1、醫(yī)學細胞生物學與遺傳學教研室,醫(yī)學遺傳學(Medical Genetics),醫(yī)學遺傳學,.,案例： 患兒，女，2歲。第一胎第一產，足月順產。父母為非近親婚配，身體健康，其母在孕期未未患過疾病，無服藥史。查體：患兒生長發(fā)育良好，智力正常。右側先天性0唇裂，未伴發(fā)腭裂，全身檢查無其它伴發(fā)畸形和異常。 臨床診斷：先天性單純性唇裂。 家族史：患兒父母、祖父母、外祖父母表型都正常，但患兒祖母的姐姐患有左側先天性0唇裂，此外其外祖父的父親患有先天性雙側唇裂（已故）。,醫(yī)學遺傳學,.,先天性唇裂（單側唇裂）,醫(yī)學遺傳學,.,思考題： 1.先天性唇裂的遺傳基礎是什么？ 2.先天性唇裂的遺傳特點與單基因遺傳病

2、有什么不同？ 3.先天性唇裂的再發(fā)風險如何估計？,第七章 多基因遺傳?。≒olygenic disease）,醫(yī)學遺傳學,.,第一節(jié) 多基因遺傳,醫(yī)學遺傳學,.,相對性狀之間差別顯著，常表現為有或無的變異，中間沒有過渡類型，變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質量性狀（qualitative character）。 遺傳基礎是一對等位基因。,一、質量性狀與數量性狀,質量性狀（qualitative trait）,質量性狀（qualitative trait）,一、質量性狀與數量性狀,一、質量性狀與數量性狀,質量性狀（qualitative trait）,醫(yī)學遺傳學,.,某一性狀的不

3、同變異個體之間只有量的差別，而無質的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數量性狀（quantitative character）。 如:人的身高、體重、血壓、智力、膚色等。,數量性狀（quantitative trait）,一、質量性狀與數量性狀,數量性狀（quantitative trait）,一、質量性狀與數量性狀,質量性狀（qualitative trait）,醫(yī)學遺傳學,., 數量性狀的遺傳基礎是兩對或兩對以上的基因； 這些基因是共顯性的； 微效基因（minor gene）有加性效應（additive effect）； 形狀的形成是基因和環(huán)境因素共同作用。,二、多基因假說,

4、兩個極端變異(純種)的個體雜交：F1代都是中間類型，但是個體間也存在一定的變異，這是環(huán)境因素影響的結果；,兩個中間類型的子1代個體之間雜交：F2代大部分仍為中間類型，但是變異的范圍比F1代更為廣泛，有時會出現極端變異的個體，除了環(huán)境因素的影響外，基因的分離和自由組合對變異的產生具有重要作用；,子一代隨機雜交的群體：變異范圍很廣泛，但是大多數接近中間類型，極端變異個體很少。多個基因和環(huán)境因素對這種變異的產生都有作用。,三、多基因遺傳的特點,醫(yī)學遺傳學,.,以身高為例說明： 人的身高是多基因遺傳性狀，假設受三對基因的影響，分別用A與A，B與B，C與C來表示。其中A、B、C各可以使身高增加5cm；而

5、A、B、C各可以使身高減少5cm。 人平均身高為165cm，基因型是AABBCC 身高極高的為195cm，基因型是AABBCC 身高極矮的為135cm，基因型是AABBCC,三、多基因遺傳的特點,P AABBCC AABBCC,F1 AABBCC,F2,三、多基因遺傳的特點,醫(yī)學遺傳學,.,第二節(jié) 多基因遺傳病,醫(yī)學遺傳學,.,醫(yī)學遺傳學,.,醫(yī)學遺傳學,.,由多對基因和環(huán)境因素共同導致的疾病，稱為多基因遺傳?。╬olygenic disease） （1）群體發(fā)病率為0.1%1%。 （2）發(fā)病有一定的遺傳基礎，常常表現出家族聚集傾向，患者一級親屬發(fā)病率一般為1%10%。 （3）疾病的發(fā)生與環(huán)境

6、因素有關。,易感性(susceptibility) ：多基因遺傳病中由遺傳基礎決定的一個個體患病的風險稱為易感性。,易患性(liability) ：多基因遺傳病中一個個體在遺傳基礎和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺傳病的風險稱易患性。,一、易患性和閾值,閾值與閾值學說,閾值(threshold),閾值（threshold）：使個體發(fā)病的易患性最低限度稱閾值。,患者,正常人,一、易患性和閾值,15.86%,2.27%,0.13%,群體易患性可以根據該群體易患性平均值與閾值的距離估計,閾值,群體1,群體2,多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎所起作用的大小稱為遺傳率

7、(heritability)，又稱為遺傳度。一般用百分率(%)來表示。,二、遺傳率,1、發(fā)病有家族聚集現象。 2、發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數）有關。 與患者親緣系數相同的親屬有相同的發(fā)病風險；隨著親屬級別的降低，再發(fā)風險迅速降低。 群體發(fā)病率越低的疾病，這種趨勢越明顯 。,三、多基因遺傳病的遺傳特點,表72某些多基因遺傳?。ɑ危┗颊卟煌墑e親屬的發(fā)病風險,三、多基因遺傳病的遺傳特點,1、發(fā)病有家族聚集現象。 2、發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數）有關。 3、群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。,表73某些多基因遺傳病（畸形）的種族差異,三、多基因遺傳病的遺傳特點,1、發(fā)病有家族聚集現象。 2、

8、發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數）有關。 3、群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。 4、近親婚配對發(fā)病率的影響不如單基因病大。,（一）遺傳率和群體發(fā)病率,案例: 先天性唇裂遺傳率為76%，群體發(fā)病率為0.17%，患者一級親屬發(fā)病率約為？,4%,四、多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內，需查表計算。 斜線為遺傳率。,案例：原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率為6%，遺傳率為62%，患者一級親屬發(fā)病率為？,16%,四、多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,（一）遺傳率和群體發(fā)病率,（二）家庭中已患病人數,一個家庭中已患病人數越多，該病的再發(fā)風險就越大。 原因：微效基因的加性效應,四、多基因遺傳病再發(fā)風

9、險的估計,（一）遺傳率和群體發(fā)病率,醫(yī)學遺傳學,.,表7-4根據家庭中患病人數估計多基因遺傳病再發(fā)風險(%),醫(yī)學遺傳學,.,案例： 先證者的父母再次生育唇裂患兒的風險為4%；如果生育的第二個子女仍為唇裂，則第三個子女的再發(fā)風險將增高23倍，即近于10%。,（二）家庭中已患病人數,四、多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,（一）遺傳率和群體發(fā)病率,（三）病情嚴重程度,所生患兒的病情越重，其同胞的再發(fā)風險就越高。 原因：微效基因的加性效應,醫(yī)學遺傳學,.,病情嚴重程度,醫(yī)學遺傳學,.,案例： 只有一側唇裂的患者，其同胞的發(fā)病風險為2.46%；一側唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風險為4.21%；雙側唇裂合

10、并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風險則高達5.74%。,（二）家庭中已患病人數,四、多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,（一）遺傳率和群體發(fā)病率,（三）病情嚴重程度,（四）群體發(fā)病率的性別差異,醫(yī)學遺傳學,.,Carter效應,當某種多基因遺傳病的群體發(fā)病率存在性別差異時，說明不同性別的閾值是不同的。 群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風險也高；群體發(fā)病率高的性別閾值低，該性別患者子女發(fā)病風險也就低，這稱為Carter效應。,閾值,先天性幽門狹窄,病案：先天性幽門狹窄是一種多基因遺傳病，群體發(fā)病率男性為0.5%，女性為0.1%。,男性患者： 兒子：5.5%，女兒：2.4%； 女性患者： 兒子：19

11、.4%，女兒：7.3%,Carter效應,醫(yī)學遺傳學,.,第三節(jié) 多基因遺傳病的研究方法 和策略,醫(yī)學遺傳學,.,研究表明，有一些復雜疾病，它們受控于一種多基因背景上起作用的易感主基因(major susceptibility gene )，簡稱易感基因；或是有時受主要環(huán)境因素的影響，將這類疾病稱為寡基因?。╫ligogenic disease）。 發(fā)現這些易感基因是認識復雜疾病病因的關鍵；另外，尋找疾病的環(huán)境誘因也是非常重要的。,醫(yī)學遺傳學,.,一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計學方法進行分類分析、優(yōu)勢對數計分法連鎖分析、患病同胞對分析、群體關聯分析等來證實主基因的存在。 另一方面，用候選基因檢測

12、法或用遺傳標記來定位易感主基因并用定位克隆法來鑒定這些易感主基因。,確認易感主基因：,醫(yī)學遺傳學,.,（一）優(yōu)勢對數計分法（Lod法） （二）連鎖和關聯分析 （三）受累同胞對分析法 （四）動物模型,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,醫(yī)學遺傳學,.,（一）候選基因策略 （二）全基因組掃描策略,二、多基因遺傳病易感基因定位策略,醫(yī)學遺傳學,.,國際上對復雜疾病的探索熱點集中在一些危害嚴重的病種：高血壓、動脈粥樣硬化、型糖尿病、哮喘、精神分裂癥、躁狂抑郁癥等。 我國近期內將集中力量對高血壓、型糖尿病、哮喘的易感主基因進行分析、確認和鑒定。,醫(yī)學遺傳學,.,原發(fā)性高血壓,研究主要集中于

13、：腎素-血管緊張素系統(tǒng)、心鈉素、鈉泵等的分析。 血管緊張素原基因（AGT）：位于1q42-q43，其235位密碼子由甲硫氨酸經突變編碼酪氨酸，174位密碼子編碼酪氨酸經突變成編碼甲硫氨酸，均可增加患高血壓的風險。,醫(yī)學遺傳學,.,血管緊張素轉換酶基因（ACG）：17q23上的ACE的第16內含子的一種250bp的缺失純合子（DD）較插入（II）者的血漿ACE水平高一倍，ID者介于2者之間，DD基因型也增高患高血壓的風險。 心鈉素原基因（ANP）： 1p362，如果突變，其基因產物對NaCl敏感的高血壓是一種風險因素。1p和 1q上的ATPA、B基因突變均可改變鈉泵功能而致血壓增高。,上海瑞金醫(yī)

14、院、上海市高血壓研究所,中國人高血壓遺傳資源庫,國內原發(fā)性高血壓研究成果,首次在中國漢族人中將原發(fā)性高血壓易感基因定位在2p14-2p23區(qū)域內,醫(yī)學遺傳學,.,支氣管哮喘,是一種以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應性為特征的慢性炎癥性疾病，具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性。 過敏性哮喘與特異性體質有密切關系。 特異性體質者的IgE高親和力受體基因（FcR1-B），定位于11q133-q134。 14q11，12上的T 細胞受體鏈基因（TCR）區(qū)中，調節(jié)IgE反應的基因，也可能與哮喘有關。,1、細胞因子基因簇 2、人類白細胞抗原基因多態(tài)性 3、膜受體基因多態(tài)性,哮喘發(fā)生的易感主基因：,相關基因有：

15、胰島素基因、胰島素受體基因、胰島細胞葡萄糖轉運蛋白2基因、糖原合成酶基因、胰高血糖素受體基因、磺脲受體基因等。,型糖尿病,羅敏教授等率先將中國人型糖尿病易感基因定位在9號染色體的9p21區(qū)域。,MEF2A基因的一種突變導致了冠心病和心肌梗塞的發(fā)生。,MEF2A 基因編碼的調控蛋白，對血管內皮細胞中成百上千基因的表達起到控制作用。,冠 心 病,精 神 疾 病,現有研究提示，6號、8號和22號染色體區(qū)域可能蘊藏精神分裂癥的易感基因位點，而5HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT、DISCI、DISCII等基因被認為是熱點候選基因； 6號、16號、18號、21號、22號和 X染色體可能蘊藏雙向情

16、感障礙的易感基因位點，而 SERT基因被認為是熱點候選基因； 1號、10號和19號染色體可能蘊藏遲發(fā)性阿爾茲海默病易感基因位點，而A2M、ACE和APOE基因被認為是熱點候選基因。,醫(yī)學遺傳學,.,小 結,多基因假說:微效基因的加性效應 多基因遺傳的特點:易患性變異呈常太分布 多基因病再發(fā)風險的估計:受病情.家系患病人數等影響,醫(yī)學遺傳學,.,掌握：多基因假說，多基因遺傳的特點；多基因病易患性變異的分布與閾值概念；遺傳率概念；多基因病的遺傳特征和再發(fā)風險的估計。 熟悉：數量性狀變異的特點 了解:遺傳率的計算；多基因遺傳病的研究方法和策略。,教學要求,1、名詞解釋：易感性、易患性、閾值、遺傳率、

17、多基因遺傳病、Carter效應。 2、多基因假說的內容？ 3、多基因遺傳病的發(fā)病風險的估計要考慮哪些方面的問題？,復習思考題及作業(yè),醫(yī)學遺傳學,.,A型選擇題 1下列關于多基因遺傳的哪些說法是錯誤的（ ） A遺傳基礎是主要的 B多為兩對以上等位基因 C這些基因性質為共顯性 D環(huán)境因素起到不可替代的作用 E微效基因和環(huán)境因素共同作用,練 習 題,醫(yī)學遺傳學,.,2多基因遺傳的遺傳基礎是2對或2對以上微效基因，這些基因的性質是（ ） A顯性 B隱性 C共顯性 D顯性和隱性 E外顯不全,練 習 題,醫(yī)學遺傳學,.,3遺傳率是（ ） A遺傳病發(fā)病率的高低 B致病基因有害程度 C遺傳因素對性狀影響程度

18、D遺傳性狀的表現程度 E遺傳性狀的異質性,練 習 題,醫(yī)學遺傳學,.,4某種多基因遺傳病的遺傳率越高，則表示該多基因病（ ） A主要是遺傳因素的作用 B主要是遺傳因素的作用，環(huán)境因素作用較小 C主要是環(huán)境因素的作用 D主要是環(huán)境因素的作用，遺傳因素的作用較小 E遺傳因素和遺傳因素的作用各一半,練 習 題,醫(yī)學遺傳學,.,5人類的身高屬多基因遺傳，如果將某人群的身高變異的分布繪成曲線，可以看到（ ） A曲線是不連續(xù)的兩個峰 B曲線是不連續(xù)的三個峰 C可能出現兩個或三個峰 D曲線是連續(xù)的一個峰 E曲線是不規(guī)則的，無法判定,練 習 題,醫(yī)學遺傳學,.,6在多基因遺傳病中，利用Edward公式估算患者一級親屬的發(fā)病風險時，必須注意公式應用的條件是（ ） A群體發(fā)病率0.1%1%，遺傳率為70%80% B群體發(fā)病率70%80%，遺傳率為0.1%1% C群體發(fā)病率1%10%，遺傳率為70%80% D群體發(fā)病率70%