1、抗腫瘤藥物肝損傷的危害與防治,惡性血液病患者肝損傷 現(xiàn)狀與防治,1,.,血液病并發(fā)肝損傷,1,疾病導(dǎo)致肝損傷,2,藥物性肝損傷,3,血液病保肝治療,4,目 錄,2,.,美國，血液病合并肝功能異常發(fā)生率20% 我國，血液病肝功能異常發(fā)生率15%35% 化療前肝功異常18%左右 化療藥物引起的藥物性肝損害，1015% 因化療引起的肝損傷，發(fā)生重癥肝炎導(dǎo)致死亡的發(fā)生率10%左右 小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人 急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達到45%,Armitese J 0 ct al. Liver disease complicating the man-agement of acute leuke

2、mia during remission- Cancer，1978,41(1);737 李精明，急性白血病的肝功能損害，現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2004, 20(1):,血液病并發(fā)肝損傷流行病學(xué),3,.,血液病并發(fā)肝損傷的原因主要有以下原因：,血液病并發(fā)肝損傷,4,.,一些血液病本身常會造成肝損傷，如白血病、淋巴瘤等,急性淋巴細胞白血病和晚期惡性淋巴瘤 急性白血病,疾病本身 侵犯肝臟,疾病導(dǎo)致肝損傷,5,.,國外早期研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的淋巴瘤患者中肝活檢顯示40%的患者肝臟有損傷 淋巴瘤肝損傷大多屬繼發(fā)性，且為疾病晚期 肝損傷是淋巴瘤預(yù)后不良的指標,原發(fā)性肝臟非霍奇金淋巴瘤表現(xiàn)各異，從無癥狀患者偶然發(fā)現(xiàn)的

3、肝功能異常到表現(xiàn)出肝病腦昏迷和致死性的暴發(fā)性肝衰竭均有發(fā)生,非霍奇金淋巴瘤比 霍奇金淋巴瘤更易導(dǎo)致肝臟損傷,疾病導(dǎo)致肝損傷,6,.,疾病導(dǎo)致肝損傷臨床表現(xiàn),7,.,DILI是指應(yīng)用治療劑量的藥物時，肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病 通常在藥物應(yīng)用后590 d內(nèi)發(fā)生。,疾病的臨床表現(xiàn)各有不同， 有暫時性的肝酶輕度升高 也有導(dǎo)致死亡的暴發(fā)性肝功能衰竭,藥物性肝損傷,8,.,藥物性肝損傷機制,9,.,藥物性肝損傷分類,DILI按其臨床特征可分為急性和慢性兩型：,一般以第1次發(fā)病 肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性,2次以上發(fā)病或 肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性,急性肝損傷是DILI最常

4、見的發(fā)病形式，約占90%以上,少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭，是藥物肝臟毒性臨床監(jiān)測和防治的重點,10,.,DILI按其臨床特征可分為急性和慢性兩型：,急性肝損傷分為 肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型,慢性肝損傷又分為 慢性肝炎型、膽汁淤積型、脂肪肝型、 肝血管病變型，甚至成為肝臟腫瘤,藥物性肝損傷分類,11,.,藥物性肝損傷高危人群,血液病患者常見DILI，高危人群包括：,飲酒者、懷孕、老年和伴隨使用其他藥物的患者,病毒性肝炎患者,先前有特定藥物發(fā)生 不良反應(yīng)病史的患者,有基礎(chǔ)疾病的患者 （如艾滋病、糖尿病等）,有遺傳因素的患者,HIV、乙肝病毒和丙肝病毒感染患者的DILI發(fā)

5、生率增加可能是細胞因子不平衡造成的。 有研究顯示糖尿病和飲酒是發(fā)生嚴重DILI的獨立危險因素 此外，溶血、移植和輸血也是發(fā)生肝損傷的高危險因素,12,.,藥物性肝損傷常見藥物,抗腫瘤藥物,抗生素 抗真菌藥物,免疫抑制劑,雄激素,引起血液病患者DILI的常見藥物：,13,.,抗腫瘤藥物,引起肝損傷占DILI的1/5 1/4,抗腫瘤藥物可能通過以下3種途徑引起肝臟損害：,藥物性肝損傷常見藥物,14,.,抗腫瘤藥物,引起肝損傷占DILI的1/5 1/4,環(huán)磷酰胺偶有引起肝功能異常的報道 異環(huán)磷酰胺的肝不良反應(yīng)不常見，肝功能異常的發(fā)生率約為3%,藥物性肝損傷常見藥物,15,.,抗腫瘤藥物,引起肝損傷占

6、DILI的1/5 1/4,該類藥物主要在肝臟代謝，肝損害表現(xiàn)復(fù)雜多樣化,37% 85%的白血病患者應(yīng)用阿糖胞苷時出現(xiàn)肝功能損害； 氟尿嘧啶主要在肝臟經(jīng)雙氫嘧啶脫氫酶(DPD)代謝，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物合用時（如奧沙利鉑等）； 脫氧氟脲苷與靜脈氟尿嘧啶相比，肝臟不良反應(yīng)增加，可引起肝細胞損傷和膽系狹窄，肝臟不良反應(yīng)是時間和劑量依賴的，大多停藥后可減輕，若出現(xiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎，病情不可逆； 吉西他濱通常引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，膽紅素升高時引起肝毒性的風(fēng)險增加： 甲氨蝶呤大劑量使用時可引起60% 80%的患者轉(zhuǎn)氨酶急劇升高（ULN的210倍），但通常12周內(nèi)自行恢復(fù)，長期小劑量使用可引起肝硬

7、化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報道。,藥物性肝損傷常見藥物,16,.,抗腫瘤藥物,引起肝損傷占DILI的1/5 1/4,蒽環(huán)類抗生素：代表藥物為阿霉素，在肝臟代謝，80%經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積會延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物清除，使不良反應(yīng)增加。 米托蒽醌：肝功能改變特別是高膽紅素血癥時米托蒽醌清除減少?？梢疝D(zhuǎn)氨酶一過性升高。 絲裂霉素：大劑量可能引起肝靜脈閉塞病( VOD)和轉(zhuǎn)氨酶升高。 氮烯咪胺：對肝臟血管有毒副作用，累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉塞。,藥物性肝損傷常見藥物,17,.,抗腫瘤藥物,引起肝損傷占DILI的1/5 1/4,長春堿類可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高 依托泊甙在大劑量使用

8、時可引起B(yǎng)IL、轉(zhuǎn)氨酶.ALP升高 紫杉類通過肝細胞色素P450代謝、膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、ALP的輕度升高會降低紫杉醇的清除，增加藥物不良反應(yīng),藥物性肝損傷常見藥物,18,.,抗腫瘤藥物,引起肝損傷占DILI的1/5 1/4,鉑劑：標準劑量順鉑可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積 伊馬替尼通過細胞色素P450代謝，1%5%的患者出現(xiàn)ALT/AST升高，通常在治療第1年出現(xiàn)，有嚴重肝不良反應(yīng)的報道。,藥物性肝損傷常見藥物,19,.,抗生素 抗真菌藥物,引起肝損傷占DILI約13%,頭孢類：在頭孢菌烷類抗菌藥物使用過程中，需要注意的是，頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢替安、頭孢美唑等藥物可能引起需

9、要住院治療的肝損傷。 喹諾酮類：該類藥物中曲伐沙星因頻發(fā)重癥肝損傷而被終止銷售。 四環(huán)素類：四環(huán)素引發(fā)的肝損傷主要出現(xiàn)在采用大劑量靜脈給藥的患者，呈類似于Reye綜合征的微小囊狀脂肪肝的癥狀，有時病情嚴重。米諾環(huán)素所致肝損傷的發(fā)生率較高，有很多重癥、甚至死亡病例的相關(guān)報道。 抗真菌藥物：氟康唑?qū)е罗D(zhuǎn)氨酶水平升高的發(fā)生率約為25%。在經(jīng)驗治療的血液病患者中，肝酶升高的比例卡泊芬凈為12.5%，兩性霉素為14.3%；總膽紅素(TBIL)升高的比例卡泊芬凈為9.4%，兩性霉素為10.7 %。,藥物性肝損傷常見藥物,20,.,免疫抑制劑,對硫唑嘌呤不良反應(yīng)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)其引發(fā)的肝功能損害比例達38.

10、 3%，主要類型為黃疸，或合并膽汁淤積的混合型黃疸。環(huán)孢素致肝損害的發(fā)生率為10%50%，肝毒性最常見的表現(xiàn)為高膽紅素血癥。,藥物性肝損傷常見藥物,21,.,雄激素,該類藥物具有肝毒性，有研究報道會引起膽汁淤積型黃疸，且與肝臟的病理改變具有相關(guān)性，如肝紫癜、肝局灶性結(jié)節(jié)增生、分化良好的肝細胞瘤、肝細胞癌,藥物性肝損傷常見藥物,22,.,血液病患者發(fā)生DILI的危害,DILI可造成患者嚴重的肝功能損傷，可以發(fā)展為肝功能衰竭甚至導(dǎo)致死亡。 由于肝功能損傷，迫使化療強度減輕，從而影響化療的療效，發(fā)生肝損傷的惡性血液病如淋巴瘤患者中位生存期縮短。因此，積極防治DILI對血液病患者具有重要意義。,23,

11、.,藥物性肝損傷的治療原則,確定是否需要停用導(dǎo)致肝損害的藥物,促進肝毒性藥物的清除及應(yīng)用解毒劑、免疫抑制劑治療,應(yīng)用抗炎保肝藥物：百賽諾等,2,3,1,24,.,藥物性肝損傷的預(yù)防,了解藥物性肝病的最新信息，盡量避免應(yīng)用有肝損傷的藥物，如必須使用，應(yīng)從小劑量開始，密切監(jiān)測,合用保肝藥（抗腫瘤藥等） 避免超劑量服藥和療程過長，避免頻繁用藥或多種藥物混合應(yīng)用，高度重視中草藥引起的肝損傷,25,.,注意原有疾病可能誘發(fā)藥物性肝損傷，對肝腎功能不良的患者應(yīng)注意減量應(yīng)用 避免各種促進或誘發(fā)藥物性肝損傷的因素如：空腹服藥；長期營養(yǎng)不良狀態(tài)下服藥；嗜酒者或飲酒后服藥；與苯巴比妥或氯丙嗪類藥物同時服用 加強宣

12、教，合理用藥；及時報告藥物應(yīng)用中出現(xiàn)的不良反應(yīng) 加強藥物性肝病的監(jiān)測；完善上市后藥物不良反應(yīng)的報告系統(tǒng)；建立、健全藥物性肝病的數(shù)據(jù)庫 對于高危人群可考慮給予保肝藥物預(yù)防性保肝。,藥物性肝損傷的預(yù)防,26,.,雙環(huán)醇：百賽諾(雙環(huán)醇片)我國第一個具有國際自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類抗肝炎新藥，抑制自由基的生成，抑制炎癥因子的表達和活性。保護細胞膜，減輕肝細胞損傷；保護線粒體，改善線粒體功能；保護細胞核，抑制肝細胞凋亡。 甘草酸制劑：類固醇樣作用，抗炎保肝及改善肝功能的作用；不良反應(yīng)：有潴鈉排鉀作用，少數(shù)病人可發(fā)生浮腫、低血鉀和血壓升高，高血壓患者慎用 多烯磷脂酰膽堿：是構(gòu)成所有細胞膜和亞細胞膜的重要組

13、成部分，以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，改善脂質(zhì)代謝，恢復(fù)肝臟功能，抑制肝星狀細胞活化、防治肝纖維化等功能，主要的不良反應(yīng)：少見消化道反應(yīng) 腺苷蛋氨酸:存在于人體所有組織的和體液中的一種生理活性分子, 可恢復(fù)腺苷蛋氨酸合成酶活性，恢復(fù)其轉(zhuǎn)甲基作用和轉(zhuǎn)硫基作用，改善膜流動性，提高谷胱甘肽水平,常用保肝藥物,27,.,楊棟林,何祎,翟衛(wèi)華等.雙環(huán)醇預(yù)防惡性血液病患者化療后急性藥物性肝損傷的前瞻性隨機對照研究.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2013,22(5):461-465.,百賽諾 預(yù)防惡性血液病患者化療后急性藥物性肝損傷的前瞻性隨機對照研究,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病

14、醫(yī)院(天津血液研究所),28,.,病例選擇,前瞻性選擇2010年6月至2011年8月住院化療的惡性血液病患者219例次,29,.,入選標準,乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陰性，排除各種病毒性肝炎引起的肝功能異常，無臟器功能不全。,30,.,肝損傷預(yù)防方法,入組化療患者219例次，隨機分為2組,方案：自化療第1d起，兩組療程均為3周，若化療方案為28d，則連續(xù)口 服4周。如發(fā)生肝損傷，則聯(lián)合其他護肝藥物治療。 觀察指標：每組患者化療前及化療后每周進行肝功能檢測，主要包括ALT、 AST、ALP、TBIL、DBIL等。 統(tǒng)計學(xué)處理：統(tǒng)計分析采用SPSS16.0軟件。率的比較采用卡方檢驗，P0.

15、05有統(tǒng)計學(xué)差異。,31,.,預(yù)防效果判斷標準,2 厲有名.藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略.中華肝臟病雜志,2004,12(7):445-446.,1 劉萱,賈繼東.藥物性肝損害的發(fā)生機制及診斷發(fā)展.臨床肝膽病雜志,2006,22(2):150-151.,32,.,化療方案簡介,33,.,結(jié)果百賽諾對化療藥物導(dǎo)致肝損傷的預(yù)防效果明顯優(yōu)于對照組,34,.,結(jié)果不同疾病種類患者分組預(yù)防效果比較,按照疾病種類比較預(yù)防效果，百賽諾組預(yù)防失敗率均明顯低于腺苷蛋氨酸組，有統(tǒng)計學(xué)意義：,35,.,按照治療狀態(tài)比較預(yù)防效果，對于復(fù)治患者百賽諾組預(yù)防失敗率明顯低于腺苷蛋氨酸組，有統(tǒng)計學(xué)意義：,結(jié)果不同治療狀態(tài)

16、患者分組預(yù)防效果比較,36,.,結(jié)果不同基礎(chǔ)肝功能患者分組預(yù)防效果比較,按照基礎(chǔ)肝功能比較預(yù)防效果，對于肝功能正常的患者百賽諾組預(yù)防失敗率明顯低于腺苷蛋氨酸組，有統(tǒng)計學(xué)意義：,37,.,結(jié)果不同化療方案患者分組預(yù)防效果比較,38,.,結(jié) 果兩組安全性比較,39,.,該前瞻性、隨機、對照研究表明，百賽諾 對惡性血液病化療所致的急性藥物性肝損傷預(yù)防成功率為89.7%，明顯高于腺苷蛋氨酸對照組的75.3%，有統(tǒng)計學(xué)意義。 在基礎(chǔ)肝功能正常、復(fù)治、接受激素為主化療方案的ALL患者，百賽諾的預(yù)防效果明顯優(yōu)于腺苷蛋氨酸。,研究結(jié)論（一）,40,.,研究結(jié)論（二）,41,.,*,*,*,*,雙環(huán)醇有效治療化

17、療藥物所致肝損傷,涂贇,萬以葉.雙環(huán)醇片對肺癌患者藥物性肝損傷的防治研究.醫(yī)學(xué)研究雜志,2012,41(7)：156-158.,153例非小細胞肺癌化療藥物性肝損傷的患者，隨機分為兩組方案：經(jīng)治療肝功能恢復(fù)正常后再按照原方案和劑量化療，同時，兩組各自繼續(xù)口服保肝藥物對肝損傷進行預(yù)防，再完成2個周期化療 百賽諾組：77例，口服雙環(huán)醇片 50mg，tid 甘草酸二銨組：76例，口服甘草酸二銨膠囊 150mg，tid,42,.,雙環(huán)醇有效預(yù)防化療藥物所致肝損傷,涂贇,萬以葉.雙環(huán)醇片對肺癌患者藥物性肝損傷的防治研究.醫(yī)學(xué)研究雜志,2012,41(7)：156-158.,43,.,雙環(huán)醇片預(yù)防60歲以上腫瘤患者化療藥物性肝損傷的研究,北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤科60歲及以上老年腫瘤患者，既往1個月內(nèi)無抗腫瘤藥物應(yīng)用史，化療前基線血清肝功能指標均在正常范圍。對照組（單用化療藥物）153例，預(yù)防組（雙環(huán)醇 25mg,tid+化療藥物）147例，兩組均接受3個周期的化療。,44,.,預(yù)防性應(yīng)用雙環(huán)醇顯著降低老年腫瘤患者抗腫瘤藥物性肝損傷的發(fā)生率及嚴重程度,Journal of International Medical Research.2014, 42(4):