1、.,1,糖皮質(zhì)激素在腎內(nèi)科的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素治療腎臟病專家共識(shí)解讀,鄭大一附院腎內(nèi)科 劉章鎖,.,2,內(nèi)容提綱,.,3,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,糖皮質(zhì)激素：隸屬于腎上腺皮質(zhì)激素，由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌，其代表為皮質(zhì)醇。正常人每天皮質(zhì)醇的分泌量約為20mg，具有24小時(shí)的生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后升高，上午8點(diǎn)左右濃度最高。,糖皮質(zhì)激素典型的21個(gè)碳原子的固醇結(jié)構(gòu),.,4,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制 基因調(diào)控途徑（經(jīng)典途徑） 直接途徑：糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物（GC-cGR）可直接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。 間接途徑：通過(guò)與其他核轉(zhuǎn)錄因子（如NF-kB）等的相互作用，發(fā)揮抗炎和免疫

2、抑制作用。,.,5,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,直接途徑,間接途徑,.,6,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制 GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用：大劑量（200mg潑尼松）時(shí)通過(guò) HSP90、eNOS發(fā)揮作用，數(shù)秒至數(shù)分鐘即發(fā)揮抗炎和免疫抑制的作用，是糖皮質(zhì)激素沖擊治療的可能機(jī)制。 細(xì)胞膜受體（mGR）介導(dǎo)的生化效應(yīng)：通過(guò)第二信使發(fā)揮作用，在沖 擊治療時(shí)阻斷免疫細(xì)胞的活化，維持脂膜的功能。 大劑量糖皮質(zhì)激素與低親和力受體：病理?xiàng)l件下高親和力受體減少。,.,7,內(nèi)容提綱,.,8,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),糖皮質(zhì)激素的生理作用 物質(zhì)代謝： 糖代謝：開(kāi)源節(jié)流，升高血糖 蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)分

3、解，抑制蛋白質(zhì)合成 脂肪代謝：促進(jìn)脂肪分解，抑制脂肪合成 水、電解質(zhì)代謝：降低入球小動(dòng)脈阻力，增加腎小球率過(guò)濾，有利水的排出；較弱的鹽皮質(zhì)激素作用，保鈉排鉀；減少腎小管對(duì)P的重吸收，增加尿P的排出,.,9,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),糖皮質(zhì)激素的生理作用 血液系統(tǒng)：刺激骨髓造血功能、動(dòng)員邊緣池中的中性粒細(xì)胞 循環(huán)系統(tǒng)：允許作用，升高血壓；降低毛細(xì)血管通透性，維持血容量 參與應(yīng)激反應(yīng)：提高機(jī)體的耐受性和生存能力 其他：促進(jìn)胎兒肺表面活性物質(zhì)的生成,.,10,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),糖皮質(zhì)激素的藥理作用 抗炎作用：基因調(diào)節(jié)途徑、GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用 免疫抑制作用：在免疫過(guò)程的反

4、應(yīng)期、增殖分化期、效應(yīng)期均有作用 抗休克：強(qiáng)心擴(kuò)血管、穩(wěn)定脂膜、提高機(jī)體耐受力,.,11,糖皮質(zhì)激素的藥理作用：免疫抑制,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),.,12,糖皮質(zhì)激素的副作用,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),一般不使用糖皮質(zhì)激素： 活動(dòng)性潰瘍、消化道大出血、新近接受胃腸吻合術(shù) 應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、密切隨訪： 嚴(yán)重感染、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重糖尿病、嚴(yán)重高血壓、精神病、青光眼、病毒性肝炎,.,13,糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方式： 藥物種類的選擇：藥代、藥效學(xué)特點(diǎn) 給藥方式的選擇：口服、靜脈 給藥間隔的選擇：每日多次、每日單次、隔日單次,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),.,14,糖皮質(zhì)激素藥物種類的選擇藥代學(xué)

5、特點(diǎn),糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),.,15,糖皮質(zhì)激素藥物種類的選擇藥效學(xué)特點(diǎn) 糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為21個(gè)碳原子的固醇結(jié)構(gòu)，構(gòu)效關(guān)系十分密切,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),.,16,糖皮質(zhì)激素藥物種類的選擇藥效學(xué)特點(diǎn),糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),免疫抑制效能： 甲潑尼龍地塞米松氫化可的松潑尼松龍潑尼松=可的松 抗炎效能： 地塞米松甲潑尼龍潑尼松=潑尼松龍氫化可的松可的松,Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987,.,17,糖皮質(zhì)激素給藥方式的選擇 嚴(yán)重水腫： 口服片劑吸收差，宜選用組織滲透性較強(qiáng)的藥物靜脈應(yīng)用 肝功能異常： 使用活性形式

6、藥物，減輕肝臟負(fù)擔(dān),糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),.,18,糖皮質(zhì)激素給藥間隔的選擇： Dr A Clement Systemic Corticosteroid Therapy,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),.,19,糖皮質(zhì)激素給藥間隔的選擇 晨起8-9時(shí)頓服不易抑制垂體-下丘腦-腎上腺軸,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律,.,20,內(nèi)容提綱,.,21,糖皮質(zhì)激素在腎內(nèi)科的應(yīng)用,.,22,原發(fā)性腎小球疾病微小病變病 治療效果好，但隨患者年齡增加，糖皮質(zhì)激素的有效率有下降趨勢(shì)。 兒童MCD-NS患者 潑尼松60mg/m2/d或甲潑尼龍48mg/m2/d治療4-6周 （90%

7、患者可完全緩解） 隔日潑尼松40mg/m2或甲潑尼龍32mg/m2 標(biāo)準(zhǔn)療程為8周，但停藥后復(fù)發(fā)率高，可延長(zhǎng)維持用藥治療時(shí)間。隔日療法治療4周后，每月減少隔日劑量的25%，總療程6個(gè)月以上，可減少?gòu)?fù)發(fā)。,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,23,原發(fā)性腎小球疾病微小病變病 成人MCD-NS患者：?jiǎn)斡眉に赜行?潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d （60%患者8周緩解，15%-20%患者12-16周緩解） 緩解2周后每2周減去原劑量的5%-10% 每日或隔日5-10mg潑尼松或4-8mg甲潑尼龍維持 根據(jù)并請(qǐng)選擇療程，一般總療程不短于4-6個(gè)月,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,24,原發(fā)性腎小球疾病

8、 局灶階段性腎小球硬化癥 對(duì)激素反應(yīng)差，頂端型單用激素或有效，其他各型單用激素多無(wú)效。治療方案參照微小病變病，但需延長(zhǎng)維持治療時(shí)間。 特發(fā)性膜性腎病 40%-50%病變呈良性進(jìn)展，25%有自愈傾向，25%進(jìn)展至ESRD。期單用激素或有效，期以后單用激素常無(wú)效。表現(xiàn)為嚴(yán)重腎病綜合征（尿蛋白4g/d）、腎功能減退時(shí)應(yīng)用激素。起始潑尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，緩解后酌情減量維持，總療程至少6-12個(gè)月。 膜增生性腎小球腎炎 單用激素?zé)o效,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,25,原發(fā)性腎小球疾病IgA腎病 單純性鏡下血尿 不主張激素治療 腎功能明顯減退，病理表現(xiàn)為重度

9、慢性硬化性病變 不建議激素治療 尿蛋白定量1.0g/d 尚無(wú)足夠證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素治療有效 1.0g/d尿蛋白定量 3.5g/d 腎功能正常者，可應(yīng)用激素，腎功能減退腎病理為活動(dòng)性、增殖性病變?yōu)橹鲿r(shí)，可考慮激素聯(lián)合免疫抑制劑。潑尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，6-8周后減量，5-10mg維持，總療程至少6個(gè)月或更長(zhǎng)。,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,26,原發(fā)性腎小球疾病IgA腎病 尿蛋白定量3.5g/d 病理表現(xiàn)輕微者，治療同MCD。嚴(yán)重的小球硬化、間質(zhì)纖維化時(shí)，激素療效差，如用藥后無(wú)效，應(yīng)據(jù)病情及時(shí)減量停藥。 急進(jìn)性腎炎 治療同急進(jìn)型腎炎，甲潑尼龍0.5-1

10、.0g/d沖擊3天，據(jù)病情可重復(fù)1-2個(gè)療程，然后給予潑尼松0.6-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.5-0.8mg/kg/d，總療程至少6個(gè)月或更長(zhǎng)。,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,27,原發(fā)性腎小球疾病新月體腎炎 型：抗GBM型 足量糖皮質(zhì)激素潑尼松1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d，或先給予甲潑尼龍1.0g/d（或30mg/kg/d）3天，可據(jù)病情重復(fù)沖擊治療繼之使用足量激素，據(jù)病情決定維持治療時(shí)間。 型：免疫復(fù)合物型 參照型新月體腎炎 型 參照系統(tǒng)性血管炎,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,28,繼發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎 個(gè)體化治療方案，以腎臟病理為主要治療依據(jù) 型、型 尿檢基本正常

11、者，不需針對(duì)狼瘡性腎炎特殊治療，但應(yīng)根據(jù)腎外病變確定激素治療方案。 型、型 糖皮質(zhì)激素為基本藥物。治療分為誘導(dǎo)治療和維持治療。前者處理狼瘡活動(dòng)引起的嚴(yán)重情況，后者維持緩解、預(yù)防復(fù)發(fā)，保護(hù)腎功能。,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,29,繼發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎 輕至中度 型狼瘡性腎炎 病理變現(xiàn)為輕至中度局灶節(jié)段性系膜增生，累及腎小球少，沒(méi)有明顯的袢壞死、新月體形成等活動(dòng)性病變。 潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d口服，共4-8周。如反映良好，可于6月內(nèi)緩慢減量至每日或隔日潑尼松5-10mg或甲潑尼龍4-8mg維持，如效果不佳，加用免疫抑制劑。 重度度 型狼瘡性腎炎 有嚴(yán)重的節(jié)段性病變

12、、袢壞死及新月體形成，治療同型。,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,30,繼發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎 型狼瘡性腎炎 潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d，需要聯(lián)合免疫抑制劑。 沖擊治療：甲潑尼龍0.5-1.0g/d，3天一療程，必要時(shí)重復(fù)。 沖擊指征：臨床表現(xiàn)為急進(jìn)型腎炎綜合征，腎臟病理有腎小球大量細(xì)胞浸潤(rùn)、免疫復(fù)合物沉積、伴細(xì)胞性新月體、袢壞死，嚴(yán)重血細(xì)胞減少、心肌炎、心包炎、狼瘡性肺炎、肺出血、狼瘡性腦病、狼瘡危象及嚴(yán)重皮損。 沖擊后給予潑尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，4-6周后減至每日或隔日潑尼松5-10mg或甲潑尼龍4-8mg維持。,糖皮

13、質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,31,繼發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎 型狼瘡性腎炎 單純型可給予潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d，共8周，有反應(yīng)者3-4個(gè)月內(nèi)緩慢減至每日或隔日潑尼松5-10mg或甲潑尼龍4-8mg。療效不佳時(shí)加用免疫抑制劑。 一般不主張大劑量甲潑尼龍沖擊治療 型狼瘡性腎炎 一般不使用激素。如有狼瘡性腎炎以外的狼瘡活動(dòng)可用激素治療或聯(lián)合免疫抑制劑。,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,32,繼發(fā)性腎小球疾病系統(tǒng)性血管炎 絕大多數(shù)成人寡免疫復(fù)合物型系統(tǒng)性小血管炎與ANCA相關(guān)，累及腎臟，表現(xiàn)為 型即寡免疫復(fù)合物型新月體腎炎。 沖擊治療 重癥患者可給予甲潑尼龍0.5g/d，連續(xù)應(yīng)用3-5天

14、。 激素治療 足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療4-8周后減量，于6月后減至每日或隔日潑尼松5-10mg或甲潑尼龍4-8mg維持，總療程一般不短于12個(gè)月，必要時(shí)延長(zhǎng)維持治療時(shí)間。,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,33,腎小管-間質(zhì)疾病 根據(jù)不同病因和病情嚴(yán)重程度給予相應(yīng)治療 特發(fā)性急性間質(zhì)性腎炎 潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療2-4周，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量維持。部分患者可于4-6周停藥，繼發(fā)性據(jù)病情決定維持時(shí)間。 藥物所致急性腎小管間質(zhì)腎炎 首先停用可疑藥物，腎功能損害、炎細(xì)胞浸潤(rùn)明顯者，可給予潑尼松0.5-1mg/kg/d或甲潑尼龍0.40.8mg

15、/kg/d治療2-4周，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量，總療程1-4個(gè)月。明顯腎衰竭時(shí)可考慮沖擊治療。 慢性間質(zhì)性腎炎 劇不同病因、病情給予相應(yīng)治療，少數(shù)情況可考慮激素治療。,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,34,腎移植排斥反應(yīng)的防治 糖皮質(zhì)激素是腎移植免疫抑制治療的基礎(chǔ)藥物 手術(shù)前即刻或手術(shù)時(shí)：甲潑尼龍240-1000mg靜推 術(shù)后1周：潑尼松30mg/d或甲潑尼龍24mg/d 術(shù)后1-6個(gè)月：潑尼松10-20mg/d或甲潑尼龍8-12mg/d 術(shù)后6-12個(gè)月：潑尼松10-15mg/d或甲潑尼龍8-12mg/d 術(shù)后1年：潑尼松5-10mg/d或甲潑尼龍4-8mg/d 急性排異反應(yīng)：甲潑尼龍500-1000m

16、g/d沖擊治療3-5天,糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證,.,35,評(píng)價(jià)時(shí)間： 8周，F(xiàn)SGS可延長(zhǎng)至16周 評(píng)價(jià)指標(biāo)： 連續(xù)三天的尿蛋白定量 完全緩解：尿蛋白0.3g/d 部分緩解：0.3-0.5尿蛋白2-3g/d 尿蛋白下降超過(guò)50%或尿蛋白3.5g/d,糖皮質(zhì)激素的療效評(píng)價(jià),.,36,糖皮質(zhì)激素的療效評(píng)價(jià),Kideny Int, 2007, 72: 1429-1447,.,37,激素療效不佳的對(duì)策,?。翰±眍愋筒缓茫鏜PGN、 FSGS、MsPGN、MN 癥：合并癥，如感染、脂質(zhì)代謝 紊亂、高凝狀態(tài)、血栓和栓塞 藥：激素使用不規(guī)范、長(zhǎng)期使用激 素和免疫抑制劑、藥物的相互 作用 人：基因突變、免疫異常

17、,查找病因,.,38,激素療效不佳的對(duì)策,查找病因合并癥：感染,.,39,激素療效不佳的對(duì)策,查找病因合并癥：脂質(zhì)代謝紊亂,.,40,激素療效不佳的對(duì)策,查找病因合并癥：血栓、栓塞,.,41,查找病因長(zhǎng)期使用激素和免疫抑制劑,激素療效不佳的對(duì)策,.,42,查找病因增加糖皮質(zhì)激素血藥濃度的藥物,非雙氫吡啶類CCB：硫氮唑酮和維拉帕米，抑制CYP3A4，甲潑尼龍的 AUC上升，潑尼松龍清除略有減慢 克拉霉素和紅霉素：抑制CYP3A4 ，甲潑尼龍清除率下降，對(duì)潑尼松龍影響不大 抗真菌藥物：咪唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑，抑制CYP3A4 ，甲潑尼龍的AUC上升，對(duì)潑尼松龍影響不大 環(huán)孢素A：

18、使?jié)娔崴升埖那宄事杂邢陆?雌激素和孕激素（避孕藥）：升高血漿中糖皮質(zhì)激素總濃度，但游離的糖皮質(zhì)激素量多保持不變（一般不需要調(diào)整劑量）,激素療效不佳的對(duì)策,.,43,查找病因降低糖皮質(zhì)激素血藥濃度的藥物,抗酸類藥物：降低口服糖皮質(zhì)激素的吸收 巴比妥類：誘導(dǎo)CYP4，使?jié)娔崴升?、甲潑尼龍的代謝速度提高 膽汁酸結(jié)合劑：在腸道內(nèi)結(jié)合口服的糖皮質(zhì)激素，減少其吸收 利福平：誘導(dǎo)CYP4，可使強(qiáng)的松龍的AUC下降60% 卡馬西平：誘導(dǎo)CYP4，可使強(qiáng)的松龍及甲基強(qiáng)的松龍的半衰期縮短一半,激素療效不佳的對(duì)策,.,44,激素療效不佳的對(duì)策,積極應(yīng)對(duì),.,45,合并癥： 感染 血栓栓塞 蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良 急性腎衰竭 糖皮質(zhì)激素用法不當(dāng),激素療效不佳的對(duì)策,積極應(yīng)對(duì)糾正可逆性因素,.,46,痤瘡： 局部治療為主：碘酒、酒精 隱性感染： 口腔、肛周膿腫等：切開(kāi)引流 特發(fā)性腹膜炎：壓痛（-）、反跳痛（+）、 腹水WBC 去除感染：積極尋找感染灶、合理應(yīng)用抗生素、 使用免疫增強(qiáng)劑,激素療效不佳的對(duì)策,積極應(yīng)對(duì)糾正可逆性因素：感染,.,47,高危因素：血漿白蛋白10g/L，高纖維蛋白原血 癥，低血容量 預(yù)防性抗凝治