1、.,1,2013年腫瘤臨床研究進(jìn)展特別報(bào)告,李娟 2014年1月,2,.,血液、淋巴系統(tǒng)癌癥,血液、淋巴系統(tǒng)癌癥包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，白血病分成四種，即急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、急性粒細(xì)胞白血?。ˋML）、慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），淋巴瘤則有霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩種。,3,.,2013年的臨床進(jìn)展如下：,1. 依魯替尼在慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤上表現(xiàn)出很好的治療效果 依魯替尼（ibrutinib）是一種共價(jià)BTK抑制劑，目前已獲得FDA的突破性藥物資格，并獲批用于治療套細(xì)胞淋巴瘤（一種罕見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤）。,4

2、,.,兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了依魯替尼：,在針對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的臨床試驗(yàn)中，85例化療后復(fù)發(fā)的患者分成420 mg組、840 mg組，兩組總應(yīng)答率均為71%，隨訪26個(gè)月時(shí)總生存率為83%，無(wú)進(jìn)展生存率為75%。 Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 32-42.,5,.,在針對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病（CML）的臨床試驗(yàn)中，111例復(fù)發(fā)型或難治型患者每天口服560 mg依魯替尼后，總應(yīng)答率為68%（21%完全應(yīng)答+47%部分應(yīng)答），中位無(wú)進(jìn)展生存期為13.9個(gè)月，中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為17.5個(gè)月，18個(gè)月總生存率為58%。 Ref: N Engl J Med. 2013,

3、 369, 507-516.,6,.,2. 發(fā)現(xiàn)新的癌基因可能促進(jìn)白血病個(gè)性化醫(yī)療 在27例慢性中性粒細(xì)胞白血病（CNL）、非典型慢性粒細(xì)胞白血?。˙cr-Abl陰性）患者中，17例（53%）存在CSF3R（集落刺激因子3 ）激活突變，活化下游SRC family-TNK2或JAK激酶。一例CSF3R突變、JAK激活的CNL患者經(jīng)JAK1/2抑制劑ruxolitinib治療后，有顯著的臨床改善。這一發(fā)現(xiàn)意味著未來(lái)CSF3R診斷可能廣泛用于臨床，而針對(duì)CSF3R陽(yáng)性白血病患者也會(huì)有相應(yīng)的靶向藥物。 Ref: N Engl J Med. 2013, 368, 1781-1790.,7,.,3. C

4、AR修飾T細(xì)胞在小規(guī)模臨床試驗(yàn)中顯示有效 近年科學(xué)家開(kāi)發(fā)出了一種新的免疫療法，即CAR修飾T細(xì)胞（chimeric antigen receptor-modified T cell）。其原理是取患者自身T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室引入嵌合抗原受體CD28/CD3，該受體能特異性識(shí)別癌細(xì)胞表面的抗原CD19，然后將修飾后的T細(xì)胞打回患者體內(nèi)，這樣T細(xì)胞就能找出并摧毀癌細(xì)胞。,8,.,目前該療法已在5例成人、2例兒童復(fù)發(fā)型難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者試驗(yàn)，顯示能夠體內(nèi)殺死復(fù)發(fā)型癌細(xì)胞，但同時(shí)也觀察到了嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放增加，需要聯(lián)用依那西普、托珠單抗降低細(xì)胞因子毒性。Ref: (a) Sci Trans

5、l Med. 2013, 5, 177ra38; (b) N Engl J Med. 2013, 368, 1509-1518.,9,.,4. 臍帶血干細(xì)胞移植新方法,血液干細(xì)胞移植是多種高風(fēng)險(xiǎn)血癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，干細(xì)胞來(lái)源是骨髓或者親緣供體外周血，如果沒(méi)有合適的親緣供體，也采用非親緣供體的臍帶血。然而臍帶血中含有的干細(xì)胞較少，而且有許多移植導(dǎo)致的并發(fā)癥，醫(yī)療費(fèi)用也很高，最近的一項(xiàng)研究有望提升臍帶血干細(xì)胞移植效率。傳統(tǒng)的臍帶血干細(xì)胞移植是2個(gè)單位的臍帶血，研究人員將其中一個(gè)單位的臍帶血在體外與間充質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal-cell）共同培養(yǎng)擴(kuò)增，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新方法每kg體重獲得的總有核細(xì)胞量、C

6、D34+細(xì)胞數(shù)量分別為8.34107、1.81106，均高于傳統(tǒng)方法。新方法與傳統(tǒng)方法相比，中性白細(xì)胞植入（neutrophil engraftment）時(shí)間分別為15天、24天，血小板植入（platelet engraftment）時(shí)間分別為42天、49天，第26天時(shí)中性白細(xì)胞植入的累積發(fā)生率（cumulative incidence）分別為88%、53%，第60天時(shí)血小板植入的累積發(fā)生率分別為71%、31%，這些結(jié)果表明新方法更快、更有效。 Ref: N Engl J Med. 2012, 367, 2305-2315.,10,.,5. 兩個(gè)慢性粒細(xì)胞白血病新藥,2012年10月，F(xiàn)DA批

7、準(zhǔn)了高三尖杉酯堿（商品名Synribo）用于治療酪氨酸激酶抑制劑無(wú)效的慢性粒細(xì)胞白血病，該藥對(duì)慢性期的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），應(yīng)答率為18.4%，對(duì)加速期的CML應(yīng)答率為14.3%。（PS：從Synribo可以看出，F(xiàn)DA不在乎數(shù)據(jù)有多難看，但要求數(shù)據(jù)可信且能夠證明確切臨床價(jià)值，F(xiàn)DA對(duì)植物藥的態(tài)度基本也是這樣。）,11,.,2012年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了ponatinib-普納替尼 （商品名Iclusig）用于治療耐藥型慢性粒細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病。2013年10月，該藥的心血管毒性引起恐慌，使用2年的心血管風(fēng)險(xiǎn)大于使用1年的結(jié)果，但該藥最終并沒(méi)有撤市，只是限制使用。 ponat

8、inib，屬于三代酪氨酸激酶抑制劑,12,.,6. 治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥泊馬度胺,2013年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Celgene的泊馬度胺（商品名Pomalyst）用于治療來(lái)那度胺、硼替佐米無(wú)效的多發(fā)性骨髓瘤。在這一多中心隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中，221名其他藥物無(wú)效的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者被隨機(jī)分成兩組，其中一組單獨(dú)使用Pomalyst，另一組使用Pomalyst和低劑量地塞米松，單獨(dú)使用Pomalyst組的客觀應(yīng)答率為7.4%，聯(lián)合使用Pomalyst和低劑量地塞米松組的客觀應(yīng)答率為29.2 %，中位應(yīng)答時(shí)間為7.4個(gè)月。,13,.,7. 來(lái)那度胺新增適應(yīng)癥用于套細(xì)胞淋巴瘤,2013年6

9、月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來(lái)那度胺增加適應(yīng)癥，用于其它藥物效果不佳的套細(xì)胞淋巴瘤，該藥之前還用于骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤。一項(xiàng)多中心、單組、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了該藥的安全性和有效性，134例患者參與這一試驗(yàn)，所有患者之前都接受過(guò)硼替佐米（bortezomib）的治療，60%的患者硼替佐米治療效果不佳。試驗(yàn)結(jié)果顯示，來(lái)那度胺治療后的總應(yīng)答率為26%，完全應(yīng)答率為7%，持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為16.6個(gè)月,14,.,乳腺癌,美國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率在所有癌癥中居第一位，死亡率僅次于肺癌居第二位，這在中國(guó)也一樣，2013年的臨床進(jìn)展如下：,15,.,1. 長(zhǎng)期使用他莫昔芬顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn),16,.,早

10、期ER陽(yáng)性乳腺癌在手術(shù)后一般使用他莫昔芬降低復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，最近的兩項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明服用10年他莫昔芬比現(xiàn)在推薦的服用5年效果更好。在ATLAS試驗(yàn)中，對(duì)于ER陽(yáng)性乳腺癌患者，10年他莫昔芬組、5年他莫昔芬組的復(fù)發(fā)率分別為617/3428、711/3418，乳腺癌死亡率分別為331/3428、397/3418，總死亡率分別為639/3428、722/3418。需要注意的是，對(duì)于ER陰性乳腺癌，他莫昔芬無(wú)效。 Ref: Lancet. 2013, 381, 805-816. 備注： Lancet（中文譯名柳葉刀）雜志是目前世界醫(yī)學(xué)界最權(quán)威的學(xué)術(shù)刊物之一，也是影響因子最高的SCI刊物之一，其在

11、醫(yī)學(xué)界的影響甚至超過(guò)了Nature和Science。近20年來(lái)，中國(guó)人在該雜志上發(fā)表的學(xué)術(shù)文章僅17篇。,17,.,在aTTom試驗(yàn)中，6953患者參與試驗(yàn)，其中2755例ER陽(yáng)性，另外4198例大約80%為ER陽(yáng)性。10年他莫昔芬組、5年他莫昔芬組的復(fù)發(fā)率分別為580/3468、672/3485，乳腺癌死亡率分別為392/3468、443/3485，總死亡率分別為849/3468、910/3485。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:6s (suppl; abstr 5),18,.,2. 紫杉醇單周療法優(yōu)于雙周療法,紫杉醇是乳腺癌術(shù)后的常用輔助藥物，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了單周

12、低劑量與雙周高劑量?jī)煞N給藥方法，結(jié)果顯示單周療法優(yōu)于雙周療法。單周療法、雙周療法的5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為82%、81%，在過(guò)敏反應(yīng)（14% vs 6%）、白細(xì)胞減少癥（1% vs 6%）、皮膚病（3% vs 0.1%）、肌骨疼痛（11% vs 3%）、周?chē)窠?jīng)病變（17% vs 10%）等副作用上有差異，總體來(lái)說(shuō)單周療法優(yōu)于雙周療法，但單周療法的白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少有點(diǎn)出乎意料。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:51s (suppl; abstr CRA1008),19,.,3. FDA批準(zhǔn)T-DM1用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌,2013年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Genentech的抗

13、體偶聯(lián)藥物T-DM1（商品名Kadcyla）用于治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這成為繼曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼之后的第四個(gè)HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向藥物。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中，991名患者被分成兩組，一組接受T-DM1治療，另一組聯(lián)合拉帕替尼+卡培他濱治療，結(jié)果顯示T-DM1組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.6個(gè)月，中位總生存期為30.9個(gè)月，而拉帕替尼和卡培他濱治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月，中位總生存期為25.1個(gè)月。,20,.,中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括大腦、脊髓等部位的腫瘤，2013年的臨床進(jìn)展如下：,21,.,1. 新靶點(diǎn)IDH1引領(lǐng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤靶向藥物研發(fā)

14、,多種腫瘤特別是神經(jīng)膠質(zhì)瘤（glioma）、急性粒細(xì)胞白血?。ˋML）存在異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）基因突變，改變正?；虮磉_(dá)譜，阻止神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分化，最終導(dǎo)致腫瘤。最近Science報(bào)道了突變型IDH1抑制劑AGI-5198的臨床前研究，該藥能損傷IDH1突變型細(xì)胞，但對(duì)IDH1野生型細(xì)胞無(wú)影響，這表明突變型IDH1具有可靶點(diǎn)性。Ref: Science. 2013, 340(6132), 626-630.,22,.,2. 基因組分析揭秘非NF2突變型腦膜瘤,腦膜瘤（meningioma）是一種常見(jiàn)的腦瘤，大約一半的腦膜瘤與NF2 (neurofibromin 2)突變有關(guān)，但非NF2突變

15、型腦膜瘤仍然是個(gè)謎。最近的基因組分析揭示了非NF2突變型腦膜瘤的四個(gè)嫌疑基因，分別是TRAF7、KLF4、AKT1、SMO。TRAF7是一種凋亡相關(guān)的E3泛素連接酶，大約1/4的腦膜瘤存在TRAF7突變；KLF4是一種轉(zhuǎn)錄因子，與細(xì)胞全能性有關(guān)，存在常見(jiàn)的K409Q復(fù)發(fā)突變；AKT1突變會(huì)激活PI3K信號(hào)通路；SMO突變則會(huì)激活Hedgehog信號(hào)通路，大約5%的非NF2突變型腦膜瘤存在SMO突變。Ref: Science. 2013, 339(6123), 1077-1080.,23,.,3. 分子病理學(xué)研究幫助膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分型,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）是一種毀滅性的惡性腦瘤

16、，確診后5年存活率不足10%。最近的研究根據(jù)H3F3A（編碼組蛋白H3.3）、IDH1突變情況將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分成6個(gè)亞型，各個(gè)亞型DNA甲基化形式不同，兒童、成人病理機(jī)制也不同。 Ref: Cancer Cell. 2012, 22, 425-437. 癌細(xì)胞刊載癌癥研究最近報(bào)道，涉及分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及臨床腫瘤學(xué)。,24,.,4. 兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明1p/19q共丟失型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤可以放化療聯(lián)用 間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤（anaplastic oligodendrogliomas）是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一個(gè)小分支，對(duì)于1p/19q共丟失的患者，化療有不錯(cuò)的效果，但未知的是化療能否與放療聯(lián)用延長(zhǎng)總

17、生存期，最近的兩項(xiàng)臨床研究給出了答案。,25,.,在RTOG9402試驗(yàn)中，291例患者分成PCV+RT組、單純RT組（PVC=丙卡巴肼+洛莫司丁+長(zhǎng)春新堿，RT=放療），對(duì)于1p/19q共丟失型患者，總生存期分別為14.7年、7.3年；對(duì)于非1p/19q共丟失型患者，總生存期分別為2.6年、2.7年。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31, 337-343.,26,.,在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，368例患者分成PCV+RT組、單純RT組，截至論文發(fā)表已隨訪140個(gè)月，兩組總生存期分別為42.3個(gè)月、30.6個(gè)月，對(duì)于80例1p/19q共丟失型患者，單純RT組總生存期為112個(gè)月，P

18、CV+RT組總生存期數(shù)據(jù)尚未拿到，但顯然由于單純放療。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31, 344-350.,27,.,消化系統(tǒng)癌癥,消化系統(tǒng)癌癥包括食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、膽道癌、小腸癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門(mén)癌，在中國(guó)胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌在發(fā)病率上分居第2-5名（肺癌在哪都是第一，中國(guó)成為全球第一大吃貨，果然是有代價(jià)的），2013年的臨床進(jìn)展如下：,28,.,1. 奧曲肽對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（罕見(jiàn)）有效,2009年研究人員報(bào)道PROMID試驗(yàn)，對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor）患者，奧曲肽組、安慰劑組的無(wú)進(jìn)展生存期分別為14.3

19、個(gè)月、6個(gè)月，治療6個(gè)月后病情穩(wěn)定的患者數(shù)分別為66.7%、37.2%。2013年公布了PROMID試驗(yàn)的總生存期數(shù)據(jù)，安慰劑組總生存期為84個(gè)月，截止發(fā)稿尚未拿到奧曲肽組總生存期數(shù)據(jù)，也就是說(shuō)治療組的總生存期超過(guò)了84個(gè)月。 Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:250s (suppl; abstr 4030).,29,.,2. 卡培他濱+貝伐單抗用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的維持治療,化療+貝伐單抗是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線療法，但在最優(yōu)方案的選擇上有較大爭(zhēng)議，Dutch結(jié)直腸癌研究人員2013年公布了CAIRO3試驗(yàn)的研究結(jié)果。558例經(jīng)CAPOX-B（卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐單抗）

20、治療后病情穩(wěn)定的患者分成觀察組（A）、卡培他濱+貝伐單抗維持治療組（B），首次進(jìn)展時(shí)間分別為4.1個(gè)月、7.4個(gè)月，首次進(jìn)展后72%的A組患者、44%的B組患者繼續(xù)用CAPOX-B治療，第二次進(jìn)展時(shí)間均為10.4個(gè)月，A組、B組中位總生存期分別為17.9個(gè)月、21.7個(gè)月。 Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:205s (suppl; abstr 3502).,30,.,3. 帕尼單抗對(duì)NRAS突變型結(jié)直腸癌無(wú)益,帕尼單抗（panitumumab，商品名Vectibix）是一種EGFR單抗，被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，但不用于KRAS突變型患者。最近的臨床研究顯示，NR

21、AS突變同樣也會(huì)影響帕尼單抗的療效，相比于單純化療，帕尼單抗+化療在總生存期上更短。因此文章建議在接受帕尼單抗治療前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行KRAS突變、NRAS突變兩項(xiàng)檢測(cè)，避免浪費(fèi)資源且耽誤治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約40%的患者有KRAS突變，10%的患者有NRAS突變。Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 1023-1034.,31,.,4. FDA批準(zhǔn)胰腺癌新療法,50%以上的胰腺癌患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期，該病的死亡率非常高（美國(guó)排名第4），5年生存率不足2%。2013年9月，F(xiàn)DA擴(kuò)大Abraxane（注射用白蛋白結(jié)合紫杉醇納米?；鞈乙海┑倪m應(yīng)癥，聯(lián)合吉西他濱用于晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌。一項(xiàng)

22、國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中，861例患者按1:1隨機(jī)分成Abraxane+吉西他濱組、單用吉西他濱組，中位總生存期分別為8.5個(gè)月、6.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.5個(gè)月、3.7個(gè)月，總應(yīng)答率分別為99%、31%。,32,.,5. S-1在胰腺癌輔助化療上優(yōu)于吉西他濱,2013年日本報(bào)道了S-1（中國(guó)商品名替吉奧）輔助治療胰腺癌的III期臨床數(shù)據(jù)，378例手術(shù)后的患者分成吉西他濱組、S-1組，2年生存率分別為53%、70%，2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為29%、49%。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31: 244s (suppl; abstr 4008).,33,.,泌尿

23、生殖系統(tǒng)癌癥,泌尿生殖系統(tǒng)癌癥包括前列腺癌、睪丸癌、腎癌、膀胱癌、輸尿管癌、尿道癌，在美國(guó)前列腺癌是男性第二大癌癥，但在中國(guó)前列腺癌還不如腎癌、膀胱癌死亡率高，2013年的臨床進(jìn)展如下：,34,.,1. 卡博替尼對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌效果很好,卡博替尼（cabozantinib）是一種c-Met/VEGFR2抑制劑，2012年獲批用于甲狀腺髓樣癌，2013年2月公布了治療晚期前列腺癌的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。171例去勢(shì)抵抗前列腺癌患者納入研究，經(jīng)12周卡博替尼治療后總應(yīng)答率為5%，75%的患者病情穩(wěn)定，其中31例病情穩(wěn)定的患者分成卡博替尼組、安慰劑組繼續(xù)研究，無(wú)進(jìn)展生存期分別為23.9周、5.9周

24、。在治療前，149例患者有骨轉(zhuǎn)移跡象，治療后68%的患者骨瘤縮小，12%的患者骨瘤消失，67%的患者骨疼痛減少，56%的患者減少或停止使用鎮(zhèn)痛藥，70%的患者軟組織瘤縮小。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31, 412-419.,35,.,2. 最新研究揭示前列腺癌去勢(shì)抵抗機(jī)制,雄激素是前列腺癌的驅(qū)動(dòng)力，雄激素剝奪療法（去勢(shì)）是治療前列腺癌的常規(guī)療法，但許多患者最終發(fā)展成去勢(shì)抵抗前列腺癌（CRPC）。最近科研人員用數(shù)百只基因工程小鼠模型做去勢(shì)治療，聯(lián)合CT-PET、MRI，以及基因、分子、病理學(xué)分析，最終鑒定XAF1、XIAP、SRD5A1三個(gè)基因?yàn)镃RPC的標(biāo)志。更重要的是

25、，用靶向藥物聯(lián)合阻斷XIAP、SRD5A1、雄激素受體三條信號(hào)通路，成功實(shí)現(xiàn)去勢(shì)抵抗的逆轉(zhuǎn)。Ref: Nat Genet. 2013, 45, 747-755. Nature genetics中文名為自然-遺傳學(xué)，是英國(guó)自然出版集團(tuán)的雜志。1992年創(chuàng)刊，研究領(lǐng)域：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),36,.,3. 帕唑帕尼、舒尼替尼治療腎癌療效相當(dāng)?shù)婺崽婺岣弊饔酶鼑?yán)重,舒尼替尼、帕唑帕尼兩種PDGFR/VEGFR抑制劑分別于2006年、2009年被FDA批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌，最近研究人員公布了兩種藥物的對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果。1110例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者分成舒尼替尼組、帕唑帕尼組，無(wú)進(jìn)展生存期分別為9.5個(gè)月、8.4個(gè)月，總生

26、存期分別為29.3個(gè)月、28.4個(gè)月。兩種藥物療效相當(dāng)，但在副作用上，舒尼替尼更加嚴(yán)重，如疲乏（63% vs 55%）、手足綜合癥（50% vs 29%）、血小板減少（78% vs 41%）、ALT升高（60% vs 43%）。 Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 722-731.,37,.,4. anti-PDL1單抗有望治療晚期腎細(xì)胞癌,Genentech在ASCO2013年會(huì)上公布了anti-PDL1單抗MPDL3280A治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的I期臨床結(jié)果，53例患者接受了3 (n=2)、10 (n=12)、15 (n=18)、20 mg/kg (n=21)四個(gè)劑量

27、MPDL3280A的治療，這些患者中57%曾接受過(guò)酪氨酸激酶抑制劑治療，37%曾接受過(guò)抗血管生成療法，所有劑量組均觀察到腫瘤縮小，50%的患者無(wú)進(jìn)展生存期在24周以上。Ref: J Clin Oncol. 2013 31: 391s (suppl; abstr 5026).,38,.,5. FDA批準(zhǔn)兩個(gè)去勢(shì)抵抗前列腺癌新藥,2012年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)醋酸阿比特龍（商品名Zytiga）聯(lián)合波尼松治療去勢(shì)抵抗前列腺癌，之前FDA曾批準(zhǔn)該藥用于多西他賽治療失敗的患者。批準(zhǔn)該藥作為一線藥物是基于一項(xiàng)最新的臨床試驗(yàn)，1088例既往未接受化療的患者分成醋酸阿比特龍+波尼松組、安慰劑+波尼松組，總生存期

28、分別為35.3個(gè)月、30.1個(gè)月。,39,.,2013年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)氯化鐳-223（商品名Xofigo）用于治療晚期骨轉(zhuǎn)移型去勢(shì)抵抗前列腺癌，該藥利用了鐳離子與鈣離子向骨聚集的相似性。在隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的III期臨床中，809例患者按2:1隨機(jī)分成Xofigo組和安慰劑組，所有患者給予最佳標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。結(jié)果顯示，Xofigo組生存期為14.9個(gè)月，安慰劑組為11.3個(gè)月。,40,.,婦科惡性腫瘤,婦科惡性腫瘤包括宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、陰道癌、陰戶癌，中國(guó)宮頸癌、子宮癌、卵巢癌的死亡率不算低（三者合起來(lái)與乳腺癌相當(dāng)），2013年的臨床進(jìn)展如下：,41,.,1. 司美替兒科惡

29、性腫瘤尼有治療上皮性卵巢癌潛力,司美替尼（selumetinib）是一種MEK1/2抑制劑，2013年公布了II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。52例復(fù)發(fā)型低度惡性卵巢癌或腹膜癌患者接受司美替尼治療后，8例患者有客觀應(yīng)答，其中1例為完全應(yīng)答，7例為部分應(yīng)答。 Ref: Lancet Oncol. 2013, 14, 134-140. 柳葉刀腫瘤學(xué)致力于成為發(fā)布最高質(zhì)量臨床腫瘤學(xué)研究與觀點(diǎn)的兼具全球性、權(quán)威性和獨(dú)立性的平臺(tái)。它是目前腫瘤學(xué)領(lǐng)域影響力名列前茅的一份期刊，在所有科學(xué)期刊中也屬于影響因子最高的0.5%。,42,.,2. 貝伐單抗對(duì)晚期宮頸癌有效,宮頸癌在發(fā)達(dá)國(guó)家通常能早期確診，手術(shù)治療有很好的療效，如

30、果是晚期宮頸癌，總生存期則大約只有1年。ASCO2013年會(huì)首次報(bào)道貝伐單抗對(duì)復(fù)發(fā)型轉(zhuǎn)移性宮頸癌有效，III期臨床試驗(yàn)中552例患者分成單純化療組、化療+貝伐單抗組，應(yīng)答率分別為36%、48%，總生存期分別為13.3個(gè)月、17個(gè)月。 Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:6s (suppl; abstr 3).,43,.,兒科惡性腫瘤,兒科惡性腫瘤不常見(jiàn)，卻是導(dǎo)致14歲以下兒童死亡的一個(gè)主要原因，1950s該類(lèi)腫瘤的治愈率不足10%，現(xiàn)在治愈率達(dá)到了80%，2013年的臨床進(jìn)展如下：,44,.,1. CAR修飾T細(xì)胞對(duì)兒童復(fù)發(fā)型急性淋巴細(xì)胞白血病有效,如之前所述，取患者自身T

31、細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室引入嵌合抗原受體CD28/CD3，該受體能特異性識(shí)別癌細(xì)胞表面的抗原CD19，然后將修飾后的T細(xì)胞打回患者體內(nèi)，從而殺死癌細(xì)胞。在參與試驗(yàn)的2例復(fù)發(fā)型急性淋巴細(xì)胞白血病兒童中，1例經(jīng)過(guò)11個(gè)月的治療完全治愈，不再需要供體干細(xì)胞移植，另1例治療2個(gè)月后復(fù)發(fā)。不管怎么說(shuō)，CAR修飾T細(xì)胞是一種非常有潛力的治療方法。 Ref: N Engl J Med. 2013, 368, 1509-1518.,45,.,2. ALK抑制劑克唑替尼對(duì)多種兒科癌癥有效,ALK基因重排存在于多種腫瘤，包括間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤。最

32、近一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了克唑替尼對(duì)于兒童難治型實(shí)體瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤的有效性和安全性，71例患者納入試驗(yàn)，14例患者實(shí)現(xiàn)客觀應(yīng)答，其中9例完全應(yīng)答，5例部分應(yīng)答。Ref: Lancet Oncol. 2013, 14, 472-480.,46,.,肺癌,肺癌包括非小細(xì)胞肺癌（鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌）、小細(xì)胞肺癌，是全球癌癥之王，5年生存率為16%，主要致病因素是吸煙，但今年確診的患者中80%從不吸煙或已放棄吸煙，2013年的臨床進(jìn)展如下：,47,.,1. 基因檢測(cè)匹配靶向療法延長(zhǎng)總生存期一年,為了尋找最優(yōu)靶向療法，研究人員發(fā)明了Lung Cancer Mutation Consortium

33、(LCMS)用于檢測(cè)10種常見(jiàn)的致癌基因突變，包括KRAS、EGFR、HER2、BRAF、PIK3CA、AKT1、MEK1、NRAS等突變以及ALK重排、Met擴(kuò)增。檢測(cè)1007例肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn)622例患者至少檢測(cè)到一種基因突變，其中KRAS、EGFR突變率在20%以上，突變/重排/擴(kuò)增率在1-10%的有ALK、BRAF、PIK3CA、Met、NRAS、HER2，MEK1、AKT1突變率均在1%以下。,48,.,對(duì)于檢測(cè)到癌基因的264例患者使用靶向療法，另外檢測(cè)到癌基因的313例患者不使用靶向療法，剩下361例未檢測(cè)到癌基因的患者也未使用靶向療法，三組總生存期分別為3.5年、2.4年、2.

34、1年。這一試驗(yàn)證明2/3的肺腺癌患者通過(guò)檢測(cè)基因、匹配靶向療法，能夠顯著延長(zhǎng)生存期。 Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:490s (suppl; abstr 8019).,49,.,2. 達(dá)拉非尼有望治療BRAF V600E突變型非小細(xì)胞肺癌,達(dá)拉非尼（dabrafenib）是一種BRAF抑制劑，2013年5月被FDA批準(zhǔn)用于BRAF V600E突變型黑色素瘤，該藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌的效果也不錯(cuò)。在II期臨床試驗(yàn)BRF113928中，17例至少一線治療失敗的患者納入研究，總應(yīng)答率為54%，7例部分應(yīng)答，1例病情穩(wěn)定，其中兩例患者持續(xù)應(yīng)答時(shí)間達(dá)到29周、49周。Ref: J C

35、lin Oncol. 2013, 31:488s (suppl; abstr 8009).,50,.,3. 致癌基因RET-ROS1篩選新策略,RET-ROS1基因融合，產(chǎn)生異常融合蛋白，促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。篩選RET-ROS1融合的方法尚未確立，但最近了的兩篇報(bào)道縮小了篩查范圍，從未吸煙且未檢測(cè)到其他致癌基因突變的患者最可能有RET-ROS1基因重排。(a) J Clin Oncol. 2013, 31:492s (suppl; abstr 8024); (b) J Clin Oncol. 2013, 31:502s. (suppl 15s; abstr 8067).,51,.,4. FDA

36、批準(zhǔn)三種非小細(xì)胞癌一線療法,2012年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Abraxane（注射用白蛋白結(jié)合紫杉醇納米?；鞈乙海┞?lián)合卡鉑作為一線藥物用于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或放療的晚期非小細(xì)胞癌患者。臨床試驗(yàn)中，1052例患者分成Abraxane+卡鉑組、紫杉醇+卡鉑組，總應(yīng)答率分別為33%、25%，中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間分別為6.9個(gè)月、6.0個(gè)月。,52,.,2013年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)厄洛替尼作為一線藥物治療EGFR Del19或L858R突變型非小細(xì)胞肺癌。臨床試驗(yàn)中，174例患者分成厄洛替尼組、常規(guī)化療組，客觀應(yīng)答率分別為65%、16%，無(wú)進(jìn)展生存期分別為10.4個(gè)月、5.2個(gè)月，總生存期分別為22.9個(gè)月、19.5

37、個(gè)月。,53,.,2013年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿法替尼作為一線藥物治療EGFR Del19或L858R突變型非小細(xì)胞肺癌。345例患者按2:1分成阿法替尼組和常規(guī)化療組，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為11.1個(gè)月、6.9個(gè)月，總生存期分別為28.1個(gè)月、28.2個(gè)月。對(duì)264例患者的腫瘤樣品進(jìn)行了回顧分析，對(duì)于Del19突變型，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.7個(gè)月、5.6個(gè)月；對(duì)于L858R突變型，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為10.8個(gè)月、8.1個(gè)月；對(duì)于其他類(lèi)型，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為2.8個(gè)月、9.9個(gè)月。,54,.,頭頸癌,頭頸癌包括鼻腔癌、鼻竇癌、口腔癌、唇癌、唾液腺腫瘤、咽癌、喉癌、甲狀腺癌等，70%

38、的病例出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家，2013年的臨床進(jìn)展如下：,55,.,1. 索拉非尼對(duì)甲狀腺癌有效,分化型甲狀腺癌占甲狀腺癌的85%，大部分患者能夠通過(guò)手術(shù)、放射性碘治愈，但有5-15%的晚期患者失敗，目前尚無(wú)有效藥物針對(duì)這類(lèi)患者，最近索拉非尼顯示出了一定療效。在III期臨床試驗(yàn)DECISION中，417例放射性碘無(wú)效的分化型甲狀腺癌患者分成索拉非尼組、安慰劑組，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為10.8個(gè)月、5.8個(gè)月。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:6s (suppl; abstr 4).,56,.,2. HPV陽(yáng)性口咽癌患者不會(huì)將HPV傳遞給性伴侶,HPV感染被認(rèn)為是口咽癌風(fēng)險(xiǎn)因子，

39、許多人擔(dān)心HPV會(huì)通過(guò)性活動(dòng)（包括口交）傳遞，最新的臨床研究證明不必?fù)?dān)憂。研究人員研究了154例HPV陽(yáng)性口咽癌患者及他們的83位伴侶，發(fā)現(xiàn)66%的患者在確診時(shí)檢測(cè)到HPV的DNA，但1年后只有7%的患者能檢測(cè)到。伴侶中總HPV感染率為7.2%，女性伴侶HPV感染率為5%，這與文獻(xiàn)報(bào)道的普通人群4%的感染率相差不大。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:370s (suppl; abstr CRA6031).,57,.,3. FDA批準(zhǔn)卡博替尼用于甲狀腺髓樣癌,2012年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡博替尼用于轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌，臨床試驗(yàn)中330例患者分成卡博替尼組、安慰劑組，無(wú)進(jìn)展生

40、存期分別為11.2個(gè)月、4.0個(gè)月，卡博替尼的持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為14.7個(gè)月。,58,.,黑色素瘤,惡性黑色素瘤是一種常見(jiàn)的致死性癌癥，目前針對(duì)黑色素瘤的研究主要集中在BRAF信號(hào)通路的靶向藥物、癌癥免疫療法兩大塊，2013年的臨床進(jìn)展如下：,59,.,1. FDA批準(zhǔn)兩個(gè)黑色素瘤靶向藥物,2013年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼（BRAF抑制劑）、曲美替尼（MEK抑制劑）兩個(gè)酪氨酸激酶抑制劑用于治療BRAF基因突變型惡性黑色素瘤。大約一半的黑色素瘤存在BRAF突變，因此針對(duì)BRAF/MEK信號(hào)通路的靶向藥物也率先上市。,60,.,達(dá)拉非尼的臨床試驗(yàn)中，250例BRAF V600E陽(yáng)性黑色素瘤患者按3:

41、1分成達(dá)拉非尼組和達(dá)卡巴嗪組。結(jié)果顯示，達(dá)拉非尼組中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.1個(gè)月，達(dá)卡巴嗪組中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月。,61,.,曲美替尼的臨床試驗(yàn)中，322例BRAF V600E或V600K陽(yáng)性黑色素瘤患者按2:1分成曲美替尼組和常規(guī)化療組。結(jié)果顯示，曲美替尼組中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月，常規(guī)化療組中位無(wú)進(jìn)展生存期為1.5個(gè)月。,62,.,達(dá)拉非尼與曲美替尼的另一大看點(diǎn)在于二者聯(lián)用，I/II期臨床數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于BARF抑制劑耐藥型患者，應(yīng)答率為9-15%，無(wú)進(jìn)展生存期為3.6個(gè)月，對(duì)于非耐藥型患者，應(yīng)答率為63-76%，無(wú)進(jìn)展生存期為9.4-10.8個(gè)月。 Ref: J Clin Onc

42、ol. 2013, 31:549s (suppl; abstr 9005).,63,.,2. anti-PD1單抗點(diǎn)亮癌癥免疫療法,Nivolumab的I期臨床研究納入107例患者，分成0.1、0.3、1、3、10 mg/kg五個(gè)劑量組，總應(yīng)答率為33%，總生存期為16.8個(gè)月。3 mg/kg組最優(yōu)，應(yīng)答率為41%，總生存期為20.3個(gè)月，選為III期臨床劑量。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:549s (suppl; abstr CRA9006).,64,.,Lambrolizumab的I期臨床研究納入153例患者，48例患者曾接受過(guò)ipilimumab的治療，各劑量組總應(yīng)答率為38%，其中10 mg/kg/2 weeks組的應(yīng)答率為52%，持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為11個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò)7個(gè)月。 Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 134-144.,65,.,3. 兩種癌癥免疫療法聯(lián)用效果可能更好,T細(xì)胞有PD1、CTLA4兩條抑制性信號(hào)通路，因此anti-PD1單抗、anti-CTLA4單抗聯(lián)用效果可能更好。在ipilimumab+nivolumab聯(lián)用的臨床試驗(yàn)中，53例患者總應(yīng)答率為40%，高劑量組應(yīng)答率為53%，腫瘤縮小80%以上。Ref: N Engl J Med.