1、精神分裂癥的治療,市三院 李劍,1,.,內(nèi)容： 精神分裂癥的治療策略 精神分裂癥的藥物治療,2,.,精神分裂癥的治療策略,3,.,精神分裂癥的全程治療原則,急性期治療:（46周） 鞏固期治療:（36月） 維持期治療: (25年）,4,.,分裂癥藥物治療原則,早期、及時(shí) 單一用藥為宜 用藥個(gè)體化 小劑量起始，根據(jù)病情和治療場(chǎng)所掌握藥物滴定速度。 足量、足療程 評(píng)定療效、不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案,5,.,一、治療分期與目標(biāo),(一)急性期治療目標(biāo) 1.預(yù)防傷害，控制異常行為，降低精神病性癥狀和相關(guān)癥狀的嚴(yán)重性(如激越、攻擊、陽(yáng)性與陰性癥狀和情感癥狀); 2.了解導(dǎo)致急性發(fā)作發(fā)生的可能因素; 3.盡

2、快恢復(fù)功能的最佳水平; 4.建立患者和家庭的聯(lián)盟; 5.制定短期和長(zhǎng)期(預(yù)防復(fù)發(fā))的治療計(jì)劃。 6.防止嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，如惡性綜合征、抗膽堿能意識(shí)障礙等。,6,.,(二)鞏固期(穩(wěn)定期)治療目標(biāo) 1.維持鞏固急性期所用的有效藥物治療至少6個(gè)月，防止已緩解的癥狀復(fù)發(fā)，并使陰性癥狀獲得進(jìn)一步改善; 2.對(duì)患者減少應(yīng)激，提供支持，降低復(fù)發(fā)的可能性 3.增加患者適應(yīng)日常生活的能力; 4.進(jìn)一步緩解癥狀和鞏固臨床痊愈，促進(jìn)恢復(fù) 5.監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)(如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、閉經(jīng)、溢乳、,7,.,體重增加、糖脂代謝異常、心肝腎功能損害等)，根據(jù)療效與最少不良反應(yīng)調(diào)整藥物劑量，提高治療依從性。 (三)維持

3、期(康復(fù)期)治療目標(biāo) 1.維持癥狀持續(xù)緩解，預(yù)防復(fù)發(fā); 2.促進(jìn)患者的功能水平和生活質(zhì)量持續(xù)改善; 3.監(jiān)測(cè)與處理藥物持續(xù)治療中的不良反應(yīng); 4.確立院外患者病情和誘發(fā)因素的監(jiān)護(hù)人; 5.提供心理干預(yù)，提高藥物治療效果與依從性，改善預(yù)后。,8,.,二、首發(fā)患者和復(fù)發(fā)患者的急性期治療策略,對(duì)于首發(fā)患者要:早發(fā)現(xiàn)、早治療，急性期患者臨床癥狀以陽(yáng)性癥狀、激越?jīng)_動(dòng)、認(rèn)知功能受損為主要表現(xiàn)，宜采取積極的藥物治療，爭(zhēng)取緩解癥狀，預(yù)防病情的不穩(wěn)定性。 積極按照治療分期進(jìn)行長(zhǎng)期治療，爭(zhēng)取擴(kuò)大臨床緩解患者的比例。,9,.,根據(jù)病情、家庭照料情況和醫(yī)療條件選擇治療場(chǎng)所，包括住院、門(mén)診、社區(qū)和家庭病床治療;當(dāng)患者具

4、有明顯的危害社會(huì)安全和嚴(yán)重自殺、自傷行為時(shí)，通過(guò)監(jiān)護(hù)人同意需緊急收住院積極治療。,10,.,根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況，盡可能選用療效確切、不良反應(yīng)輕、便于長(zhǎng)期治療的抗精神病藥物。積極進(jìn)行家庭教育，爭(zhēng)取家屬重視、建立良好的醫(yī)患聯(lián)盟，配合對(duì)患者的長(zhǎng)期治療;定期對(duì)患者進(jìn)行心理治療、康復(fù)和職業(yè)訓(xùn)練。 國(guó)外研究顯示，大多數(shù)首次發(fā)作的患者對(duì)治療反應(yīng)良好，約70%的患者經(jīng)過(guò)3-4個(gè)月的治療，精神癥狀或綜合征可以獲得臨床緩解，約83%的患者在1年末仍取得穩(wěn)定的臨床緩解。,11,.,通常首次發(fā)作患者對(duì)藥物療效和不良反應(yīng)都比較敏感;藥物的治療劑量也常常低于慢性患者。維持治療期臨床緩解的患者復(fù)發(fā)率低，家庭成員的教育和對(duì)患者的支

5、持非常重要。,12,.,治療開(kāi)始前需詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，進(jìn)行體格、神經(jīng)系統(tǒng)及精神檢查，同時(shí)進(jìn)行各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，體重和生命體征應(yīng)常規(guī)測(cè)定。育齡女性患者進(jìn)行妊娠檢查。診斷不明確或需要鑒別、排除軀體疾病所致。,13,.,分裂癥的急性發(fā)作的治療，包括第一代和第二代抗精神病藥物。 醫(yī)生根據(jù)患者過(guò)去的治療經(jīng)歷，包括治療效果和不良反應(yīng)來(lái)選擇抗精神病藥物。積極治療患者的共病。監(jiān)測(cè)患者最初2-4周的治療反應(yīng)，包括治療效果和早期不良反應(yīng)，如體位性低血壓、頭暈、錐體外系副反應(yīng)、失眠、鎮(zhèn)靜等。藥物治療不依從、藥物快代謝、藥物吸收不良、物質(zhì)濫用和應(yīng)激性生活事件是急性期藥物治療效果不佳的常見(jiàn)原因。,14,.,關(guān)注藥物相互作用，

6、尤其與細(xì)胞色素P450酶系相關(guān)的代謝。精神病性癥狀嚴(yán)重或藥物治療效果不佳者，或伴有抑郁與自殺念頭，需要快速控制病情時(shí)，可以聯(lián)合使用電休克治療。,15,.,急性期為家屬或患者提供的幫助包括:向家屬(或患者)介紹精神分裂癥的疾病性質(zhì)、癥狀表現(xiàn)及危害性、藥物治療的重要性(緩解癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā))、治療療程、藥物治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施，告知家屬目前選用的治療方案。,16,.,急性期為患者提供心理社會(huì)干預(yù)，降低患者的心理刺激和應(yīng)激，促進(jìn)患者放松，為保證患者及照料者的安全提出建議，爭(zhēng)取家屬和患者的配合，教育患者與醫(yī)生合作，配合治療，提高治療依從性和增強(qiáng)藥物療效。在癥狀改善后，鼓勵(lì)患者恢復(fù)正常的

7、活動(dòng)，以利達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)。,17,.,增效治療在急性期可治療患者的共存癥狀;苯二氮卓類(lèi)藥物可以治療緊張癥狀，焦慮和激越;抗抑郁藥物可以治療共存的抑郁和強(qiáng)迫障礙;心境穩(wěn)定劑和受體阻滯劑可以降低敵意和攻擊的嚴(yán)重性,18,.,三、穩(wěn)定期(鞏固期)治療策略,仍以藥物治療為主;以原有效藥物、原有效劑量堅(jiān)持繼續(xù)鞏固治療，促進(jìn)陰性癥狀進(jìn)一步改善，療程至少6個(gè)月。 治療場(chǎng)所建議在門(mén)診或社區(qū)進(jìn)行治療。 開(kāi)展家庭教育和對(duì)患者的心理治療。,19,.,穩(wěn)定期向家屬或患者提供的幫助包括:告知患者及家屬堅(jiān)持藥物治療的重要性，降低劑量或停止藥物治療可以導(dǎo)致癥狀反復(fù)或復(fù)發(fā)。如何識(shí)別及處理精神癥狀的反復(fù)，監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期藥物治療中的

8、不良反應(yīng)。,20,.,心理社會(huì)干預(yù)仍為支持性干預(yù)，加強(qiáng)患者和家屬的繼續(xù)教育，包括疾病的病程、預(yù)后，影響病程和預(yù)后的相關(guān)因素，如治療依從性等，恢復(fù)社區(qū)日常生活和活動(dòng)，減少對(duì)患者的應(yīng)激和刺激，促進(jìn)患者和家屬對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)治療的依從性，鼓勵(lì)患者在工作或日常生活中發(fā)揮出盡可能高的合理的水平，促進(jìn)社會(huì)功能的恢復(fù)。,21,.,四、維持期(康復(fù)期)治療策略,根據(jù)個(gè)體及所用藥物情況，確定是否減少劑量，把握預(yù)防復(fù)發(fā)所需劑量; 療效穩(wěn)定，無(wú)特殊不良反應(yīng)，盡可能不換用藥物; 療程視患者個(gè)體情況而定，5年內(nèi)有2次以上(包括2次)發(fā)作者應(yīng)長(zhǎng)期維持治療。治療場(chǎng)所主要在門(mén)診隨訪(fǎng)和社區(qū)隨訪(fǎng); 加強(qiáng)對(duì)患者及家屬的心理治療。

9、,22,.,維持期向家屬或患者提供的幫助包括:幫助患者認(rèn)識(shí)疾病復(fù)發(fā)的先兆癥狀，以便及時(shí)處理;幫助患者認(rèn)識(shí)藥物的治療作用和常見(jiàn)的不良反應(yīng)，提高長(zhǎng)期用藥的依從性;在恢復(fù)社會(huì)功能回歸社會(huì)過(guò)程中，幫助患者應(yīng)對(duì)社會(huì)應(yīng)激性事件;督促患者積極鍛煉、增強(qiáng)體質(zhì)，預(yù)防軀體疾病的發(fā)生及所帶來(lái)的應(yīng)激反應(yīng)。,23,.,對(duì)大多數(shù)處于維持期(康復(fù)期)的精神分裂癥患者，心理社會(huì)干預(yù)對(duì)藥物治療是有效的增效治療，可以改善預(yù)后。維持期抗精神病藥物治療對(duì)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有重要價(jià)值。這個(gè)時(shí)期的抗精神病藥物劑量因人而異，以不引起精神分裂癥癥狀加重和復(fù)發(fā)為準(zhǔn)，因?yàn)橹匾氖蔷S持病情穩(wěn)定，預(yù)防復(fù)發(fā)。這個(gè)時(shí)期需要監(jiān)測(cè)患者藥物治療的不良反應(yīng)，包括神

10、經(jīng)系統(tǒng)、代謝、內(nèi)分泌、性功能、心血管和鎮(zhèn)靜等。,24,.,這個(gè)時(shí)期由于陰性癥狀、認(rèn)知缺陷和社會(huì)功能不良，多數(shù)患者有功能損害。需要評(píng)估患者是否殘留陰性癥狀，是否這些殘留癥狀繼發(fā)于抑郁或帕金森綜合征。有共病強(qiáng)迫或抑郁障礙，可附加抗抑郁藥物。心境穩(wěn)定劑可以穩(wěn)定情緒。苯二氮卓類(lèi)藥物有抗焦慮和治療失眠作用，但不宜長(zhǎng)期使用，避免產(chǎn)生耐受性與依賴(lài)性。,25,.,五、慢性患者的治療策略,慢性患者病程多遷延、癥狀未能完全控制，常殘留陽(yáng)性癥狀及情感癥狀，包括抑郁及自殺。抑郁癥狀嚴(yán)重或符合抑郁發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)，抗抑郁藥物可以作為抗精神病藥物的增效劑。陰性癥狀和認(rèn)知功能受損可能是主要臨床表現(xiàn)。陰性癥狀有原發(fā)性和繼發(fā)性之分，持

11、續(xù)的陰性癥狀是功能缺陷的原發(fā)性陰性癥狀，治療比較困難。,26,.,繼發(fā)性陰性癥狀的治療包括治療其原因，如針對(duì)陽(yáng)性癥狀的抗精神病藥物，針對(duì)抑郁的抗抑郁藥物，針對(duì)焦慮的抗焦慮藥物，針對(duì)錐體外系的抗帕金森藥物或抗精神病藥物劑量減少等,27,.,慢性患者的治療中應(yīng)達(dá)到: 進(jìn)一步控制殘留癥狀，提高療效。可采用換藥、加量、合并治療等方法。 加強(qiáng)隨訪(fǎng)，掌握病情變化，調(diào)整治療。 治療在門(mén)診、社區(qū)或住院。 進(jìn)行家庭教育。提高患者和家屬對(duì)治療的信心，增加治療依從性。鼓勵(lì)患者積極參加活動(dòng)，加強(qiáng)社會(huì)功能訓(xùn)練，回歸社會(huì)，在社會(huì)生活中有望進(jìn)一步改善癥狀，提高療效。,28,.,精神分裂癥的藥物治療,29,.,藥物治療,(一

12、)抗精神病藥物治療原則 1.一旦確定精神分裂癥的診斷，盡早開(kāi)始抗精神病藥物治療。根據(jù)臨床癥狀群的表現(xiàn)，可選擇一種非典型藥物如利培酮、奧氮平、喳硫平、齊拉西酮或阿立呱哩等;也可選擇典型藥物如氯丙嗓、奮乃靜、氟哌啶醇或舒必利等。,30,.,2.急性發(fā)作病例，包括復(fù)發(fā)和病情惡化的患者，根據(jù)既往用藥情況繼續(xù)使用原有效藥物，劑量低于有效治療劑量者，可增加至治療劑量繼續(xù)觀(guān)察;如果已達(dá)治療劑量仍無(wú)效者，酌情加量或考慮換用另一種化學(xué)結(jié)構(gòu)的非典型藥物或典型藥物。療效不佳者也可以考慮使用氯氮平，但應(yīng)該嚴(yán)格定期檢查血液白細(xì)胞與中性粒細(xì)胞數(shù)量。,31,.,3.以單一用藥為原則。治療個(gè)體化，因人而異。從小劑量起始，逐漸

13、加至有效劑量。藥物滴定速度視藥物不良反應(yīng)及患者癥狀改善而定。維持治療，劑量可酌情減少，足療程治療。 4.定期評(píng)價(jià)療效，指導(dǎo)治療方案。定期評(píng)定藥物不良反應(yīng)，并對(duì)癥處理。 5.注重藥物不良反應(yīng)，因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)既影響醫(yī)生選藥，也影響患者是否停藥。,32,.,藥物不良反應(yīng)可引起或加重精神癥狀，影響患者的生活質(zhì)量。 根據(jù)目前國(guó)外包括美國(guó)、歐洲、世界精神衛(wèi)生協(xié)會(huì)(WPA)治療規(guī)則系統(tǒng)的建議，一般推薦第二代(非典型)抗精神病藥物作為一線(xiàn)藥物選用，目前資料顯示，第二代抗精神病藥物的急性期大體藥效相近，但具體患者的療效有個(gè)體差異。第一代及第二代抗精神病藥物的氯氮平作為二線(xiàn)藥物使用。,33,.,根據(jù)我國(guó)目前實(shí)際

14、用藥情況調(diào)查，傳統(tǒng)第一代藥物氯丙嗓、奮乃靜及舒必利在部分地區(qū)仍為治療精神分裂癥的首選藥物。 氯氮平在國(guó)內(nèi)應(yīng)用比較廣泛，醫(yī)生有一定的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，但考慮氯氮平誘發(fā)不良反應(yīng)(錐體外系不良反應(yīng)除外)較其他抗精神病藥物多見(jiàn)，特別是粒細(xì)胞缺乏癥及致驚厥發(fā)作，建議謹(jǐn)慎作為首選使用。,34,.,(二)抗精神病藥物的種類(lèi),1.第一代抗精神病藥物(典型抗精神病藥物)指主要作用于中樞D2受體的抗精神病藥物，包括吩噻嗪類(lèi)：氯丙嗓、硫利達(dá)嗪、奮乃靜、氟奮乃靜及其長(zhǎng)效劑等; 硫雜蒽類(lèi)：氯普噻噸及其長(zhǎng)效劑、泰爾登等丁酰苯類(lèi)：氟哌啶醇及其長(zhǎng)效劑、五氟利多等; 苯甲酰胺類(lèi)：舒必利等。,35,.,吩噻嗪類(lèi)又分為高效價(jià)藥物如奮乃

15、靜、三氟拉嗪;低效價(jià)藥物如氯丙嗓、硫利達(dá)嗪。 此類(lèi)藥物自20世紀(jì)50年代以來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床治療各種精神病，主要治療各種精神病性癥狀。大量臨床研究及臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)均證明第一代抗精神病藥物治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有效而且安全。,36,.,典型抗精神病藥物代謝、藥理作用及治療適應(yīng)證,典型抗精神病藥物主要作用于腦內(nèi)多巴胺D2受體，為D2受體阻斷劑。其他藥理作用包括對(duì) 1、 2腎上腺素受體、毒草堿M受體、組胺H-受體等的阻斷作用。臨床上治療幻覺(jué)、妄想、思維障礙、行為紊亂、興奮、激越、緊張癥候群具有明顯療效。 對(duì)陰性癥狀及伴發(fā)抑郁癥狀療效不確切。 主要治療適應(yīng)證有:急慢性精神分裂癥和分裂情感性精神障礙;精神分

16、裂癥和分裂情感障礙的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā),37,.,(2)國(guó)內(nèi)常用的第一代抗精神病藥物: l)氯丙嗪:口服、注射均易吸收，2-4 h達(dá)血漿峰濃度，1周左右達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。口服藥物的生物利用度為10%-33%, 98%與血漿蛋白結(jié)合，易透過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)屏障，主要經(jīng)肝臟代謝，有百余種代謝產(chǎn)物，半衰期為8-35 h, 排泄以腎臟為主，少量經(jīng)糞便排泄和乳汁分泌。氯丙嗪屬于低效價(jià)藥，治療劑量偏高，具多受體作用。具有明顯的抗精神病效果，兼有明顯的鎮(zhèn)靜作用。適用于治療以陽(yáng)性癥狀為主的患者。注射可控制興奮、激越。,38,.,主要的不良反應(yīng)有過(guò)度鎮(zhèn)靜、中樞和外周的抗膽堿能樣作用、明顯的心血管反應(yīng)和致痙攣?zhàn)饔玫?。氯?/p>

17、嗪急性期有效治療量為200-600mg/d。常用有效量為400 mg/d，宜從小劑量開(kāi)始，緩慢加量;恢復(fù)期鞏固治療以原有效量為宜，維持期劑量可酌情減至200 mg/d。治療6-8周療效不佳可換用其他不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的典型藥物或非典型藥物。,39,.,2)奮乃靜：口服易于吸收，1-4 h內(nèi)達(dá)血漿峰濃度，生物利用度約為25 % , 90%以上與血漿蛋白結(jié)合，口服后3-5個(gè)半衰期內(nèi)達(dá)血漿穩(wěn)態(tài)濃度，主要經(jīng)肝臟P450同工酶CYP 2D6代謝，血漿藥物清除半衰期為8-21 h。主要經(jīng)腎臟排泄。奮乃靜治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有效，起始劑量為4-6 mg/d，常用臨床有效劑量為 20-60 mg/d。主要的不良反

18、應(yīng)為錐體外系不良反應(yīng)。對(duì)軀體器官系統(tǒng)影響較小。,40,.,3)氟哌啶醇：1958年合成的第一個(gè)丁酰苯類(lèi)藥物，口服易吸收，生物利用度為40%-70% , 92%與血漿蛋白結(jié)合，口服后3-5 h達(dá)血漿峰濃度，連續(xù)給藥1周達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。 主要在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物也有抗多巴胺作用，但作用程度明顯小于母藥。母體藥物的血漿半衰期為15-25 h。屬于高效價(jià)抗精神病藥，是目前對(duì)D2受受體選擇性最強(qiáng)的阻斷劑。,41,.,對(duì)陽(yáng)性癥狀療效肯定。肌肉注射對(duì)興奮、激越、躁狂癥狀及行為障礙效果較好，對(duì)陰性癥狀及伴發(fā)的抑郁癥狀療效不肯定。有效治療劑量為6-20mg/d，維持治療量以2-6mg/d為宜。主要的不良反應(yīng)為錐體

19、外系不良反應(yīng)。對(duì)軀體器官系統(tǒng)影響較小。但可引發(fā)心臟傳導(dǎo)阻滯，有猝死病例報(bào)告。,42,.,4)舒必利:口服吸收較慢，3-8h達(dá)血漿峰濃度，透過(guò)血腦屏障略困難，半衰期約8h。舒必利是選擇性D2受體阻斷劑，主要作用于邊緣系統(tǒng)。對(duì)紋狀體D2受體作用較弱，臨床引發(fā)錐體外系不良反應(yīng)作用較其他典型抗精神病藥物略低。該藥低劑量200-600mg/d，有一定抗焦慮抑郁作用。治療陽(yáng)性癥狀的劑量可高于1000 mg/d。靜脈滴注舒必利200-600 mg/d，連續(xù)1-2周，有較好的緩解緊張癥的療效。對(duì)伴發(fā)抑郁癥狀的精神分裂癥可選用。,43,.,主要的不良反應(yīng)為失眠、煩躁、泌乳素水平升高和高泌乳素血癥，以及錐體外系癥

20、狀，也可出現(xiàn)心電圖改變及一過(guò)性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。 長(zhǎng)效抗精神病藥物主要有兩種劑型，一種劑型如長(zhǎng)效氟奮乃靜癸酸酯和氟哌啶醇癸酸酯， 是與酯類(lèi)結(jié)合形式溶解在芝麻油中注射使用。芝麻油經(jīng)注射進(jìn)入肌肉，藥物逐漸從油媒介物中擴(kuò)散進(jìn)入周?chē)M織，限速步驟為藥物的擴(kuò)散速度;,44,.,藥物一旦進(jìn)入組織即迅速水解，將母體藥物釋放出來(lái)。 長(zhǎng)效藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)所需的時(shí)間要長(zhǎng)得多，其消除也慢得多。氟奮乃靜癸酸酯和氟哌啶醇癸酸酯需要約3個(gè)月達(dá)到穩(wěn)態(tài)，停止治療數(shù)月后仍能檢測(cè)到相當(dāng)水平的血藥濃度。 另一種長(zhǎng)效制劑為微粒結(jié)晶水溶液，藥物在體內(nèi)形成微粒結(jié)晶儲(chǔ)存庫(kù)，然后在組織中緩慢溶解釋放，藥效可持續(xù)一周。代表藥物為口服長(zhǎng) 效藥物

21、五氟利多，作用時(shí)間可達(dá)1周。,45,.,長(zhǎng)效抗精神病藥物的療效、不良反應(yīng)與同藥物的口服制劑相同，適用于服藥依從性不良或用藥不便的患者，主要用于慢性精神分裂癥的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā);也用于某些急性但依從性差的患者。,46,.,(3)典型抗精神病藥物的局限性,1)不能改善認(rèn)知功能:典型抗精神病藥物不能改善執(zhí)行功能、工作記憶、言語(yǔ)記憶、視覺(jué)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)流、精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能;但有時(shí)能改善注意力的某些指標(biāo)。藥物的抗膽堿能作用可能會(huì)使記憶惡化。 2)對(duì)原發(fā)的陰性癥狀療效微小;有時(shí)可產(chǎn)生繼發(fā)性陰性癥狀與抑郁癥狀。 3)約有30%的患者其陽(yáng)性癥狀不能有效緩解。,47,.,4)引發(fā)錐體外系和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的比例較高。 5

22、)患者用藥的依從性不好。 6)藥物對(duì)患者的社會(huì)功能和自我照料能力的改善作用較小。,48,.,2.第二代抗精神病藥物(非典型抗精神藥物),第一代抗精神病藥物上市多年后，出現(xiàn)了新的第二代抗精神病藥物。它們具有較高的5-羥色胺(5-HT)2受體阻斷作用，稱(chēng)多巴胺(DA)-5-羥色胺受體拮抗劑(SDAs)，對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)的作用比對(duì)紋狀體系統(tǒng)的作用更具有選擇性。 包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑等。這類(lèi)藥物由于臨床作用譜廣、引發(fā)錐體外系反應(yīng)(EPS)比率較小或不明顯，在臨床上有更廣闊的應(yīng)用前景。,49,.,(1)氯氮平:于1958年在瑞典首先被合成，1972年在奧地利和瑞典上市。1

23、975年1600例接受氯氮平治療的芬蘭患者中，16例出現(xiàn)了粒細(xì)胞減少癥, 13例粒細(xì)胞減少癥的患者中有8例發(fā)展為粒細(xì)胞缺乏癥，并死于感染性疾病。國(guó)際上報(bào)導(dǎo)該藥引起50余例患者死亡后，氯氮平 從歐洲大多數(shù)國(guó)家的市場(chǎng)撤出，對(duì)這個(gè)藥物的研究及應(yīng)用實(shí)際上處于停滯狀態(tài)。,50,.,20世紀(jì)80年代后期，國(guó)際多中心研究發(fā)現(xiàn)氯氮平治療難治性精神分裂癥有很好的療效，1990年美國(guó)FDA同意氯氮平治療難治性精神分裂癥患者和因?yàn)閲?yán)重錐體外系癥狀和嚴(yán)重遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙而不能耐受典型藥物的精神分裂癥患者。 我國(guó)在1980至2000年近20年間使用非常普遍，近5年作為一線(xiàn)選擇正逐漸下降。,51,.,氯氮平只有口服制劑，服

24、藥約2h后達(dá)血漿峰濃度，生物利用度27%-47 %，消除半衰期大約是12h, 1周后達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度，蛋白結(jié)合率94%氯氮平的血漿濃度個(gè)體差異很大，服用同一劑量血漿濃度差異可達(dá)45倍，女性血漿濃度輕度高于男性，吸煙者輕度低于非吸煙者，老年人可能比年輕人高出約2倍。 急性氯氮平過(guò)量中毒或氯氮平治療出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的時(shí)候，監(jiān)測(cè)氯氮平血漿濃度可能有幫助。,52,.,研究顯示患者更可能在氯氮平血漿濃度超過(guò)350ng/ml時(shí)產(chǎn)生療效。如果血漿濃度低于250 ng/ml時(shí)，患者治療6周仍無(wú)效，醫(yī)生應(yīng)該調(diào)整劑量將血漿濃度提高到約350 ng/ml;如果患者表現(xiàn)出較多的不良反應(yīng)，而且藥物血漿濃度較高，降低劑量可

25、能有利。氯氮平主要在肝臟經(jīng)去甲基和氧化代謝，80%以代謝產(chǎn)物形式從尿液或糞便中排泄，不足5%的母體藥物在尿中以原形存在。,53,.,氯氮平對(duì)多種受體包括5-HT2A、5-HT2B 、腎上腺素和膽堿受體有親和性，與D2受體的親和性相對(duì)較低。氯氮平對(duì)5-HT2受體親和性較高，也具有5-HT2A激動(dòng)作用，因此可抗焦慮和抗抑郁。,54,.,由于氯氮平具有上述多受體作用特點(diǎn)，顯示其臨床作用的廣譜性及產(chǎn)生多種不良反應(yīng)的特點(diǎn)。氯氮平治療劑量200-600mg/d。 治療適應(yīng)證:難治性精神分裂癥患者;出現(xiàn)嚴(yán)重遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的精神分裂癥患者;易發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)的精神分裂癥患者;分裂情感性障礙、難治性躁狂和嚴(yán)

26、重精神病性抑郁癥;,55,.,繼發(fā)于抗帕金森病藥物的精神癥狀，使用小劑量氯氮平(25 - 75 mg/d)有效;嚴(yán)重自殺的精神分裂癥患者;其他難治性精神疾病:廣泛性發(fā)育障礙、孤獨(dú)癥或強(qiáng)迫性障礙的難治性患者。,56,.,不良反應(yīng):常見(jiàn)不良反應(yīng)有過(guò)度鎮(zhèn)靜、流涎、中樞或外周抗膽堿能作用、心血管系統(tǒng)影響(常見(jiàn)心率過(guò)速)、體重增加等。已有氯氮平致糖脂代謝障礙和引發(fā)2型糖尿病的病例報(bào)道; 氯氮平的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是血液系統(tǒng)改變，白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞降低，其發(fā)生率大約是其他抗精神病藥物的10倍。可以降低癲癰發(fā)作閾值，引發(fā)劑量相關(guān)的癲癰發(fā)作。 因此，氯氮平治療要掌握適當(dāng)?shù)倪m應(yīng)證。,57,.,過(guò)量中毒:氯氮平過(guò)量

27、中毒的表現(xiàn)類(lèi)似于典型藥物，但沒(méi)有明顯的錐體外系不良反應(yīng)。最主要的表現(xiàn)是意識(shí)覺(jué)醒度有不同程度的降低，從嗜睡到昏迷;心動(dòng)過(guò)速、低血壓、腦電圖改變、嚴(yán)重心律失常、抗膽堿能癥狀等。口服量2g的患者，死亡率高達(dá)12%，主要死亡原因?yàn)樾姆嗡ソ摺?58,.,藥物相互作用:細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)參與氯氮平的代謝，因此有種屬差異，抑制或誘導(dǎo)同工酶系統(tǒng)的藥物可以影響氯氮平的血漿濃度。氟伏沙明是強(qiáng)CYP1A2抑制劑，可增高氯氮平的濃度，氟西汀只在較高劑量時(shí)改變氯氮平濃度。西米替丁、SSRIs、三環(huán)類(lèi)藥物和丙戊酸鹽通過(guò)抑制CYP1A2和2D6降低氯氮平的清除。苯妥英和卡馬西平誘導(dǎo)CYP2C19和3A4同功酶，降低氯氮

28、平血漿濃度。利培酮是一個(gè)弱 CYP2D6抑制劑，與氯氮平合并使用可升高其濃度。,59,.,撤藥癥狀:氯氮平慢性治療期間突然停藥，大多數(shù)患者常出現(xiàn)撤藥癥狀，具體表現(xiàn)為膽堿能癥狀反跳、精神癥狀?lèi)夯约耙恍┸|體癥狀如寒戰(zhàn)、震顫、激越和意識(shí)紊亂。此外，還有嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙和肌張力障礙的報(bào)道 氯氮平的多受體作用可能是產(chǎn)生撤藥癥狀的原因。氯氮平的撤藥癥狀用典型抗精神病藥物治療的反應(yīng)差，因此應(yīng)該在有嚴(yán)格適應(yīng)證的情況下逐漸停用氯氮平。 如果必須即刻停氯氮平，建議患者住院，預(yù)防膽堿能反跳癥狀,60,.,(2)利培酮 代謝及藥理作用:利培酮是第一個(gè)繼氯氮平之后獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第二代抗精神病藥，目前有口崩片、口服液

29、等多種口服劑型和長(zhǎng)效針劑。口服用藥生物利用度為70%-82 %，在肝臟內(nèi)主要經(jīng)CYP2D6代謝為9-羥利培酮，9-羥利培酮與母藥物有同樣的藥理作用。母藥物的血 漿峰濃度出現(xiàn)在1h以?xún)?nèi)，而9-羥利培酮出現(xiàn)在3h以?xún)?nèi)，食物不影響藥物在腸道內(nèi)的吸收比例和程度。,61,.,血漿蛋白結(jié)合率為88%，母藥物的消除半衰期為3h, 9-羥利培酮為24h，主要由尿及糞便排出。利培酮有很強(qiáng)的中樞5-HT，尤其是5-HT2、和D2受體的拮抗作用，對(duì)D2受體的拮抗作用與典型藥物氟哌啶醇相似。對(duì)陽(yáng)性癥狀的療效與典型藥物相似，且低劑量時(shí)錐體外系不良反應(yīng)較少，對(duì)陰性癥狀有較好的療效，鎮(zhèn)靜作用小，沒(méi)有明顯的抗膽堿能不良反應(yīng)。

30、,62,.,常見(jiàn)的不良反應(yīng)為劑量相關(guān)性EPS和血催乳素水平增高，其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、頭暈等。利培酮常用治療劑量:2-6mg/d 治療適應(yīng)證:急慢性精神分裂癥:利培酮對(duì)首發(fā)和多次發(fā)作的精神分裂癥、分裂情感性精神障礙的精神癥狀均有效;精神分裂癥和分裂情感障礙的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā);器質(zhì)性精神病;難治性精神分裂癥;其他精神疾病:治療雙相障礙躁狂發(fā)作以及與心境穩(wěn)定劑合并治療雙相情感障礙。,63,.,藥物相互作用:氟西汀和帕羅西汀的CYP2D6抑制作用可阻斷利培酮的羥化代謝過(guò)程，而該酶誘導(dǎo)劑卡馬西平增強(qiáng)利培酮的代謝，合并使用需要增加利培酮?jiǎng)┝俊?利培酮血漿濃度增高可能會(huì)增加發(fā)生EPS的危險(xiǎn)和降低藥

31、物的療效，因?yàn)榇x產(chǎn)物和母藥有同樣的藥物作用。利培酮只是一個(gè)弱酶抑制劑，對(duì)其他藥物的清除并無(wú)明顯影響。老年人代謝功能差，可能需要降低劑量。,64,.,(3)奧氮平 奧氮平作為氯氮平的衍生物，1996年在美國(guó)和歐洲上市，1999年進(jìn)口中國(guó)，目前有普通片劑、口崩片和長(zhǎng)效針劑(國(guó)內(nèi)未上市)等多種劑型。口服后5h達(dá)血漿峰濃度，半衰期為31h (21 -54 h)，可以每日1次用藥。食物不影響奧氮平的吸收。93%的藥物呈蛋白結(jié)合形式，年齡、性別或者人種對(duì)奧氮平血漿濃度的影響很小，血藥濃度與臨床療效的關(guān)系研究還不多。,65,.,在肝臟經(jīng)CYP1A2, CYP2D6代謝，尚未發(fā)現(xiàn)有藥理活性的代謝產(chǎn)物。奧氮平

32、的藥理特性與氯氮平相似，但基本上沒(méi)有氯氮平所致粒細(xì)胞缺乏癥的不良反應(yīng)。,66,.,主要的不良反應(yīng)為短暫的鎮(zhèn)靜、體位性低血壓，體重增加不良反應(yīng)明顯，EPS的危險(xiǎn)較低，有惡性綜合征、暫時(shí)性催乳素升高的個(gè)案報(bào)告。 奧氮平常用治療劑量:5一20mg/d，高劑量可達(dá)30mg/d 治療適應(yīng)證:急慢性精神病:奧氮平對(duì)首發(fā)和多次發(fā)作的精神分裂癥、分裂情感性精神障礙的精神癥狀均有效;精神分裂癥和分裂情感障礙的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā);難治性精神分裂癥等。,67,.,過(guò)量中毒:過(guò)量奧氮平出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、心動(dòng)過(guò)速和EPS。具體表現(xiàn)為發(fā)熱、緘默、激越、肌張力障礙、靜坐不能、瞳孔縮小、肌酸激酶濃度升高和白細(xì)胞計(jì)數(shù)

33、增高等，非常類(lèi)似于惡性癥狀群。經(jīng)支持治療可以緩解。 奧氮平對(duì)肝臟代謝影響很小。乙醇可增加奧氮平的吸收(25% )，導(dǎo)致嗜睡增加和發(fā)生體位性低血壓。吸煙的患者可能需要較高的劑量,68,.,(4)喹硫平 代謝及藥理作用:喳硫平的分子結(jié)構(gòu)接近于氯氮平和奮乃靜。口服后1-1.5h達(dá)峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率為83%。消除半衰期6.9h，服藥后48h達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。,69,.,主要的不良反應(yīng)是嗜睡、頭暈和體位性低血壓。此外喹硫平可引起甲狀腺激素水平輕度降低，不伴有促甲狀腺激素水平升高，這些改變均沒(méi)有臨床意義。對(duì)心血管系統(tǒng)無(wú)明顯影響，偶爾出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)。喳硫平治療劑量300-750 mg/d 。 治療適應(yīng)證:

34、急慢性精神分裂癥與精神病性障礙:首次發(fā)作或急性惡化的精神分裂癥和分裂情感障礙患者;帕金森病伴發(fā)精神病性障礙或抗帕金森病藥物引發(fā)的精神病性障礙;,70,.,精神分裂癥和分裂情感障礙的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā);器質(zhì)性精神病;易發(fā)生血泌乳素水平升高、EPS及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的精神分裂癥患者。單獨(dú)治療或與心境穩(wěn)定劑合并治療雙相情感障礙。,71,.,（5）齊拉西酮 美國(guó)食品藥品管理局曾因?yàn)辇R拉西酮延長(zhǎng)QTc間期而延緩批準(zhǔn)該藥上市。 藥物相互作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟復(fù)極延長(zhǎng)，尖端扭轉(zhuǎn)痙攣室速和心源性碎死，齊拉西酮應(yīng)避免與其他可能導(dǎo)致 QT間期延長(zhǎng)的藥物合用，并糾正可能增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)的電解質(zhì)紊亂等情況。 使用該藥物

35、治療應(yīng)該進(jìn)行基礎(chǔ)心電圖檢查，并定期檢查心電圖。,72,.,與食物同用,治療適應(yīng)證: 精神分裂癥和分裂情感性精神病 精神分裂癥和分裂情感障礙的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā) 易發(fā)生血泌乳素水平升高、EPS及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的精神分裂癥患者; 與心境穩(wěn)定劑合并治療雙相情感障礙。,73,.,不良反應(yīng)及安全性: 齊拉西酮治療的主要不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、惡心和頭重腳輕，偶有心動(dòng)過(guò)速、體位性低血壓和便秘; 多項(xiàng)研究顯示齊拉西酮40-160mg/d治療時(shí)其EPS量表評(píng)分與安慰劑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但高劑量范圍有與劑量相關(guān)的EPS發(fā)生。 血清泌乳素水平與基線(xiàn)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與其他非典型抗精神病藥物比較，齊拉西酮引起體重

36、增加較輕微;對(duì)糖脂代謝亦無(wú)明顯影響。,74,.,阿立哌唑,治療適應(yīng)證:精神分裂癥和分裂情感性精神障礙。 阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽(yáng)性、陰性癥狀療效與其他抗精神病藥相當(dāng)，可改善情感癥狀及認(rèn)知功能。 美國(guó)FDA還批準(zhǔn)了阿立哌唑治療精神分裂癥-青少年(13 -17歲)、雙相躁狂-少兒(10-17歲) 成人雙相躁狂:單一治療或輔助鏗鹽或丙戊酸鈉治療。,75,.,阿立哌唑的起始劑量為10 -15 mg，每日1次用藥。治療有效劑量為10-30 mg/d。研究顯示在30 mg/d以上提高劑量，療效并不增加。 常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛、困倦、興奮、焦慮、靜坐不能、消化不良、惡心等。長(zhǎng)期研究未發(fā)現(xiàn)泌乳素水平升高。對(duì)脂代謝影響不顯著。,76,.,氨磺必利,用于治療以陽(yáng)性癥狀(例如幻覺(jué)、認(rèn)知障礙)和/或陰性癥狀(例如反應(yīng)遲緩、情感淡漠及社會(huì)能力退縮)