1、革蘭氏陽性菌感染的經(jīng)驗性治療,1,臨床常見革蘭陽性菌,革蘭陽性球菌 葡萄球菌：金葡菌、表葡菌、溶血、人葡等 鏈球菌：化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、無乳 腸球菌：屎腸球菌、糞腸球菌、鶉雞、鉛黃 革蘭氏陽性桿菌 無芽孢革蘭氏陽性菌 李斯特菌、放線菌、棒狀桿菌、紅斑丹毒絲菌 產(chǎn)芽孢革蘭氏陽性菌 芽孢桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬,2,革蘭氏陽性球菌感染的變遷,抗生素發(fā)現(xiàn)之前，以鏈球菌和葡萄球菌為代表的G+為主要致病菌 。青霉素的問世得以解決。 第一次變遷：上世紀(jì)70年代，革蘭氏陰性菌逐漸上升為主要致病菌。頭孢菌素臨床應(yīng)用越來越多。逐漸出現(xiàn)各種耐藥菌株。 第二次變遷：自上世紀(jì)末，本世紀(jì)初開始，革蘭氏陽性菌感染逐漸

2、增加，且出現(xiàn)耐藥問題。近年出現(xiàn)超級耐藥菌如MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）和VRE（耐萬古霉素腸球菌）等，成為嚴(yán)重的院內(nèi)和公共衛(wèi)生問題。,3,革蘭氏陽性球菌感染的變遷,4,革蘭氏陽性菌13年變化趨勢,5,MRSA 和MRCNS檢出率13年變遷,6,肺部感染經(jīng)驗性治療的基石,7,如何識別革蘭氏陽性球菌感染,臨床表現(xiàn) 發(fā)熱特點：如稽留熱 痰液顏色：如金黃色 喘憋、胸痛等 影像學(xué)：大葉性實變（肺炎鏈球菌）；多發(fā)空洞（金葡菌）；胸腔積液 基礎(chǔ)疾?。禾悄虿　⒚庖咭种?發(fā)病場合 社區(qū)獲得性 醫(yī)院獲得性（易耐藥） 流行病學(xué)（Chinet，本地或本院資料）,8,2017年革蘭氏陽性菌分離情況,9,2017

3、年呼吸道標(biāo)本分離菌種分布情況,10,2017年血液標(biāo)本分離菌種分布情況,11,G+菌感染的基礎(chǔ)疾病和癥狀,混合感染與單一肺鏈感染比較 吸煙、惡性腫瘤、心血管疾病、酗酒、哮喘和膠原病多。 基礎(chǔ)疾病、咳痰多 咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難相對少,Thin-section CT findings of patients with acute Streptococcus pneumoniae pneumonia with and without concurrent infection The British Journal of Radiology, August 2012,12,肺炎鏈球菌肺炎CT表現(xiàn),常見

4、病變 實變 毛玻璃樣影 支氣管壁增厚 小葉中心結(jié)節(jié),Thin-section CT findings of patients with acute Streptococcus pneumoniae pneumonia with and without concurrent infection The British Journal of Radiology, August 2012,13,金葡菌肺炎CT表現(xiàn),四大影像征象 肺浸潤 肺膿腫 肺氣囊腫 膿胸或膿氣胸 病變呈遷徙性 當(dāng)臨床表現(xiàn)已明顯緩解時肺氣囊腫仍可存在數(shù)月，最后可自然痊愈,14,重點關(guān)注耐藥情況,Bad Bugs: ESKAPE,E

5、nterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,15,如何早期識別G+球菌耐藥,MRSA高危因素 基礎(chǔ)疾病和癥狀 影像學(xué)特點 耐藥流行病學(xué)特點,16,耐藥菌流行病學(xué)情況,17,耐藥菌流行病學(xué)情況,18,耐藥菌流行病學(xué)情況,19,耐藥菌流行病學(xué)情況,20,耐藥菌流行病學(xué)情況,21,耐藥菌流行病學(xué)情況,22,耐藥菌流行病學(xué)情況,23,耐藥菌流行病學(xué)情況,24,MRSA感染的危險因素,多變量模型測試中與MRSA相關(guān)的危險因素： 入住長期醫(yī)療照護(hù)機構(gòu) 通過醫(yī)

6、院藥房處方抗生素類藥物治療 年齡55歲 年齡15-54歲 DDD計算的抗生素用量,Risk Factors for Methicillin Resistant Staphylococcus aureus: A Multi-Laboratory Study Catry B, et al.PLoS One. 2014 Feb 26;9(2):e89579.,多中心、回顧性隊列研究，對比利時國內(nèi)確診微生物感染的患者進(jìn)行了研究。研究者們利用多變量分析法進(jìn)行分析，以明確與MRSA定植/感染相關(guān)的風(fēng)險因素。,25,MRSA肺炎感染的危險因素,有手術(shù)史 過去12個月內(nèi)有住院史 長期住院 使用抗菌藥物 使用左

7、氧氟沙星 使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物 腸道喂養(yǎng) VAP發(fā)生前的機械通氣時間 入住ICU時APACHE 評分高 胸腔積液 有MRSA感染病史 從療養(yǎng)院轉(zhuǎn)入 晚發(fā)性感染 鼻咽部發(fā)現(xiàn)MRSA 慢性阻塞性肺病（COPD）病史,European perspective and update on the management of nosocomial pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid Chastre J, et al

8、. Clin Microbiol Infect.2014 Apr;20 Suppl 4:19-36.,2014年2月 臨床微生物與感染雜志：歐洲十年應(yīng)用利奈唑胺治療MRSA 肺炎十年的啟示,26,MRSA鼻部定植是未來發(fā)生MRSA感染重要危險因素,項回顧性隊列研究，其目的是評估住院患者1年內(nèi)的MRSA感染風(fēng)險。分組情況： 1組：鼻部樣本PCR檢測MRSA陽性，且MRSA培養(yǎng)也呈陽性 2組：鼻部樣本PCR檢測MRSA陽性，但MRSA培養(yǎng)呈陰性 3組：鼻部樣本PCR檢測MRSA陰性,European perspective and update on the management of nosoc

9、omial pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid Chastre J, et al. Clin Microbiol Infect.2014 Apr;20 Suppl 4:19-36.,1年內(nèi)發(fā)生臨床培養(yǎng)MRSA感染的風(fēng)險為：1組8% ， 2組3% ，3組 0.6%。（p0.0001）,27,G+菌感染的基礎(chǔ)疾病及癥狀,最常見基礎(chǔ)疾病為心血管疾病與惡性腫瘤,Meticillin-resistant Stap

10、hylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findings The British Journal of Radiology, 85 (2012), e168e175,28,MRSA肺炎CT特點,70.6%發(fā)現(xiàn)胸腔積液 51.5%雙側(cè)病灶 70.6%實質(zhì)異常呈外周分布 MRSA小葉中心結(jié)節(jié)樹芽征高于MSSA,Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillins

11、usceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findings The British Journal of Radiology, 85 (2012), e168e175,29,G+菌感染的經(jīng)驗性抗菌藥物治療,依據(jù)對病原學(xué)的判斷選擇抗菌素 可能的致病菌 可能的耐藥情況 是否混合感染 依據(jù)感染嚴(yán)重程度選擇抗菌素 依據(jù)PK/PD應(yīng)用抗菌素 注意：對甲氧西林敏感的G+球菌感染，糖肽類等新型抗菌素療效不高于傳統(tǒng)抗菌素,30,經(jīng)驗性選擇抗G+菌藥物,內(nèi)酰胺類 糖肽類 喹諾酮類 氨基苷類 四環(huán)素類 大環(huán)

12、內(nèi)酯類 林可霉素類 利福霉素類 惡唑烷酮類,氯霉素 磷霉素 SMZ-TMP 夫西地酸,環(huán)脂肽類（達(dá)托霉素） 酮內(nèi)酯類（泰利霉素） 鏈陽菌素類（奎奴普丁-達(dá)福普?。?31,懷疑存在G+菌感染時經(jīng)驗治療,鏈球菌感染：可選用青霉素，頭孢菌素 葡萄球菌感染：不可選青霉素，紅霉素 腸球菌感染：經(jīng)驗治療應(yīng)該推薦用糖肽類，因腸球菌對青霉素、氨芐西林有一定的耐藥率，尤其是屎腸球菌耐藥率非常高 克林霉素（不推薦單獨用于治療呼吸道感染） 肺炎鏈球菌對其耐藥率50%，且均為高度耐藥 對溶血鏈球菌、葡萄球菌作用差 可作為抗厭氧菌藥物與其他藥物合用于呼吸道感染 磷霉素 繁殖期殺菌劑，作用于細(xì)胞壁合成的第一步，抗菌藥物中

13、唯一作用于此靶位的藥物（先用） 幾乎不與其它藥物產(chǎn)生交叉耐藥 聯(lián)合用藥：內(nèi)酰胺類、氨苷類、萬古、喹諾酮類,32,參考指南建議,中國社區(qū)獲得性肺炎診治指南2016版,33,MRSA經(jīng)驗性治療指證,對下列感染患者要高度懷疑MRSA感染，可以考慮進(jìn)行經(jīng)驗性治療 具有MRSA/MRSE感染的危險因素 對具有高危死亡風(fēng)險的患者，尤其是對嚴(yán)重感染患者進(jìn)行挽救性治療 所在醫(yī)療機構(gòu)中MRSA的流行率高 留置中心靜脈導(dǎo)管的患者發(fā)生感染，沒有細(xì)菌學(xué)診斷結(jié)果 所在醫(yī)療機構(gòu)中多數(shù)血流感染由G+引起 如果患者接受抗G-的經(jīng)驗治療無效,34,MRSA和MRCNS感染治療藥物選擇,萬古霉素（去甲萬古霉素）作為首選藥物。 替

14、考拉寧 對MRSA作用與萬古霉素相似，但對部分MRCNS作用不如萬古霉素 利奈唑胺 替加環(huán)素 鏈陽霉素類(奎奴普丁/達(dá)福普丁復(fù)合制劑） 夫西地酸（褐霉素） 作用強，但單用易產(chǎn)生耐藥。多用于低度耐藥的MRSA。 Oritavancin(奧利萬星),35,常用MRSA治療抗菌素抗菌譜比較,36,早期應(yīng)用利奈唑胺治療顯著提高M(jìn)RSA感染的生存率,Effects of Linezolid on Suppressing In Vivo Production of Staphylococcal Toxins and Improving Survival Outcomes in a Rabbit Model

15、 of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Necrotizing Pneumonia Diep BA, et al.J Infect Dis. 2013 Jul;208(1):75-82.,利奈唑胺組存活率和存活時間顯著提升,37,利奈唑胺減少細(xì)菌毒素的釋放,金葡菌釋放的致病因子是引起感染癥狀重要因素，因此治療金葡菌感染： 依靠抗菌藥的殺菌或抑菌作用 減少金葡菌致病因子的釋放,Bernardo K et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:546-55,38,利奈唑胺抑制肺部炎癥因子產(chǎn)生,小鼠M

16、RSA感染2h及6h后，測定肺部炎癥因子水平。結(jié)果表明： 利奈唑胺治療可明顯減少小鼠肺部炎癥因子（IL-6, IL-12, TNF-）水平，而萬古霉素組沒有此現(xiàn)象。,利奈唑胺可以抑制肺部炎癥因子產(chǎn)生,使用利奈唑胺或萬古霉素治療小鼠MRSA肺炎，測定肺部細(xì)菌數(shù)量和炎癥因子的水平；亞抑菌濃度利奈唑胺與MRSA培養(yǎng)液混合培養(yǎng)之后，將過濾的混合液上清液皮下注射于老鼠，以判斷此抗炎作用是否是由于抑制毒力因子的釋放。,Sadako Yoshizawa, Kazuhiro Tateda, Tomoo Saga, Yoshikazu Ishii, and Keizo Yamaguchi, Antimicrob

17、. Agents Chemother. 2012, 56(4):1744-1748,39,MRSA肺炎臨床療效對比,微生物學(xué)應(yīng)答率(%),EOS,EOT,EOS,EOT,58.1% (97/167),47.1% (82/174),95% CI: .4, 21.5,81.9% (149/182),60.6% (114/188),95% CI: 12.3, 30.2,61.4% (35/57),50.0% (26/52),82.6% (76/92),54.1% (59/109),68.3% 56/82,49.0% 73/149,48.2% 55/114,51.8% (59/114),51.0% (

18、76/149),31.7% (26/82),36.1% (35/97),ZEPHyR研究：利奈唑胺治療MRSA肺炎的微生物學(xué)應(yīng)答率,利奈唑胺 萬古霉素 利奈唑胺 萬古霉素 利奈唑胺 萬古霉素 利奈唑胺 萬古霉素,Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.,40,MRSA肺炎臨床療效對比,ZEPHyR研究：利奈唑胺治療MRSA肺炎的臨床應(yīng)答率,臨床應(yīng)答率(%),主要研究終點,次要研究終點,EOS時PP人群,EOS時mITT人群 EOT時PP人群 EOT時mITT人群,P=.042 95% CI: .5, 21.6,95% CI: .1, 19.8,95% CI: 4.9, 22.0,95% CI: 4.0, 20.7,95/165,102/186,150/180,161/201,81/174,92/205,130/186,145/214,利奈唑胺 萬古霉素,一項IV期、隨機、雙盲、多中心、國際對照研究，對比利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)及健康護(hù)理相關(guān)性肺炎(HCAP)的療效、安全性和耐受性 EOS：研究終點；EOT：治療終點；PP人群：符合方案人群； mITT人群：修正意向治療人群,Wunderi