1、.,1,THE TUMOR CELL,Breast Epithelial Tumor Cell,第十七章 腫瘤細(xì)胞,.,2,全世界每年新增癌癥患者700萬，死亡600萬，占總死亡人數(shù)的12。 據(jù)我國2015年衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計公報，城市地區(qū)居民第一死因為惡性腫瘤，其次為腦血管病、心臟病。 我國常見和危害性嚴(yán)重的腫瘤為肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、白血病及淋巴瘤等。,.,3,腫瘤（tumor，neoplasm）是一種基因病，是細(xì)胞在基因水平上失去對生長的調(diào)控，但并非遺傳的。 良性腫瘤：生長緩慢，邊界明顯。 惡性腫瘤：即癌癥，生長快、具有遷移性。 腫瘤由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)構(gòu)成

2、，實(shí)質(zhì)是腫瘤細(xì)胞，間質(zhì)由結(jié)締組織和血管組成。,.,4,第一節(jié) 細(xì)胞的主要特征,metastatic lung tumor in liver,.,5,一、癌細(xì)胞的形態(tài)特征,核質(zhì)比顯著高于正常細(xì)胞，可達(dá)1:1； 出現(xiàn)巨核、雙核或多核，染色體呈非整倍體； 線粒體多型性、腫脹、增生； 細(xì)胞骨架紊亂； 細(xì)胞表面特征改變，產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原。,.,6,二、生理特征,細(xì)胞周期失控； 遷移性； 接觸抑制喪失； 定著依賴性喪失，可懸浮培養(yǎng)； 去分化現(xiàn)象； 對生長因子需要量降低； 代謝旺盛； 線粒體功能障礙； 可移植性。,.,8,Metastasis,.,9,三、腫瘤形成,腫瘤形成(oncogenesis) 涉及許

3、多基因的突變，形成的過程包括始發(fā)突變、潛伏、促癌和演進(jìn)。 惡性腫瘤的產(chǎn)生需要十到數(shù)十年的時間，因而通常屬于老年性疾病。,.,10,第二節(jié) 腫瘤相關(guān)基因,惡性腫瘤的形成涉及多個基因的改變。 一、原癌基因(oncogene) 是促進(jìn)細(xì)胞增殖的基因，進(jìn)化上高度保守。 原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，產(chǎn)物活性增強(qiáng)或增多時，使細(xì)胞過度增殖，形成腫瘤。,原癌基因產(chǎn)物： 生長因子 生長因子受體 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分 轉(zhuǎn)錄因子 細(xì)胞周期蛋白 抗凋亡蛋白,.,12,原癌基因的類型,.,13,補(bǔ)充知識,1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤的病原體RSV，獲1966年諾貝爾獎。 1970年Temin 和Batimore證實(shí)RSV是

4、反轉(zhuǎn)錄病毒，獲1975年諾貝爾獎。 1970s Varmus和Bishop發(fā)現(xiàn)RSV中的致瘤基因是src。 c-onc：正常細(xì)胞中的癌基因；有內(nèi)含子。 v-onc：病毒中的癌基因，是連續(xù)的。,.,14,二、抑癌基因,抑癌基因：抑制增殖和遷移；促進(jìn)分化?；虻漠a(chǎn)物主要包括： 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子：如Rb、p53；負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子：如WT；周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p21； ras GTP酶活化蛋白：如NF-1；DNA修復(fù)因子：如BRCA1、BRCA2；磷脂酶：如PTEN；細(xì)胞粘附分子：如DCC。,.,15,抑癌基因的類型,p53 gene,RB gene,Rb bind with E2F t

5、ranscription factor,Retinoblastoma,.,20,三、原癌基因的激活,基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，導(dǎo)致基因的過表達(dá)，或產(chǎn)物蛋白活性增強(qiáng)，使細(xì)胞過度增殖，形成腫瘤。 主要類型：點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增、基因重排、病毒插入。,.,21,1. 點(diǎn)突變：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因僅有一個核苷酸的變異。 2. 基因擴(kuò)增：存在于某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，如前髓細(xì)胞性白血病中，c-myc擴(kuò)增832倍。 3. 原癌基因低甲基化：致癌物降低甲基化酶活性。,Myc基因擴(kuò)增形成雙微體（黃色）的核型,Myc基因擴(kuò)增形成均染區(qū)（黃色）的核型,.,24,4. DNA重排：染色體的

6、易位，使原癌基因處于活躍轉(zhuǎn)錄基因強(qiáng)啟動子的下游，將產(chǎn)生過度表達(dá)，如Burkitt淋巴瘤。,.,25,5. 插入激活：逆轉(zhuǎn)錄病毒具有冗長末端重復(fù)序列(LTR)，含有啟動子、增強(qiáng)子，插入基因組后引起下游基因過表達(dá)。,.,27,Pathway leading to cancer,.,28,四、抑癌基因失活,抑癌基因失活的途徑： 等位基因隱性作用，如Rb基因。 抑癌基因的顯性負(fù)作用（dominant negative）：突變型p53和APC蛋白抑制野生型活性。 單倍體不足（Haplo-insufficiency）：如DCC基因一個拷貝缺失，則細(xì)胞粘膜附功能明顯降低。,.,29,第三節(jié) 致癌物,致癌物分

7、為：化學(xué)、生物和物理三類。 根據(jù)在致癌過程中的作用，又可分為； 啟動劑：能使DNA變異，如二甲基苯并蒽。 促進(jìn)劑：本身不誘發(fā)腫瘤，但有促進(jìn)作用。如糖精、苯巴比妥、巴豆油。 完全致癌物：兼具啟動和促進(jìn)兩種作用。如黃曲霉素。,.,30,Role of chemical carcinogen initiation and promotion,.,31,一、化學(xué)致癌物,亞硝胺類，引起消化系統(tǒng)腫瘤； 多環(huán)芳香烴類，如苯并芘。 芳香胺類，乙萘胺，誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥； 烷化劑類，芥子氣、環(huán)磷酰胺； 氨基偶氮類，奶油黃，可引起肝癌； 堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； 氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有

8、關(guān)。 元素，如鉻、鎳、砷。,.,32,化學(xué)致癌物的作用機(jī)理： 基因毒性致癌物：直接或間接導(dǎo)致DNA發(fā)生突變。 可與 DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子中的親核基團(tuán)發(fā)生作用，引起堿基顛換、缺失，DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變等。 引起細(xì)胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。 非基因毒性致癌物，如雌二醇。,.,33,二、生物性致癌因素,（一）腫瘤病毒 逆轉(zhuǎn)錄病毒，如：HTLV、ATLV、HIV、RSV； 乙型肝炎病毒（HBV）：原發(fā)性肝癌。 人乳頭瘤狀病毒（HPV）：生殖道腫瘤。 EpsteinBars病毒（EBV）；與兒童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。,Herpes Virus,.,35,

9、（二）霉菌,已知數(shù)十種霉菌毒素有致癌性。 黃曲霉毒素B1是已知最強(qiáng)的化學(xué)致癌物之一，可引起肝癌。 黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。,.,36,Aspergillus flavus,.,37,三、物理因素,（一）電離輻射 致癌機(jī)制：染色體或基因的突變；基因表達(dá)改變；激活潛伏的致癌病毒。 （二）紫外線 引起DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，抑制皮膚免疫功能，誘發(fā)皮膚癌、基底細(xì)胞癌和黑色素瘤。,.,38,第四節(jié) 腫瘤細(xì)胞的來源及治療,1.腫瘤細(xì)胞的來源 來源于分化障礙的干細(xì)胞（也有人認(rèn)為來源于去分化的體細(xì)胞）：與干細(xì)胞特征相似，能自我更新、增殖能力強(qiáng)。 來源于單克?。耗[瘤細(xì)胞表達(dá)的X染色體連鎖的酶（如葡糖-6-磷酸脫氫酶）是相同的。 腫瘤中也具有干細(xì)胞。,.,39,Random inactive X chromosome in the normal tissue,.,40,2 . 腫瘤的治療 外科治療手術(shù)切除；骨髓移植 放射治療60Co 化學(xué)治療 抑制細(xì)胞增殖 抑制紡錘體秋水仙素、長春花堿、紫杉酚 抑制核酸合成氨甲喋呤 破壞核酸結(jié)構(gòu)烷化劑（環(huán)磷酰胺） 抑制轉(zhuǎn)錄放線菌素D 誘導(dǎo)細(xì)胞分化維甲酸 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡砷制劑 其它措施：抑制血管生成、免疫治療、基因治療,.,41,