1、.,1,慢性腎臟病診治新常態(tài),.,2,人類社會(huì)的發(fā)展 成就與挑戰(zhàn),世界的城市化進(jìn)程,.,3,糖尿病和高血壓:導(dǎo)致ESRD主要原因,進(jìn)入透析的患者的初步診斷分類,Glomerulonephritis,13%,Other,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,No. of patients,Projection,95% CI,0,100,200,300,400,500,600,700,R2=99.8%,243,524,281,355,520,240,No. of dialysis patients,.,4,0

2、600 1200 1800 2400,Rate per million population,Taiwan,United states,Japan,Shanghai,Turkey,Korea,HK,Germany,Finland,prevalence of ESRD ,2007,1.Taiwan 2,288 2.Japan 2,060 3.USA 1,698 4.Germany 1,114 8.Canada 1,037 9.HK 1,027 14.Korea 973 28.Malasia 690 36.Shanghai 447 37.Thailand 420,USRDS 2009,Canada

3、,Thailand,Malaysia,.,5,Chinese Society of Blood Purification(CSBP) ESRD Registration Program,End of 2007 End of 2008 ESRD patients 65,047 102,863 On HD/PD Point 51.7pmp 79.1pmp prevalence,52.9%,Zou L and wang M for the Chinese Society of Blood Purification Clinical Nephrology,Vol.73-Suppl.1/2010,27/

4、31(87%)provinces responded to this survey There were big regional15:1363. Collins AJ et al. Am J Kidney Dis. 2008; 51: S1,美國(guó)CDK的醫(yī)療人群，占醫(yī)療總預(yù)算的24%。 中國(guó)一位尿毒癥透析患者，一年的醫(yī)療費(fèi)10萬(wàn)元。 尿毒癥患者，只是CKD患者的冰山一角。 CKD患者的醫(yī)療費(fèi)用？,.,9,2009 KDIGO倫敦研討會(huì)：Prognosis Matters,/meetings_events/CKD_Controversies_Confere

5、nce.php,Andrew S. Levey, MD 波士頓塔夫茨新英格蘭醫(yī)學(xué)中心腎臟科主任、教授 NKF臨床實(shí)踐指南發(fā)展和執(zhí)行中心主席 KDIGO 2009倫敦研討會(huì)計(jì)劃委員會(huì)主席 KDOQI 2004CKD高血壓和降壓藥物指南工作組主席 KDOQI 2002CKD臨床實(shí)踐指南工作組主席,.,10,2002 從 DOQI 到 KDOQI指南 : 從終末期腎病到CKD全程管理,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-266.,.為提高所有腎病患者的預(yù)后,包括最早期的腎臟損害,各個(gè)進(jìn)展階段，到腎衰的患者

6、.1999年NKF啟動(dòng)指南制定新篇章，即將指南的范圍擴(kuò)大到包括全程的腎臟疾病D for “dialysis” was changed to D for “disease”,.,11,CKD概念的進(jìn)展,從KDOQI到KDIGO:什么需要改變？ 新的研究新的資料 新的視野,.,12,2005 KDIGO修訂CKD分期的目的：同樣致力于改善CKD患者預(yù)后,KDIGO成立的使命：改善全球CKD預(yù)后,2004年11月KDIGO第一次國(guó)際研討會(huì)探討CKD定義和分期，2005年發(fā)表聲明修訂CKD分期：“Development, dissemination, and implementation of cli

7、nical practice guidelines are means to improve outcomes of CKD.”,2.Levey AS, et al. Kidney Int 2005;67(6):2089-100.,1./,.,13,2009 KDIGO倫敦研討會(huì)：The Debate Should Be About Prognosis,Prognosis,CKD的主要轉(zhuǎn)歸？,CKD檢測(cè)有哪些進(jìn)展(eGFR，白蛋白尿)？,決定預(yù)后的主要因素是什么(eGFR，白蛋白尿，其他)？,目前CKD分期標(biāo)準(zhǔn)是否需要增加與預(yù)后有關(guān)的因素？,現(xiàn)有的CKD定

8、義和分期是否應(yīng)該修改？,Eckardt KU, et al. Am J Kidney Dis 2009;53(6):915-20.,.,14,2009 KDIGO研討會(huì)關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)的重要變化之一：判斷CKD預(yù)后的終點(diǎn)在全因死亡的基礎(chǔ)上增加心血管死亡,/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,在全因死亡的基礎(chǔ)上增加CV死亡，腎臟終點(diǎn)在終末期腎?。‥SRD）的基礎(chǔ)上增加進(jìn)展性腎病和急性腎損傷（AKI）,.,15,/meetings_events/CKD_C

9、ontroversies_Conference.php,2009 KDIGO研討會(huì)關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)的重要變化之二： 在GRF分期基礎(chǔ)上增加白蛋白尿分期,.,16,Glomerular Damage,PLASMA PROTEINS,Lysosomal rupture,Tubular Epithelium,Macrophage Infiltration,NH3,Activated complement,Cytokines PDGF TGF,Fibroblast activation,ECM,Interstitium,Transferrin iron,cytotoxicity,MCP-1 Li

10、pids ET-1 RANTES,Cytokines PDGF ET-1CTGF,Albumin,Fatty acids,cytotoxicity,Lipoproteins LDL HDL,Complement,Vasoconstriction,Ischemia,蛋白尿在腎臟病進(jìn)展中的作用,Burton G AJKD 1996;27(6):765-775,AGEs,NFkB,.,17,CKD患者尿白蛋白水平與ESRD、CV死亡及非CV死亡均顯著相關(guān),10年ESRD危險(xiǎn)比,HUNT 2研究：ESRD,Hallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):10

11、69-77. Hillege et al. Circulation 2002;106(14):177782.,65589名成人受試者，隨訪10.3年,非CV死亡,CV死亡,PREVEND研究：CV及非CV死亡,40548名成人受試者，中位隨訪961天,.,18,2009 NKF和FDA研討會(huì)： “正?！卑椎鞍啄虿⒉徽?，應(yīng)關(guān)注更早期白蛋白尿,Levey AS, et al. Am J Kidney Dis 2009;54(2):205-26.,“高值白蛋白尿” 取代“微量白蛋白尿”,“極高值白蛋白尿” 取代“大量白蛋白尿”,NKF和FDA研討會(huì)在原來(lái)處于“正?！狈秶?0mg/d）的白蛋白尿中

12、增加了“低值白蛋白尿（10-29mg/d）”的定義，將人們關(guān)注的視線從“微量白蛋白尿” 往前轉(zhuǎn)移，表明了NKF和FDA對(duì)于更早期白蛋白尿的關(guān)注和重視！,增加“低值白蛋白尿”的定義,以往被定義為“正?！卑椎鞍啄蛩?.,19,/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,2009 KDIGO研討會(huì)關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)的重要變化之三： CKD 3期分為2個(gè)亞期 （GFR 30-44及45-59ml/min/1.73m2）,.,20,.,21,/meetings_eve

13、nts/CKD_Controversies_Conference.php,2009 KDIGO研討會(huì)關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)的重要變化之四：在分期的基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)根據(jù)病因（如已知）進(jìn)行分類,.,22,.,23,.,24,.,25,CKD發(fā)展模式圖的演變預(yù)示CKD干預(yù)策略的轉(zhuǎn)變-進(jìn)展，但同時(shí)可逆轉(zhuǎn),Conceptual Model for CKD 2002 KDOQI Guidelines,Conceptual Model for CKD (revised) Levey AS. Am J Kidney Dis 2009,.,26,2009 KDIGO 倫敦研討會(huì)：Is CKD treatable? C

14、KD的治療干預(yù),/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,.,27,RAS阻斷治療的發(fā)展,.,28,.,29,我國(guó)腎臟內(nèi)科應(yīng)用RASI簡(jiǎn)史,RASI 在我國(guó)腎內(nèi)科的應(yīng)用簡(jiǎn)史： 1982 國(guó)產(chǎn)巰甲丙脯酸應(yīng)用于腎病高血壓治療 1985 卡托普利(進(jìn)口)于中國(guó)上市, 應(yīng)用于腎科 1994 貝那普利(洛汀新)于中國(guó)上市, 應(yīng)用于腎科 1997 福辛普利(蒙諾)于中國(guó)上市,其他ACEI的登陸 1998 全球第一個(gè)治療高血壓的血管緊張素受體拮抗劑（AIIA）科素亞在中國(guó)上市 1999 代文引入中國(guó)市場(chǎng) ，隨后安

15、博維的到來(lái) 2002 美卡素進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，其他ARB ACEI在腎科應(yīng)用適應(yīng)證的演變： 1995前治療合并腎臟病的高血壓 1995后治療有或無(wú)高血壓的腎臟病,.,30,心血管和腎臟保護(hù)：RASI 的作用不僅僅是控制血壓,高血壓,內(nèi)皮功能紊亂,新發(fā)糖尿病和代謝綜合癥,心血管和腎臟保護(hù),蛋白尿加劇和腎臟損害,心臟和結(jié)構(gòu)改變,BP-依賴 效應(yīng),AII-介導(dǎo) 效應(yīng),AII-介導(dǎo) 效應(yīng),Volpe M, et al. Int J Cardiol Pract 2007; in press,.,31,G F R,TIME,無(wú)干預(yù),DD型ACEI治療,I D or I I 型 ACEI治療,停ACEI,ARB

16、/ACEI延緩慢性腎衰的進(jìn)展,ARB治療,.,32,阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)有利於腎臟疾病的臨床驗(yàn)證,APRIL REIN RENNAL IDNT IRMA-2 LEWIS CORPORATIVE DETAIL,.,33,Risk reduction of ESRD achieved by angiotensin-converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blockade versus placebo plus conventional treatment in large, prospective trials in patien

17、ts with and without diabetes and overt nephropathy.,Laverman: J Am Soc Nephrol, Volume 15(1) Supplement 1.January 2004.S64-S70,.,34,Strippoli et al BMJ 2004;329:828-39 Meta-analysis of ACEI 151(1):11-20. Mauer M, et al. N Engl J Med 2009;361(1):40-51.,.,39,研究啟示,對(duì)于2型糖尿病伴危險(xiǎn)因素(如高血壓,高血脂), ARB或ACEI 可以預(yù)防新

18、發(fā)微量蛋白尿的發(fā)生 對(duì)于低危的糖尿病患者(如血壓正常), ARB 或ACEI并不降低糖尿病患者微量 白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),.,40,如何使RAS抑制效果最佳？,劑量 聯(lián)合應(yīng)用 其它靶環(huán)節(jié),.,41,平均動(dòng)脈壓(MAP)mmHg,推薦 降壓劑量,可耐受的 最佳腎保護(hù) 劑量？,120 110 100 90 80,Laverman GD, et al. Kidney Int 2005; 94Suppl, S54-59,劑量增加,推薦 降蛋白尿腎保護(hù) 劑量,使降壓療效最大化, 以蛋白尿達(dá)標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn), 探索可耐受的最大腎保護(hù)劑量,正確使用ARB兼顧血壓和蛋白尿達(dá)標(biāo)？,.,42,厄貝沙坦300mg降低尿蛋白,有

19、效劑量300mg（初始降壓劑量的2倍）,相對(duì)基線改變 %,9%,-6%,-46%,3,6,12,18,24,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,N Engl J Med 2001;345:870-8,安慰劑,伊貝沙坦 300 mg,伊貝沙坦 150 mg,隨訪（月）,NS,P0.001,BP目標(biāo)值： 135/85mmHg,.,43,使用腎保護(hù)劑量的理由,.,44,氯沙坦和ACEI治療非糖尿病蛋白尿的交叉研究,.,45,Hypertension. 2002;39:129,腎臟局部RAS活力遠(yuǎn)較系統(tǒng)RAS活力強(qiáng),間質(zhì)液,血漿,腎臟,對(duì)照組 依那普利 1 7.5,血漿ACE活性,

20、腎臟ACE活性,Ang I Ang II,(mmol/L or pmol/g),p0.01,0,1,2,3,4,*,*,*,*,80,60,40,20,0,2.0,1.0,1.5,0.5,0,對(duì)照組 依那普利 1 7.5,.,46,TGF-1mRNA的表達(dá),.,47,由Ang結(jié)合AT1-R觸發(fā)并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)炎癥徑路而增生的炎癥細(xì)胞，反過(guò)來(lái)又會(huì)產(chǎn)生Ang和促進(jìn)AT1-R的表達(dá)，這樣就建立了一種正反饋的惡性循環(huán)。試驗(yàn)表明大劑量的ARB能更有效地打斷這種循環(huán)，從而有效地起到阻止腎纖維化的作用。,.,48,.,49,*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mg,Hollen

21、berg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216,25%,57%,66%*,30周時(shí)BP130/80mmHg患者的UAER 較基線的中位變化 (%),12%,19%,30周時(shí)UAER20 g/min 的患者比例 (%),24%*,大劑量纈沙坦更顯著降低蛋白尿,纈沙坦 160 mg,纈沙坦 320 mg,纈沙坦 640 mg,纈沙坦 160 mg,纈沙坦 320 mg,纈沙坦 640 mg,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,0,5,10,15,20,25,30,n=44,n=32,n=32,n=131,n=130,n=130,.,50,

22、腎保護(hù)劑量的新知,劑量依賴性 每種藥可能不同 大多數(shù)2-4倍,.,51,如何使RAS抑制效果最佳？,劑量 聯(lián)合應(yīng)用 其它靶環(huán)節(jié),.,52,ARB聯(lián)合ACEI 是否可提高腎保護(hù)的效果?,.,53,CKD時(shí)聯(lián)合使用ACEI與ARB的理論基礎(chǔ),Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,肽鏈 內(nèi)切酶,血管舒張 抗增殖,無(wú)活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受體,AT1受體,血管緊張素原,腎素,Ang I,Ang II,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮 增殖 基質(zhì)形成 醛固酮分泌,血管舒張 抗增殖 凋亡,血管完整性 PAI-1,？

23、,ACE,ACE,.,54,Ang-(1-7) 和緩激肽：協(xié)同拮抗Ang的不良作用,緩激肽,Ang-(1-7),血管舒張 抗增殖 纖溶增強(qiáng) 抗氧化應(yīng)激,Ang II,血管收縮 增殖 纖溶減弱 氧化應(yīng)激,升高,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,.,55,CALM 研究ARB和ACEI治療糖尿病微量蛋白尿研究,.,56,CALM: 結(jié)果,ARB 16 mg od n=42,ACEI 20 mg od n=43,ARB 16 mg od+ ACEI 20 mg od n=46,ARB 16 mg od n=49,ACEI 20 mg o

24、d n=46,ARB 16 mg od+ ACEI 20 mg od n=49,0 -10 -20 -30 -40 -50 -60,UACR %,P=0.04,DBP mm Hg,P0.001,P0.001,0 -5 -10 -15 -20,24周治療后尿白蛋白/肌酐比(UACR)的降低以及舒張壓(DBP)的降低 聯(lián)合治療組中前12周接受單藥治療,.,57,.,58,ONTARGET試驗(yàn)計(jì)劃,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,Because of an extraordinary effort by i

25、nvestigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.,研究設(shè)計(jì),*,*計(jì)劃例數(shù)。實(shí)際=25,620, 計(jì)劃例數(shù)。實(shí)際=5,926,篩查,隨機(jī)化（n=23,400）*,隨機(jī)化（n=6,000）,第6周隨訪,第6周隨訪,每6月隨訪一次，共5.

26、5年,每6月隨訪一次，共5.5年,雷米普利10 mg日+安慰劑,安慰劑,美卡素80 mg日+安慰劑,美卡素80 mg日,美卡素80 mg日+雷米普利10 mg日,.,59,ONTARGET試驗(yàn)計(jì)劃,主要復(fù)合心血管終點(diǎn)： 心血管死亡 非致命性心肌梗死 非致命性卒中 因充血性心衰而住院,The ONTARGET Trial Progamme protocol,主要終點(diǎn),.,60,ONTARGET試驗(yàn)計(jì)劃,新診斷為充血性心衰 心血管血運(yùn)重建術(shù) 新發(fā)糖尿病 認(rèn)知能力下降癡呆 新發(fā)房顫 腎病,The ONTARGET Trial Progamme protocol,次要終點(diǎn),.,61,ONTARGET:

27、 三組主要終點(diǎn),隨訪時(shí)間（年）,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,.,62,Secondary and Other Outcomes. Ramipril Telmisartan Combination Therapy Telmisartan Combination Therapy Outcome (N = 8576) (N = 8542) (N = 8502) vs. Ramipril vs. Ramipril number (percent) relative risk (95% CI) Revascular

28、ization 1269 (14.8) 1290 (15.1) 1303 (15.3) 1.03 (0.951.11) 1.04 (0.971.13) Hospitalization 925 (10.8) 954 (11.2) 952 (11.2) 1.04 (0.951.14) 1.04 (0.951.14) for angina Worsening or 567 (6.6) 536 (6.3) 538 (6.3) 0.95 (0.841.07) 0.96 (0.851.08) new angina New diagnosis 366 (6.7) 399 (7.5) 323 (6.1) 1.

29、12 (0.971.29) 0.91 (0.781.06) of diabetes* Any heart failure 514 (6.0) 537 (6.3) 478 (5.6) 1.05 (0.931.19) 0.94 (0.831.07) New atrial fibrillation 570 (6.9) 550 (6.7) 537 (6.5) 0.97 (0.861.09) 0.96 (0.851.07) Renal impairment 871 (10.2) 906 (10.6) 1148 (13.5) 1.04 (0.961.14) 1.33 (1.221.44) Renal fa

30、ilure 48 (0.6) 52 (0.6) 65 (0.8) 1.09 (0.741.61) 1.37 (0.941.98) requiring dialysis,* The numbers of patients included in this analysis were 5427 in the ramipril group, 5294 in the telmisartan group, and 5280 in the combination-therapy group. This category includes only patients who did not have atr

31、ial fibrillation at baseline: 8296 in the ramipril group, 8259 in the telmisartan group, and 8218 in the combination-therapy group. No specific definitions were used. A determination of renal impairment was based on the clinical investigators report of an event that led to the discontinuation of a s

32、tudy drug. P0.001. Copyright ,n engl j med 358;15 april 10, 2008,.,63,ONTARGET: Secondary and other endpoints,Revascularisation Hospitalisation for angina Worsening or new angina New diagnosis of diabetes Any heart failure New atrial fibrillation Renal impairment Renal impairment requir

33、ing dialysis,Risk Ratio(95%),Favors Ramipril+Telmisartan,Favors Ramipril,1.04 (0.971.13) 1.04 (0.95-1.14) 0.96 (0.85-1.08) 0.91 (0.78-1.06) 0.94 (0.83-1.07) 0.96 (0.85-1.07) 1.33 (1.22-1.44) 1.37 (0.94-1.98),The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,-10% +10%,.,64,討論,怎樣正確理解ONTARGET研

34、究的腎臟次要終點(diǎn)結(jié)果？ 對(duì)于心血管高危病人，ARB+ACEI的聯(lián)合治療需要注意哪些問(wèn)題？,.,65,ONTARGET研究對(duì)象不是腎臟病,以心血管高危的老年患者為研究對(duì)象,并不是CKD患者; 85%患者有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 69%為高血壓患者 38%患者患有糖尿病,.,66,心血管病變對(duì)腎臟的危害,伴有嚴(yán)重心血管病變的病例 全身血管病變可以造成血管調(diào)節(jié)功能障礙，以至血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)不良 心臟功能不良可能導(dǎo)致腎臟灌注不良,.,67,Ontarget研究病例中不能排除腎動(dòng)脈狹窄的存在,冠心病的病人在做冠脈造影的同時(shí)做腎動(dòng)脈造影,發(fā)現(xiàn)有20% 的病人同時(shí)存在腎動(dòng)脈粥樣硬化(狹窄程度大于50%,當(dāng)狹

35、窄程度大于60%時(shí)方開(kāi)始有臨床表現(xiàn)) 具有外周血管動(dòng)脈粥樣硬化的病人作腎動(dòng)脈造影顯示70%同時(shí)有腎動(dòng)脈狹窄 但Ontarget研究中腎臟MRI血管造影等資料缺乏,.,68,事實(shí)上，T+R組比R組降蛋白尿要明顯,Lancet 2008:372:547,Ontarget研究亞組分析,對(duì)蛋白尿的影響,.,69,大劑量ACEI大劑量ARB的應(yīng)用證據(jù)：大劑量纈沙坦在大劑量賴諾普利的基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著降低微量白蛋白尿,VALERIA研究：133例高血壓合并微量白蛋白尿患者，隨機(jī)接受賴諾普利40mg、纈沙坦320mg或纈沙坦/賴諾普利320/20mg治療30周,*P=NS vs 賴諾普利或纈沙坦/賴諾普利 *

36、P=0.029 vs 賴諾普利,41%,51%*,62%*,UAER較基線幾何平均變化率 (%),MAU恢復(fù)至正常尿蛋白的患者比例 (%),賴諾普利 20mg,纈沙坦 320 mg,纈沙坦/賴諾普利 320/20mg,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,0,10,20,30,40,17%,31%#,38%#,#P=NS vs 賴諾普利或纈沙坦/賴諾普利 #P=0.034 vs 賴諾普利,賴諾普利 20mg,纈沙坦 320 mg,纈沙坦/賴諾普利 320/20mg,.,70,49項(xiàng)聯(lián)合治療Meta分析： 雙重阻斷RAS：與單用ARB相比，蛋白尿進(jìn)一步降低25% 與單用AC

37、EI相比，蛋白尿進(jìn)一步降低22%,Ann Intern Med. 2008;148:30-48, 結(jié)論支持RASS雙重阻斷!,.,71,如何使RAS抑制效果最佳？,劑量 聯(lián)合應(yīng)用 其它靶環(huán)節(jié),.,72,治療24周，仍有白蛋白尿的患者比例,最大推薦劑量RAS抑制劑治療糖尿病腎病， 66%患者尿蛋白未恢復(fù), 5%患者進(jìn)展為臨床顯性蛋白尿,n=195,n=194,n=201,n=195,n=194,n=201,進(jìn)展為臨床顯性蛋白尿的患者比例,安慰劑,厄貝沙坦 150mg,厄貝沙坦 300mg,安慰劑,厄貝沙坦 150mg,厄貝沙坦 300mg,Parving HH, et al. N Engl J

38、Med 2001;345:870-8,.,73,RAS抑制劑治療糖尿病腎病, 仍有33%-44%的患者發(fā)生腎臟終點(diǎn)事件,40,50,30,20,10,0,12,24,36,48,% 發(fā)生終點(diǎn)事件,安慰劑,氯沙坦,RR 降低16% p=0.024,月,聯(lián)合腎臟終點(diǎn)事件 (RENAAL),殘余風(fēng)險(xiǎn),43.5%,聯(lián)合腎臟終點(diǎn)事件 (IDNT),6,12,18,24,30,36,42,48,50,40,30,20,10,厄貝沙坦,氨氯地平,安慰劑,月,RR p 值 I vs P 0.80 0.024 I vs A 0.77 0.006 A vs P 1.04 ns,% 發(fā)生終點(diǎn)事件,0,殘余風(fēng)險(xiǎn),32

39、.6%,Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861869. 2. Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851860,聯(lián)合腎臟終點(diǎn)：血肌酐倍增，終末期腎病和全因死亡,.,74,RAS抑制劑治療非糖尿病腎?。↖gAN） 平均尿蛋白排泄仍有1.23g/天 (HKVIN),尿蛋白（g/天）,周,0 12 24 52 76 104,3 2.5 2 1.5 1 0.5,安慰劑,纈沙坦,P0.001,Li PK. Am J Kid Dis 2006;47:751-60.,多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，入組109例中國(guó)IgA腎病患者

40、,.,75,盡管接受ARB治療,糖尿病腎病的高血壓患者腎功能下降的速度仍然較快,GFR的平均下降速度 (mL/min/1.73m2/yr),6,0,2,4,8,RENAAL2,IDNT3,隨著年齡增長(zhǎng)，GFR的正常下降速度,1.Weber 345:851860.,.,76,伴腎臟病的高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)率低,達(dá)標(biāo)血壓：糖尿病或腎病患者血壓130/80mmHg，其他患者140/90mmHg,全國(guó)22個(gè)城市，100家三甲醫(yī)院，共入組5186例患者,血壓達(dá)標(biāo)率,胡大一等.中華心血管病雜志.2010;38: 230-238,n=812,n=1139,n=1891,n=936,.,77,目前的RAS抑制劑

41、是否已經(jīng)足夠？,進(jìn)一步的阻斷RAS可能有更好的腎臟保護(hù)作用,ARB和ACEI可延緩腎病的進(jìn)展；然而腎臟損傷和終末期腎病的進(jìn)展僅僅是延緩并不能停止,ARB和ACEI腎臟保護(hù)作用很有限，部分原因?yàn)檫@些藥物不能徹底阻斷RAS,.,78,.,79,與ACEI、ARB不同，直接腎素抑制劑（DRI） 作用于RAS的源頭，降低PRA,A,n,g,i,o,t,e,n,s,i,n,o,g,e,n,Angiotensinogen,Renin,Ang,I,Ang,II,ACE,AT,1,receptor,ACEI,ARB,A,n,g,i,o,t,e,n,s,i,n,o,g,e,n,血管緊張素原,腎素,Ang,I,A

42、ng,II,ACE,AT,1,受體,ACEI,ARB,阿利吉侖,Renin,腎素,血管緊張素原,阿利吉侖,負(fù)反饋環(huán),Mller DN 7:4554,.,80,阿利吉侖對(duì)高血壓伴糖尿病患者蛋白尿的影響,Parving H H,et al, N Engl J Med 2008; 358:(23);2433-2446,.,81,試驗(yàn)概述,Parving H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:24332446,.,82,試驗(yàn)設(shè)計(jì),Parving H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:24332446,輕中度高血壓伴2型糖尿病腎病患者

43、(UACR 2003500 mg/g)，n=599,目標(biāo)血壓 130/80 mmHg,.,83,患者接受最佳降壓治療以使兩組血壓水平相當(dāng),Parving H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:24332446,.,84,在2型糖尿病腎病患者中阿利吉侖顯著降低尿白蛋白排泄,基線UACR值： 阿利吉侖513 pg/mL，安慰劑553 pg/mL; 基線為-2周時(shí)數(shù)值; 數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)的變化百分?jǐn)?shù)表示 *P0.001 vs 安慰劑組,氯沙坦100mg和最佳治療+ 阿利吉侖300 mg,氯沙坦100mg和最佳治療 + 安慰劑,6個(gè)月時(shí)與基線相比，UACR變化的均值 (

44、%),0,15,20,10,5,n=289,n=287,18,5,2,*,UACR 較安慰劑降低 20%,Parving H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:24332446,.,85,阿利吉侖對(duì)2型糖尿病患者心腎事件的影響,.,86,重視VitD對(duì)CKD的治療作用,.,87,維生素D在體內(nèi)代謝,維生素D在體內(nèi)代謝過(guò)程中有兩個(gè)重要的羥化步驟，一個(gè)是在肝臟25羥化酶作用下生成25羥維生素D,另一個(gè)羥化的場(chǎng)所是在腎臟完成的，25羥維生素D在腎臟產(chǎn)生的1-羥化酶的的作用下，生成最具生物活性的1，25（OH）2D即骨化三醇。當(dāng)CKD患者腎功能進(jìn)行性受損、有效腎單位減

45、少時(shí)必然使得腎臟1-羥化酶產(chǎn)生減少導(dǎo)致1，25（OH）2D 水平的降低。,.,88,活性維生素 D在慢性腎臟病中的應(yīng)用,活性維生素D在慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）中的應(yīng)用 活性維生素D的腎臟保護(hù)作用（降低蛋白尿）研究進(jìn)展,.,89,活性維生素D是一種前類固醇激素，在生理濃度時(shí)主要通過(guò)VDR膜受體(mVDR)發(fā)揮經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用，參與維持鈣磷平衡。,活性維生素D的經(jīng)典作用,.,90,在CKD病程早期就已經(jīng)出現(xiàn)活性維生素D的缺乏,A Gal-Moscovici and SM Sprague. Use of vitamin D in chronic kidney diseas

46、e patients . Kidney Int. 2010. 78, 146151.,FGF：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子,.,91,維生素D缺乏是CKD患者透析或死亡的危險(xiǎn)因素,P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 8895.,.,92,活性維生素D作用下降 導(dǎo)致心血管死亡的可能機(jī)制,.,93,甲旁亢的主要發(fā)生機(jī)制,Moe SM, et al. Am J Nephrology, 2003, 23:369-79.,.,9

47、4,.,95,直接作用 直接作用于甲狀旁腺,減少甲狀旁腺細(xì)胞的增殖； 降低PTH基因的轉(zhuǎn)錄，抑制PTH的合成與分泌； 增加甲狀旁腺VDR數(shù)目，增加甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性，恢復(fù)鈣調(diào)定點(diǎn)正常 間接作用 促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌 骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其數(shù)目與敏感性，改善骨骼對(duì)PTH的抵抗，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨的形成，有效緩解骨痛,1,25-(OH)2 D3對(duì)SHPT治療作用機(jī)制,.,96,SHPT應(yīng)早期監(jiān)測(cè)，早期治療 CKD的不同分期，對(duì)PTH有不同的目標(biāo)范圍，要選用不同的治療方法 以最小劑量的活性維生素D3，維持血PTH、Ca、P 在合適的目標(biāo)范圍，避免不良反

48、應(yīng),活性維生素D的合理應(yīng)用,.,.,.,.,97,CKD-MBD 概念的問(wèn)世是CKD鈣磷代謝紊亂認(rèn)識(shí)發(fā)展的新標(biāo)志,2005年KDIGO第一次明確提出使用慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常（ chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD）的新概念，指出CKD-MBD是全身性系統(tǒng)性疾病，常具有下列一個(gè)或一個(gè)以上表現(xiàn)： 鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常； 骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度的異常； 血管或其他軟組織鈣化。,.,98,活性維生素 D在慢性腎臟病中的應(yīng)用,活性維生素D在慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨 異常（CKD-MBD）中的

49、應(yīng)用 活性維生素D的腎臟保護(hù)作用（降低蛋 白尿）研究進(jìn)展,.,99,影響CKD預(yù)后的危險(xiǎn)因素,P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 8895.,.,100,活性維生素D的其它生物學(xué)作用,可調(diào)控細(xì)胞有絲分裂，抑制多種組織細(xì)胞增殖、分化和改變細(xì)胞生物學(xué)功能，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、改善糖代謝、調(diào)控腎素血管緊張素系統(tǒng)等多種生物學(xué)功能。 維生素D生物學(xué)效應(yīng)主要由核受體(nVDR) 核受體介導(dǎo)。后者本質(zhì)上是一種配體依賴的核轉(zhuǎn)錄因子

50、，與維生素D3結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，以二聚體形式轉(zhuǎn)位至核內(nèi)作用于靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的維生素D反應(yīng)元件序列，調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)基因的表達(dá)，影響細(xì)胞增殖分化以及相應(yīng)的生物學(xué)功能。 維生素D還可以通過(guò)非VDR依賴途徑發(fā)揮其非基因組作用。,.,101,基礎(chǔ)研究,1,25(OH)2D3對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用,.,102,.,103,許多證據(jù)表明足細(xì)胞是腎小球損傷的起始受累細(xì)胞，并且與腎臟病變的進(jìn)展密切相關(guān) 足細(xì)胞上存在1,25-(OH)2 D3 受體 通過(guò)鼠次全切模型觀察1,25-(OH)2 D3減少時(shí)足細(xì)胞的數(shù)量、容積、超微結(jié)構(gòu)的變化以及結(jié)構(gòu)分子改變和結(jié)蛋白的關(guān)系,.,104,.,105,基礎(chǔ)研究： 1,25(O

51、H)2D3減少足突細(xì)胞丟失,93,98,81,88,足突細(xì)胞數(shù)（數(shù)量/腎小球）,假性腎臟切除 +安慰劑,假性腎臟切除 +1,25(OH)2D3,腎臟次全切除 +安慰劑,腎臟次全切除 +1,25(OH)2D3,P0.05,P0.05,Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.,.,106,基礎(chǔ)研究： 1,25(OH)2D3減少足突細(xì)胞丟失,Desmin染色：足突細(xì)胞受損的標(biāo)志,腎臟次全切除 +安慰劑,腎臟次全切除 +1,25(OH)2D3,Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.,.,107

52、,基礎(chǔ)研究：1,25(OH)2D3抑制系膜細(xì)胞增殖,53.2,52.1,103.0,67.7,系膜細(xì)胞數(shù)（數(shù)量/腎小球）,假性腎臟切除 +安慰劑,假性腎臟切除 +1,25(OH)2D3,腎臟次全切除 +安慰劑,腎臟次全切除 +1,25(OH)2D3,P0.05,P0.05,Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.,.,108,.,109,基礎(chǔ)研究,.,110,結(jié) 果,鈣三醇抑制TGF-1誘導(dǎo)的 腎間質(zhì)纖維細(xì)胞的增殖,.,111,結(jié) 果,鈣三醇對(duì)TGF-1誘導(dǎo)的腎間質(zhì) 纖維細(xì)胞增殖周期的影響,.,112,結(jié) 果,鈣三醇對(duì)TGF-1誘導(dǎo)的 -S

53、MA、CTGF和FNmRNA表達(dá),.,113,結(jié) 果,鈣三醇對(duì)TGF-1誘導(dǎo)的 腎間質(zhì)纖維細(xì)胞FN和-SMA蛋白合成,.,114,體內(nèi)研究：骨化三醇顯著抑制炎性因子的釋放,Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.,體內(nèi)研究：12例血透患者骨化三醇治療3個(gè)月前（白柱）后（黑柱）外周血單核細(xì)胞（PBMC）

54、產(chǎn)生的炎性因子比較。*與治療后比較，p0.05。,.,115,骨化三醇抑制炎性因子的作用呈劑量依賴性,Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.,.,116,Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.,骨化三醇抑制炎性因子的作用呈劑量依賴性,.