1、急性缺血性腦卒中治療的發(fā)展與現(xiàn)狀,何陽思路、目的,從2014年開始短短2年內(nèi)急性缺血性腦卒中的治療理念有了重大突破。靜脈溶栓、血管內(nèi)治療上升為國家、國際的指南。 回顧為主，將每個節(jié)點的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)簡單闡述，了解形成專家共識、指南的歷史進(jìn)程。 分析其中原因，串聯(lián)散在信息，使個人治療理念系統(tǒng)化。對患者宣教時思路更清晰、態(tài)度更自信。,早期救治對于急性缺血性腦卒中(AIS)患者的預(yù)后極為重要。 根據(jù)AIS的病理生理機制及動態(tài)演變過程，其治療的首要目標(biāo)是使阻塞血管再通和恢復(fù)腦缺血區(qū)域的再灌注。 循證醫(yī)學(xué)研究證實，發(fā)病4.5 h內(nèi)采用靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-P

2、A)溶栓是治療AIS的首選方法。,靜脈溶栓-首選治療,靜脈溶栓循證醫(yī)學(xué)證據(jù),1、rt-PA：已有多個臨床試驗對急性缺血性腦卒中rt-PA靜脈溶栓療效和安全性進(jìn)行了評價。研究的治療時間窗包括發(fā)病后3 h 內(nèi)、34.5 h 及6 h 內(nèi)。 1995美國NINDS 試驗提示3 h 內(nèi)rt-PA靜脈溶栓組3 個月完全或接近完全神經(jīng)功能恢 復(fù)者顯著高于安慰劑組，兩組病死率相似，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率治療組高于對照組； 2008歐洲ECASS 試驗提示發(fā)病后34.5 h 靜脈使用rt-PA仍然有效。,1995年NINDS研究證明3h內(nèi)靜脈注射重組組織纖溶酶原激活劑（rtPA）溶栓治療的有效性 AHA,200

3、8年歐洲急性卒中協(xié)作ECASS III研究表明靜脈rtPA溶栓治療的時間窗可延長至4.5h,靜脈溶栓循證醫(yī)學(xué)證據(jù),2012 年發(fā)表的IST-3 試驗提示發(fā)病6 h 內(nèi)靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中可能是安全有效的，80歲以上患者發(fā)病3 h內(nèi)溶栓的療效和安全性與80歲以下患者相似，但80歲以上患者發(fā)病36 h 溶栓的療效欠佳。 最新發(fā)表的包括IST-3 試驗的薈萃分析表明發(fā)病6 h內(nèi)靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中是安全有效的，其中發(fā)病3 h內(nèi)rt-PA治療的患者獲益最大。 2、尿激酶：我國九五攻關(guān)課題急性缺血性腦卒中6 h內(nèi)的尿激酶靜脈溶栓治療試驗顯示6 h內(nèi)采用尿激酶溶栓相對安全、有效。,靜脈溶栓

4、現(xiàn)狀,中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014提出靜脈溶栓推薦意見。 中國急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指導(dǎo)規(guī)范(2016年),由于靜脈溶栓具有嚴(yán)格的時間窗限制，能夠在時間窗內(nèi)到達(dá)醫(yī)院并符合溶栓適應(yīng)證的患者非常有限(只有不到3%)； 同時靜脈溶栓對合并有大血管閉塞或病情較重的患者效果不佳，其再通率較低，例如大腦中動脈M1段再通率約30%，頸內(nèi)動脈末端再通率僅6%。 鑒于靜脈溶栓存在的不足，國內(nèi)外學(xué)者一直在致力于AIS血管內(nèi)治療的探索。,血管內(nèi)治療存在的意義,早期的血管內(nèi)治療,2012年起血管內(nèi)治療在AIS中的應(yīng)用研究逐年增加。 2013年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊登了3篇陰性結(jié)果的研究： (1)卒中介入治療期

5、(IMS)試驗是一項多中心隨機3期臨床試驗，比較靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療與單純靜脈溶栓的安全性及有效性，預(yù)期入組900例合并有大血管閉塞表現(xiàn)或證據(jù)的患者，主要終點事件為3個月的臨床預(yù)后，但該研究在入組656例患者(靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療組434例，單純靜脈溶栓組222例)時，因為主要終點事件無法顯示出2組患者的顯著差異，故提前終止了研究。,早期的血管內(nèi)治療,(2)SYNTHESIS Expansion試驗隨機將362例發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS患者分為血管內(nèi)治療組(動脈溶栓碎栓、機械取栓或兩者結(jié)合)和單純靜脈溶栓組，比較3個月后的臨床預(yù)后，結(jié)果顯示2組間神經(jīng)功能良好率、致死或非致死性癥狀性顱內(nèi)出血

6、率、其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和死亡率均沒有顯著差異，血管內(nèi)治療不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。,早期的血管內(nèi)治療,(3)MR RESCUE試驗將發(fā)病8 h內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞的118例患者隨機分為機械取栓組(應(yīng)用Merci或Penumbra裝置)和標(biāo)準(zhǔn)治療組，比較有適合的缺血半暗帶和無缺血半暗帶患者使用血管內(nèi)治療與標(biāo)準(zhǔn)治療的有效性，結(jié)果顯示血管內(nèi)治療的再通率可達(dá)到67%，但該研究未發(fā)現(xiàn)2組間在90 d的神經(jīng)功能預(yù)后上存在差異，無論是否存在適合的缺血半暗帶，使用機械取栓的患者并沒有獲得更好的臨床預(yù)后。,早期的血管內(nèi)治療,以上3項試驗均沒能顯示出血管內(nèi)治療的優(yōu)越性，但是，上述3項試驗設(shè)計存在明顯缺陷，包括治療時間的延

7、誤，在靜脈溶栓時間窗內(nèi)的患者沒有及時進(jìn)行靜脈溶栓治療，從患者就診到治療的時間被延遲；另外沒有通過影像學(xué)檢查來篩選出可能的獲益人群，使得不是大動脈閉塞的患者或者沒有明確灌注錯配的患者入組，造成治療效果不佳；以及應(yīng)用老一代取栓設(shè)備致再通率和并發(fā)癥發(fā)生率均不能令人滿意。因此，其結(jié)論受到廣泛質(zhì)疑。,血管內(nèi)治療的進(jìn)展,在2014年9月世界卒中大會上，荷蘭學(xué)者公布了荷蘭AIS血管內(nèi)治療多中心隨機對照臨床試驗(MR CLEAN)的結(jié)果，首次表明血管內(nèi)治療技術(shù)治療AIS可使患者明顯獲益。 之后其他相繼發(fā)布的研究結(jié)果無一例外宣布AIS用血管內(nèi)治療明顯優(yōu)于內(nèi)科治療。 2015年歐洲卒中協(xié)會和美國神經(jīng)外科介入?yún)f(xié)會也

8、相繼發(fā)布了專家共識，將急性期血管內(nèi)取栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提高到級推薦，A級證據(jù)。AIS血管內(nèi)治療獲得了重大突破。,1年內(nèi)發(fā)生了什么？,ESCAPE： 第一個證實Solitaire FR治療可降低死亡率的隨機對照試驗 EXTEND-IA：第一個介入組完全使用Solitaire FR的隨機對照試驗 SWIFT PRIME：大樣本量隨機對照試驗，介入組完全使用Solitaire FR REVASCAT:大樣本量隨機對照試驗，介入組完全使用Solitaire FR MR CLEAN： 第一個證實機械取栓有效性的隨機對照試驗,M. Goyal, A.M. Demchuk, B.K. Menon, et al

9、. Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatment of Ischemic Stroke. This article was published on February 11, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1414905,Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Time

10、s, ESCAPE (前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療并強調(diào)最短化CT掃描至再通時間臨床試驗）,該研究是一項來自加拿大的前瞻性隨機對照研究 ，納入了316例大動脈閉塞的AIS患者后因中期分析顯示血管內(nèi)治療明顯獲益而提前結(jié)束。入組患者隨機接受標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)科治療或標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療+血管內(nèi)治療。血管內(nèi)治療并沒有限定特定的治療方案，但86%的患者使用支架機械取栓。主要終點為90d mRS評分顯示血管內(nèi)治療組顯著獲益。OR62.6（95%CI1.7-3.8，P0.001）。此外，血管內(nèi)治療組90d良好功能預(yù)后（ mRS0-2分）顯著增加（53.0% vs 29.3%, P0.001 ）,死亡率顯著降低（1

11、0.4% vs 19.0%，P=0.04 ）。所有亞組分析發(fā)現(xiàn)均有相似獲益，包括老年患者及發(fā)病6h的患者。,ESCAPE試驗意義 第一個證明急性期血管再通治療可降低死亡率的RCT試驗,Kaplan-Meier死亡曲線,卒中起始時間（天）,死亡率（%）,對照組,介入組,B.C.V. Campbell, P.J. Mitchell, T.J. Kleinig, et al. Endovascular Therapy for Ischemic Stroke with Perfusion-Imaging Selection. This article was published on February

12、 11, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1414792,Extending th Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial Therapy, ECTEND-IA. (延長急性神經(jīng)功能缺損至動脈內(nèi)溶栓時間的臨床試驗）,該研究是一項來自澳大利亞的前瞻性隨機對照研究 ，計劃隨機入組100例癥狀出現(xiàn)4.5h內(nèi)的前循環(huán)卒中患者，隨機分為單純靜脈注rt-PA溶栓組和靜脈溶栓聯(lián)合solitiare FR支架取栓組。結(jié)果顯示，使用solitiare FR

13、支架取栓后24h的缺血組織早期再灌注為100%，對照組為37%(P0.001),3d的早期神經(jīng)功能改善為80%，對照組為37%（P=0.002)。取栓組90d mRS0-2分為71%，對照組為40%，有降低死亡率的傾向。,J. Saver. SolitaireTM FR With the Intention For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment for Acute Ichemic Stroke. This results was presented on February 11, 2015, at the Internationa

14、l Stroke Conference (ISC) 2015.,Solitaire with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke, SWIFT PRIME. (Solitaire支架機械取栓作為AIS血管內(nèi)主要治療試驗）,在美國和歐洲39家醫(yī)院進(jìn)行，比較靜脈注射rt-PA溶栓與聯(lián)合solitaire支架 取栓治療的有效性。 結(jié)果顯示，使用solitiare FR支架取栓后90d mRS0-2分為60.2%，對照組為35.5%，有降低死亡率的傾向。,M

15、. Goyal, A.M. Demchuk, B.K. Menon, et al. Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatment of Ischemic Stroke. This article was published on February 11, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1414905,Revascularization with Solitaire FR Device vs. Best Medical Therapy in the Treatment of Acute S

16、trole due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eight hours of Symptom Onse. REVASCAT (西班牙8h內(nèi)支架取栓與內(nèi)科治療隨機對照研究）,是一項西班牙8h內(nèi)取栓的前瞻性多中心隨機對照試驗，共入組206例發(fā)病8h內(nèi)接受治療的前循環(huán)AIS患者，隨機分配至藥物治療組和聯(lián)合支架取栓的血管內(nèi)治療組和單純藥物治療組，相比于藥物治療組，血管內(nèi)治療組90d mRS0-2分患者的比例更高（43.7% vs 28.2%,矯正OR 2.1,95CI1.1-4)。,| MDT Con

17、fidential,25,Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372:11-20. Erratum, N Engl J Med 2015;372:394.,Multicenter Randomized Clinical Trail of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlan

18、ds , MR CLEAN （血管內(nèi)治療AIS的多中心隨機臨床試驗）,血管內(nèi)治療AIS的多中心隨機臨床試驗。是一項來自荷蘭的前瞻性多中心隨機對照研究，第一個顯示出血管內(nèi)治療與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療相比的顯著獲益。結(jié)果顯示血管內(nèi)治療組在24h血管再通率極高（80% vs 32%，OR6.9，95%CI4.3-10.9。1周是梗死體積的中位數(shù)較?。?49ml vs 80ml）,并且3mon的mRS評分更好（0-2分，33% vs 195 ）。 這項研究的陽性結(jié)果非常顯著，血管內(nèi)治療明顯提高了再通率，再灌注程度，以及良好的神經(jīng)功能預(yù)后。,歐洲急性缺血性卒中治療指南2015,急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南20

19、15,中國卒中學(xué)會、中國卒中學(xué)會神經(jīng)介入分會、中華預(yù)防學(xué)會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會介入學(xué)組聯(lián)合發(fā)布,中國卒中雜志，2015年7月第10卷，第7期,血管內(nèi)治療的基礎(chǔ)-動脈溶栓,急性腦栓塞Prolyse溶栓試驗(PROACT-)是在美國和加拿大54個醫(yī)療中心進(jìn)行的一項多中心前瞻性隨機對照試驗，比較重組尿激酶原聯(lián)合肝素動脈溶栓(試驗組)與單純肝素動脈注射(對照組)的安全及有效性，最終得出結(jié)論：對于大腦中動脈閉塞造成的AIS，發(fā)病6 h內(nèi)動脈內(nèi)注射重組尿激酶原盡管會導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率增加，但是可顯著改善90 d的臨床預(yù)后。,血管內(nèi)治療的基礎(chǔ)-動脈溶栓,大腦中動脈栓塞局部纖溶干預(yù)試驗(MELT)

20、比較了6 h內(nèi)大腦中動脈(M1或M2段)閉塞患者行保守治療與動脈注射尿激酶治療的療效，發(fā)現(xiàn)治療組3個月的良好神經(jīng)功能預(yù)后(mRS評分02分)比例較對照組高(49.1% vs36.8%)，總體治療效果及癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率與PROACT-試驗結(jié)果一致。,動脈溶栓的體會,動脈溶栓開始時間越早臨床預(yù)后越好。 動脈溶栓需要在有多學(xué)科協(xié)作的急診綠色通道及神經(jīng)介入條件的醫(yī)院實施。 同時也可以在足量靜脈溶栓基礎(chǔ)上對部分適宜患者進(jìn)行動脈溶栓。 對于發(fā)病6 h內(nèi)的大腦中動脈供血區(qū)的AIS患者，當(dāng)不適合靜脈溶栓或靜脈溶栓無效且無法實施機械取栓時，可嚴(yán)格篩選患者后實施動脈溶栓。 對于急性后循環(huán)動脈閉塞患者，動脈溶栓

21、的時間窗可延長至24 h。,血管內(nèi)治療的進(jìn)階-支架取栓,前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療并強調(diào)最短化計算機斷層掃描至再通時間臨床試驗(ESCAPE)、澳大利亞的延長急性神經(jīng)功能缺損至動脈內(nèi)溶栓時間的臨床試驗(EXTEND-IA)、北美的SolitaireTM血管內(nèi)機械取栓作為AIS血管內(nèi)主要治療試驗(SWIFT PRIME)、西班牙的8 h內(nèi)支架取栓與內(nèi)科治療隨機對照研究(REVASCAT) 都因為血管內(nèi)治療組的顯著效果而提前終止試驗,血管內(nèi)治療一年內(nèi)巨變的原因,首先是介入材料的進(jìn)步。Merci取栓以及Penumbra吸栓裝置(第一代取栓裝置)曾經(jīng)是血管內(nèi)治療的主要工具，但其開通率及并發(fā)

22、癥發(fā)生率并不能令人滿意。支架樣取栓器因其更高的再通率而成為目前AIS血管內(nèi)治療的主力軍。這種裝置的特點是主干柔軟，易到達(dá)顱內(nèi)迂曲血管，對血栓抓捕能力強，適合于大血管閉塞導(dǎo)致的AIS患者。其在再通率方面相比于第一代取栓裝置有明顯的優(yōu)勢，而這也成為近期多項隨機試驗陽性結(jié)果的技術(shù)基礎(chǔ)。目前，大血管急性閉塞后再通首選支架樣取栓器已經(jīng)成為業(yè)界的共識。優(yōu)先使用支架取栓裝置進(jìn)行機械取栓時，可酌情使用當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)批準(zhǔn)的其他取栓或抽吸取栓裝置。,Merci Retrieval Device,Penumbra System,FDA 2007,Penumbra System,支架回收機械取栓,支架回收機械取栓,Ca

23、stano et al. Stroke 2010;41:1836-40,SWIFT Trial：SolitaireMerci,Navien顱內(nèi)支撐導(dǎo)管,L-ICA,L-ECA,L-ACA,常規(guī)的導(dǎo)引導(dǎo)管造影 （最高到ICA頸段末端）,L-MCA,其次是準(zhǔn)確識別、多模態(tài)影像學(xué)評估可獲益病例。因為應(yīng)用新一代支架取栓裝置對于大血管閉塞的開通具有明顯優(yōu)勢，通過影像學(xué)檢查篩選出近端大血管閉塞且CT或MR顯示灌注錯配和適合的梗死核心的患者，可確保入組病例能夠從血管內(nèi)治療中獲益。,血管內(nèi)治療一年內(nèi)巨變的原因,最后是合理的流程，先進(jìn)的理念。治療時間越早患者獲益越大。目前國內(nèi)很多醫(yī)院都設(shè)立了腦卒中團隊。患者到急診室后的接診、檢驗、影像學(xué)檢查、評估等可做到緊密銜接，大幅度縮短了從接診到治療的時間，提高了治療效果。 對于發(fā)病6 h內(nèi)的急性前循環(huán)大血管閉塞性腦卒中，如有靜脈溶栓禁忌，可將機械取栓作為可選擇的治療方案。有機械