1、.,1,遺 傳 性 疾 病概論,.,2,Almost all human disease is genetic in origin,.,3,一、遺傳與變異,.,4,遺傳 ： 子代和親代之間，無論是在形態(tài)構(gòu)造、生理機能的特點上都相似。 種瓜得瓜、種豆得豆 遺傳并不意味著親代與子代完全相同。甚至一卵雙生的兄弟也不可能完全一模一樣。,遺傳,.,5,變異：親代和子代之間，子代個體間不會完全相同，總會有所差異。,.,6,變異： 1.基因重組 染色體間 減數(shù)分裂中染色體的自由組合 染色體內(nèi) 染色體的重排 轉(zhuǎn)基因體外重組 突變 基因突變 染色體畸變 2.有性繁殖 3.物種進化,.,7,遺傳與變異是一對矛盾對

2、立統(tǒng)一的兩個方面 遺傳是相對的、保守的，沒有遺傳就沒有物種的相對穩(wěn)定，也就不存在變異的問題 而變異是絕對的、發(fā)展的；沒有變異生物就不會產(chǎn)生新的性狀，也就不能發(fā)展、進化,.,8,二、定 義,（一）概念：由于遺傳物質(zhì)缺陷引起的疾病為遺傳性疾病。 染色體 （二）遺傳物質(zhì) 基因 （三）特點：遺傳病按一定的比例影響下一代。,.,9,三、遺傳病特點,種類多（22372/2014.5.19）每種發(fā)生率低；總體患病率為1.3%；幾乎每年都會發(fā)現(xiàn)一些新的病種；每年都會在原有的類型當中發(fā)現(xiàn)新的表型和亞型 時 間 病種 1965 1000 1998 10000 2007 17397 2012 21178 2014

3、22372,.,10,.,11,.,12,* 醫(yī)學和保健事業(yè)飛速發(fā)展,一些傳染病和流行病已得到控制和消滅,遺傳病越來越顯得突出和重要,對遺傳病的認識不斷完善,發(fā)現(xiàn)很多常見病是遺傳病,掌握醫(yī)學遺傳學知識的重要性,*,.,13,* 多數(shù)的心腦血管病也與遺傳有關(guān)，如多種類型的先心病、原發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化癥、家族性高膽固醇血癥、家族性高脂血癥等；,* 幾乎所有的疾病都將和遺傳有直接或間接的關(guān)系。,*很難治愈的而且發(fā)病率很高的糖尿病就是遺傳??；,*腫瘤是體細胞遺傳病；,近3000 萬， 100 萬。,.,14,人群中約有1/4以上的人受遺傳病所累 每年約出生15萬由遺傳因素所致的出生缺陷或先天畸形

4、 遺傳因素所致智力低下（40.5%）和精神病患者（精神分裂癥遺傳度80%）數(shù)目驚人 染色體異常是不孕、不育的主要原因之一 自然流產(chǎn)占全部妊娠的15%，50%是由于染色體畸變引起的，每年由染色體畸變引起的流產(chǎn)約130萬例 人群中未患遺傳病的個體，每個人也是56個有害基因的攜帶者 環(huán)境破壞和污染使遺傳病發(fā)病率有增高的趨勢,.,15,四、分類,染色體病 單基因病 多基因病 線粒體病,.,16,遺傳病的分類及其特點,.,17,在了解遺傳病概念的基礎(chǔ)上，區(qū)別：,1）遺傳病與先天性疾病Congenital disease 先天性疾病是指出生時既表現(xiàn)出來的疾病。 2）遺傳病與家族性疾病Familial di

5、sease 大多數(shù)遺傳病具有家族性，而某些散發(fā)性疾病確屬遺傳病，如某些AR，僅有先癥者發(fā)病。,.,18,染色體病,.,19,1、核型（Karyotype）分析,將一個體細胞中全套染色體按一定方式排列起來，構(gòu)成圖像。 根據(jù)人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN），根據(jù)染色體的形態(tài)、大小和著絲粒的位置將染色體分為七組： A組：13，大 B組：4、5 大 C組：612+X 中 D組：1315 中 E組：1618 ，小， F組：19、20，小 G組：21、22 +Y，最小,.,20,.,21,2、染色體顯帶技術(shù),染色體顯帶：經(jīng)不同的方法處理染色體，經(jīng)染色后使染色體在縱軸上顯示明、暗或著色深、淺相間的橫紋

6、即顯帶（Banding）。 這種帶對每一條染色體來說都是獨特的，可以區(qū)分和確認每一條染色體。,.,22,顯帶方法：,G-顯帶：是最常用的方法。標本經(jīng)胰蛋白酶處理后，應(yīng)用Giemsa染色，鏡檢、分析,顯示深染和淺染相間的帶紋。,.,23,46, XY,.,24,46, XX,.,25,常規(guī)G-banding使每個單倍體（24條染色體）都可以顯示350550條帶， 每條帶大約代表5x10610 x106bp的DNA。 每個基因長度不等，從102bp（a珠蛋白基因）2x106bp（抗肌萎縮蛋白基因）。 估計平均每3000bp為一個基因，每條染色體可能代表幾個或幾百個基因,.,26,G-banging

7、 界標 區(qū)和帶,.,27,染色體畸變,一、 數(shù)目異常及產(chǎn)生原因 二倍體 diploid 2n，一個體細胞中染色體數(shù) 。 46，XX。46，XY。 整倍體 euploid n或 n 的倍數(shù)。 23、46、69 - 非整倍體 aneuploid 不是n 或n的倍數(shù)。 增加或減少1條或幾條。 三體性 trisomy 某號染色體多一個拷貝。 如21三體，47，XX，+21。 單體性 monosomy 某號染色體少一個拷貝。 如Turner綜合征，45，X。,.,28,非整倍體 是不分離（non-disjunction）的結(jié)果，即在細胞分裂時染色體不能正常分開.,減數(shù)I不分離 減數(shù)分裂不分離 不分離 減

8、數(shù)II不分離 有絲分裂不分離 （卵裂不分離）,.,29,1、減數(shù)分裂不分離,減數(shù)分裂I不分離 減數(shù)分裂II不分離 減 I不分離 減II不分離 精子 同源三體性 單親三體型,.,30,2、有絲分裂不分離（卵裂不分離）,46 46 丟失 46 46 46 45 不分離 46 46 47 45 46 46 45 45 46/47/45 嵌合體 46/45,.,31,二、結(jié)構(gòu)異常,在某種因素的作用下，染色體發(fā)生斷裂重接，染色體重排，形成特殊結(jié)構(gòu)的染色體。,.,32,染色體結(jié)構(gòu)異常類型：,1、缺失 deletion-del 2、易位 translocation-t 相互易位 羅伯遜易位 Robertso

9、nian translocation-rob 3、等臂染色體 isochromosome-iso 4、插入 insersion-ins 5、倒位 inversion-inv 6、重復(fù) duplication-dup 7、雙著絲粒染色體dicentric chromosome -dic 8、環(huán)狀染色體 ring chromosome r,.,33,染色體檢查結(jié)果： 46，XN，inv(9)(p11 q13) 結(jié)果分析及咨詢意見： 胎兒染色體分析320-400條帶階段發(fā)現(xiàn)，一條9號染色體發(fā)生臂間倒位，斷裂點在p11 和q13,.,34,染色體的多態(tài)性又稱異態(tài)性（heteromorphism)是指正

10、常人群中經(jīng)常可見到各種染色體形態(tài)的微小變異。這種變異主要表現(xiàn)為同源染色體大小形態(tài)或著色等方面的變異。多態(tài)性是可遺傳的，并且通常僅涉及一對同源染色體中的一個。 染色體多態(tài)性有一定的臨床效應(yīng)，且是以流產(chǎn)、死胎、不孕不育為主要表現(xiàn)，占總臨床效應(yīng)的79.44%。但還有待從分子水平對染色體多態(tài)性進行進一步的研究，以便為臨床提供更準確的依據(jù)。,.,35,X染色質(zhì) X-chromatin,1949年，加拿大細胞學家Barr等人，在雌貓神經(jīng)原細胞核中發(fā)現(xiàn)一種濃縮小體，但在雄貓中看不到這種結(jié)構(gòu)。 進一步研究發(fā)現(xiàn)，除貓以外，其它雌性哺乳動物（包括人類）也同樣存在這種顯示性別差異的結(jié)構(gòu)，稱為Barr小體，既X染色質(zhì)

11、。 正常女性的間期細胞核中緊貼核膜內(nèi)緣有一個染色較深，約為1微米大小的橢圓形小體，既X染色質(zhì)。,.,36,正常女性有兩條X染色體，男性只有一條X染色體（和一條Y），X染色體有數(shù)量差異。那么，位于X染色體上的基因產(chǎn)物是否存在差異昵？為什么只有女性才有X染色質(zhì)而男性沒有？為什么某一種X連鎖的突變基因純合子女性的病情并不比半合子的男性嚴重？ 1961年，英國的遺傳學家Mrry Lyon等四人，根據(jù)各自的實驗提出了X染色體失活假說，后稱為Lyon 假說，來解釋上述問題。,.,37,萊昂（Lyon）假說,X失活發(fā)生在胚胎生命早期 失活是隨機的 失活是完全的 失活是永久的和克隆式繁殖的 萊昂化-嵌合體,也

12、就是說在女性細胞中的兩條X染色體只有一條有活性，另一條無轉(zhuǎn)錄活性，在間期細胞核異固縮而失活。這樣男女X連鎖基因產(chǎn)物量保持相同水平，這種效應(yīng)稱為劑量補償。,.,38,需要說明的問題,1）如果一個有缺失的X染色體，優(yōu)先失活； 2）常染色體和X染色體平衡易位的個體中，正常的X染色體優(yōu)先失活； 3）Xchr上的Gene不全部失活，約1/3的gene逃避失活，已知16個基因逃避失活； 4）體細胞X失活是永久的，但在生殖細胞發(fā)育中，失活是可逆的；,.,39,解釋現(xiàn)象： 1）雜合女性臨床表現(xiàn)比半合子男性有更多的可變性； 2）解釋生化檢測女性X連鎖疾病攜帶者比較困難；,.,40,是受一對等位基因控制, 其突變

13、引起的疾病。 它是以簡單形式遺傳，與孟德爾以豌豆為實驗材料所描述 的特征相似或相同，所以稱為孟德爾遺傳病。 一半以上是AD性狀， 36%是AR性狀， 約10%為X連鎖遺傳。 遺傳學基本定律 分離律 自由組合律 連鎖互換律,單基因遺傳病,.,41,外顯率（penetrance）： 是指在一個群體中帶有某一致病基因的個體表現(xiàn)出相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。 一般用百分率（%）表示。 雜合子個體100%表現(xiàn)出相應(yīng)的表現(xiàn)型,為完全外顯.低于100%的外顯率，稱外顯不全。 不全外顯中,外顯率高的可達7080%，低者僅為2030%。 對一個個體來講外顯率表現(xiàn)為“全和無”現(xiàn)象。 雜合子個體不表現(xiàn)出相應(yīng)的疾病，該個體為未

14、外顯。出現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象。,幾個概念,.,42,表現(xiàn)度（variable expressivity）：是指致病基因在不同的個體表達程度的不同，指患病嚴重程度而言。 其原因是由于基因組中其他基因?qū)χ虏≈骰虻男揎椬饔盟a(chǎn)生的影響。 修飾基因（modifier gene）：是對一些主基因的表型效應(yīng)產(chǎn)生加強或減弱作用的基因。攜帶不同修飾基因的個體的發(fā)病情況不同。,.,43,延遲顯性,常染色體顯性疾病，在生命早期并不表達，而到一定年齡后期才表現(xiàn)出的疾病，稱為延遲顯性。 例如：遺傳性多囊腎，腎臟帶有許多囊腫，雙側(cè)腫大，血尿，高血壓，腹痛和進行性的腎衰竭。許多病通常在40歲或更晚才發(fā)病，腎臟囊腫的癥狀通過超

15、聲和放射學的技術(shù)檢測，通常在20 歲以后才能檢查到。 例如：進行性舞蹈?。℉untington），進行性精神喪失（癡呆），發(fā)病平均年齡為35 歲。發(fā)病前將致病基因傳給后代，容許致病基因在群體中傳遞。,.,44,遺 傳 印 記,由于基因來自父方或母方而產(chǎn)生不同表型的現(xiàn)象稱為遺傳印記（genetic imprinting）。,15q11-13缺失,來自父方時表現(xiàn)為Prader-Willi綜合征,來自母方時表現(xiàn)為Angelman綜合征,遺傳印記是一種依賴于配子起源的某些等位基因的修飾現(xiàn)象（如DNA甲基化）,.,45,早現(xiàn)遺傳,一些遺傳病表現(xiàn)出連續(xù)世代傳遞過程中其發(fā)病年齡一代比一代提早，且病情逐漸加重

16、，這種現(xiàn)象稱為早現(xiàn)遺傳。 代表疾?。簭娭毙约I養(yǎng)不良 Huntington舞蹈病 脆性X染色體綜合征 脊髓小腦共濟失調(diào),.,46, 為什么近親婚配時子女發(fā)病風險明顯增高？,在34代之內(nèi)有共同祖先的個體之間的婚配稱為近親婚配。,有共同祖先的兩個個體，在某一基因座上帶有相同基因（由共同祖先傳遞來）的概率用親緣系數(shù)衡量。,.,47, 依據(jù)親緣系數(shù)的大小，分成不同的親屬級別,.,48, XR遺傳病中觀察到女性患者的原因,1 群體中致病基因頻率高，存在男性患者與女性攜帶者之間的婚配,患者從父母各獲得一個拷貝. XaY XAXa XAXa XaXa XAY XaY,2 女性患有某種罕見的性染色體病 Tur

17、ner綜合征（女性只有1條X染色體）,.,49, XR遺傳病中觀察到女性患者的原因,3 少見的染色體重排 DMD患者伴Xp21與常 染色體之間的易位,4 遺傳異質(zhì)性,.,50,遺傳異質(zhì)性(heterogeneity)是指表現(xiàn)型一致的個體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能具有不同的基因型，稱為遺傳異質(zhì)性。由于遺傳基礎(chǔ)不同，它們的遺傳方式、發(fā)病年齡、病程進展、病情嚴重程度、預(yù)后以及復(fù)發(fā)風險等都可能不同。研究表明，遺傳病病種增多的原因不僅是由于發(fā)現(xiàn)了新的疾病，而是從已知的綜合征中分出了亞型，即遺傳異質(zhì)性的存在。,.,51,多 基 因 病,.,52,多 基 因 病 遺 傳 特 點,1 發(fā)病有家族聚集傾向，

18、患者親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率， 不符合任何一種單基因病遺傳方式，同胞中的發(fā)病率遠低于 1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR,2 患者雙親、同胞、子女的親緣系數(shù)相同，均為1/2，有相同的 發(fā)病風險。這與AR病不同，AR病患者雙親和子女一般不發(fā)病 而是肯定攜帶者，患者同胞的發(fā)病風險為1/4,.,53,多 基 因 病 遺 傳 特 點,3 隨著親屬級別的降低，患者親屬的發(fā)病風險迅速降低，群體 發(fā)病率愈低的病種中，這種特征愈明顯。這與AD病中親屬級 別每降低一級，發(fā)病風險降低1/2的情況也是不同,4 近親婚配時，子女的發(fā)病風險增高，但不如AR病顯著,5 發(fā)病率有種族差異,.,54,五、診斷,病史 嘔吐、拒食、昏迷、驚厥、發(fā)育遲緩 癥狀和體征 多發(fā)性先天畸形、智力發(fā)育障礙、 皮膚紋理改變、肝脾腫大 家系調(diào)查與系譜分析,.,55,輔助檢查： 1、染色體檢查：核型分析 2、生化檢查及酶學分析：高效液相色譜儀或串 聯(lián)質(zhì)譜儀進行定量分析。 3、基因診斷：新的診斷方法 直接的基因突變分析 間接的連鎖分析,數(shù)目,結(jié)構(gòu),.,56,六、預(yù)防,（一）新生兒篩查：10余種疾病 苯丙酮尿癥、先天性甲