢測基因改變對表型的影響,拓展了表型的概念,Disease or not disease,基因 mRNA蛋白質(zhì) 細(xì)胞 器官人體,小分子,Only G is stable.,30,.,Urate HDL-chol,早期研究結(jié)果顯示，基因組改變可影響尿酸水平 Nat Genet. 2010 42:210-5,31,.,Okada Y et al. Nat Genet. 44(8):904-9, 2012.,一項針對亞洲人群尿酸相關(guān)基因的GWAS研究,32,.,尿酸相關(guān)基因GWA

12、S研究的meta分析結(jié)果,Kottgen A et al. Nat Genet. 2013 45:145-54.,33,.,環(huán)境因素,遺傳因素,高尿酸血癥與痛風(fēng)的遺傳與環(huán)境因素 （現(xiàn)有認(rèn)識),HPRT 缺陷 PRPP 活性過強 連鎖分析: UMOD相關(guān)疾病,GWAS SLC22A12, SLC2A9, WDR1, ABCG2 , SLC17A3, SLC17A1, SLC22A11, SLC16A9, GCKR, LRRC16A,near PDZK1, LRP2 etc,34,.,痛風(fēng)藥物導(dǎo)致的 不良反應(yīng),35,.,日本國內(nèi)報道的Stevens-Johnson綜合征/TEN病例數(shù),36,.,別

13、嘌呤醇致14例 嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng),HLA-B*5801,Allopurinol: The most frequent cause of Stevens-Johnsons syndrome and TEN,PNAS 102: 41344139, 2005,37,.,別嘌呤醇介導(dǎo)的皮膚反應(yīng)與 HLA-B*5801等位基因相關(guān),38,.,別嘌呤醇上市40年后，非布索坦成為其替代藥物,xanthine,IMP,GMP,guanine,hypoxanthine,HGPRT,guanase,uric acid,XO,Allopurinol,Febuxostat,PRPP,PRPP,39,.,Okamoto

14、, Nishino,非布索坦成為繼別嘌呤醇后的新型痛風(fēng)藥物,日本帝人制藥株式會社研發(fā) 武田制藥（美國）銷售 安斯泰來（亞洲）銷售,40,.,痛風(fēng)治療指南,PGx 影響藥物應(yīng)用,非布索坦有望減少因服用導(dǎo)致的不良反應(yīng),41,.,別嘌呤醇,非布索坦,opiroxostat,痛風(fēng)治療藥物的選擇,HLA-B*5801基因檢測,陰性,陽性,或,42,.,體積小巧，精準(zhǔn)快速的 基因分型儀器,43,.,44,44,體積小巧，精準(zhǔn)快速的 基因分型儀器,與RIKEN （日本理化研究所）合作研究 產(chǎn)品特點 45分鐘內(nèi)基因精準(zhǔn)分型 用于 藥物基因組學(xué)，遺傳性疾病,44,.,鳴謝,Former Director, Center for Genomic Medicine (CGM), RIKEN Yusuke Nakamura 2. Laboratory for Genotyping Development Naoya Hosono, Michiaki Kubo 3. Laboratory for Biomarker Development Hidewaki Nakagawa 4. Research Group for Medical Informatics Yumi Yamaguchi-Kabata, Yukinori Okada,