1、.,1,肝癌抗血管生成治療新途徑,山東大學(xué)第二醫(yī)院 介入科 艾坦專員 陳貴兵 2016-5-18,.,2,VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號(hào)通路,VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控 VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。 VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。 VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Mo

2、lecular Cell Biology7,359-371(May 2006),.,3,阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期總結(jié)中）,阿帕替尼: 胃癌,阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在開展）,阿帕替尼 : 乳腺癌（總結(jié)中），結(jié)直腸癌（總結(jié)中）,III期（胃癌）研究結(jié)束,2014.10,2010.3,II期肺癌研究啟動(dòng),2004,藥理毒理研究開始,阿帕替尼研發(fā)歷程,.,4,阿帕替尼藥物簡介1,通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片 商品名稱：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用機(jī)制：高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤組織

3、新血管生成,甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式,1.阿帕替尼說明書,.,5,VEGF/VEGFR-2 通路是關(guān)鍵通路,.,6,阿帕替尼高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn),Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.,阿帕替尼,阿帕替尼作用機(jī)制示意圖,.,7,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer

4、 Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,阿帕替尼對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性,*：抑制某生物過程，功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度,.,8,阿帕替尼對(duì)不同實(shí)體瘤的療效情況,期臨床療效研究,.,9,阿帕替尼晚期肝癌期臨床研究,單臂、隨機(jī)、開放、多中心期臨床研究 腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法,主要研究終點(diǎn)：疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP） 次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活質(zhì)量評(píng)分（

5、QoL），藥物的安全性,主要研究終點(diǎn)mTTP (全分析集),疾病進(jìn)展時(shí)間（月）,非頭對(duì)頭研究,Oriental Study,Apatinib Phase II,索拉非尼：mttp=2.8月,阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月,次要研究終點(diǎn)OS (全分析集),存活率,總生存期（月）,p=0.7671,Apatinib Phase II,Oriental Study,阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月,索拉非尼：mOS=6.5月,阿帕替尼肝癌期臨床研究受到國際認(rèn)可,入選2014 ASCO 壁報(bào) highlights session,III期臨床研究正在開展中,肝癌III期臨床研究進(jìn)行

6、中,隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國多中心,主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡18 嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC 系統(tǒng)化療或索拉非尼等靶向治療失敗或不可耐受 Child-Pugh肝功評(píng)級(jí)：A級(jí)和較好的B級(jí)（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 評(píng)分0 -1,(N=360),隨 機(jī),阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.,安慰劑 P.O., Q.D.,隨訪至死亡,(N=240),(N=120),主要療效指標(biāo)： 總生存期（OS） 次要療效指標(biāo)：至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），無進(jìn)展生存期（PFS）， 3/6/12個(gè)月的無進(jìn)展生存率，客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等,阿帕替尼聯(lián)合

7、TACE治療晚期肝癌,Internal Data,治療直至PD、死亡或不可耐受毒性,TACE治療后4-7天 給予艾坦治療500mg qd 連續(xù)服用8周后進(jìn)行后續(xù)TACE治療 TACE前4天停止服用艾坦,.,16,姑息手術(shù)存在高危復(fù)發(fā)隱憂,肝腫瘤破裂，臨近器官侵潤 病理切緣陽性病灶 病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 術(shù)后DSA造影有殘存陽性病灶 合并脈管癌栓/合并膽道癌栓 腫瘤數(shù)目3個(gè) 術(shù)后2個(gè)月AFP未降至正常范圍,復(fù)發(fā)率高,生存期短,阿帕替尼,延緩復(fù)發(fā)延長生存,復(fù)發(fā)率高,生存期短,延緩復(fù)發(fā)延長生存,術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素-高危七條,.,17,結(jié) 語,外科手術(shù)治療肝癌歷史悠久，經(jīng)驗(yàn)豐富。目前仍是早期肝癌最有效的治

8、療手段 從肝膽外科醫(yī)生的角度看中國肝癌診療規(guī)范： 早期肝癌仍以手術(shù)治療為主 中期及部分晚期患者可考慮姑息手術(shù)，同時(shí)聯(lián)合阿帕替尼延緩復(fù)發(fā)，延長生存 晚期肝癌則推薦阿帕替尼標(biāo)準(zhǔn)治療 阿帕替尼成為目前為止HCC最理想、性價(jià)比最高的系統(tǒng)性治療藥物,.,18,阿帕替尼治療晚期肝癌病例分享,臨沂市腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科,.,19,基本信息,姓名：徐XX 性別：男 年齡：71歲 主訴：腹脹伴返酸、偶伴有腹痛2月余 既往史：無吸煙史、飲酒史，無乙肝病史,.,20,簡要病史,2015年3月份無明顯誘因出現(xiàn)腹脹伴有返酸，偶伴有腹痛，不伴有嘔血、黑便，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腸鏡檢查示結(jié)腸多發(fā)息肉、大腸黑變病，后自服中藥治療（具體不詳

9、），效果欠佳，后2015年5月18日到醫(yī)院就診，CT檢查示肝內(nèi)多發(fā)團(tuán)塊、結(jié)節(jié)影；門靜脈右支及下腔靜脈栓子形成；腹腔腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；腹水；雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；右髂骨局部骨質(zhì)密度偏低。后繼續(xù)回家自服中藥，腹脹未見減輕，為繼續(xù)治療于6月3日來我院。,.,21,肝臟穿刺活檢，病理為膽管細(xì)胞癌,.,22,總膽紅素17.7umol/L，白蛋白46.0g/L,凝血酶原時(shí)間正常，輕度腹水，無肝性腦病。肝功能Child-Pugh分級(jí)：6分，A級(jí),.,23,診 斷,肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌IV期 雙肺轉(zhuǎn)移 腹腔腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 肝內(nèi)轉(zhuǎn)移 PS評(píng)分 2分 肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí),.,24,治療目標(biāo),晚期肝癌治

10、療目標(biāo): 改善生活質(zhì)量，延長生存期,.,25,治療方案,手術(shù)治療 局部治療：射頻消融、微波消融、無水乙醇注射等 肝動(dòng)脈介入化療 放射治療 全身化療：含奧沙利鉑方案、亞砷酸等 分子靶向治療：索拉菲尼 中醫(yī)藥治療 其他,.,26,.,27,治療選擇,對(duì)于PS 0-2分的患者，則可以依據(jù)肝功能Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)，分為Child-Pugh A/B和Child-Pugh C兩組； 對(duì)于Child-Pugh A或B患者，依據(jù)UICC-TNM評(píng)分系統(tǒng)，分為無肝外轉(zhuǎn)移（包括遠(yuǎn)處及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的患者（N0M0）和有肝外轉(zhuǎn)移的患者（N1或M1）。 對(duì)于已有肝外轉(zhuǎn)移的患者，建議采用系統(tǒng)治療為主，包括分子靶

11、向藥物治療（索拉非尼）、系統(tǒng)化療（含奧沙利鉑方案或亞砷酸注射液）、生物治療和中醫(yī)藥等；同時(shí)可以酌情采用姑息性放療（控制骨轉(zhuǎn)移疼痛）等。 選擇吉西他濱+奧沙利鉑,.,28,治療經(jīng)過,6月11日 吉西他濱1.4，d1,d8;奧沙利鉑,150mg,d2,.,29,阿帕替尼和舒尼替尼、索拉菲尼類似，屬于多靶點(diǎn)藥物，主要靶點(diǎn)是VEGFR（血管內(nèi)皮生長因子受體）。 2014年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（5月30日-6月3日在芝加哥）秦叔逵教授在6月1日?qǐng)?bào)告阿帕替尼一線治療中國晚期HCC患者的期臨床研究結(jié)果。 從2010年7月到2012年3月，共有121例患者入選。兩治療組患者的基線特征包括疾病狀態(tài)，ECOG評(píng)分

12、，轉(zhuǎn)移部位數(shù)，病理分級(jí)及前期治療情況相似（P0.05）。療效方面，850 mg組中位進(jìn)展時(shí)間為4.2個(gè)月，750毫克組中位進(jìn)展時(shí)間為3.3個(gè)月。兩組的中位總生存期分別為9.7個(gè)月和9.8個(gè)月。 患者對(duì)阿帕替尼耐受良好，大部分的不良事件在停藥或者減量后緩解。超過2的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，血小板減少，膽紅素升高，高血壓，白細(xì)胞減少癥，手足綜合征，疲勞。,.,30,診療經(jīng)過,7月11日 吉西他濱1.4，d1,d8;奧沙利鉑,150mg, d2；阿帕替尼，850mg，qd,.,31,.,32,.,33,.,34,治療小結(jié)1,吉西他濱+奧沙利鉑+阿帕替尼治療過程中出現(xiàn)明顯乏力、II度口腔潰瘍、III度血小板減少、腹水加重，經(jīng)對(duì)癥治療后，潰瘍?nèi)“鍦p少糾正，未輸注血小板 下一步治療：阿帕替尼減量至425mg,qd。 8月18日 吉西他濱1.4，d1,d8;奧