1、2020/7/11,同濟大學醫(yī)學院,1,乳腺癌發(fā)病機制,劉嘉杰臨床醫(yī)學五年制二班,乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升正引起醫(yī)學界的高度重視，據(jù)統(tǒng)計，全球每年有超過100萬人被診斷為乳腺癌，同時有40萬人因乳腺癌死亡 乳腺癌的發(fā)病主要與雌激素水平、高脂飲食、肥胖、月經(jīng)初潮年齡、家族史、基因突變等因素有關(guān)。,2020/7/11,同濟大學醫(yī)學院,2,雌激素水平,雌激素通過其受體信號傳導途徑與雌激素本身代謝產(chǎn)物毒性兩條途徑促進乳腺癌的發(fā)生。 雌酮或雌二醇在細胞色素P450酶的催化作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?一羥基兒茶酚雌激素或4一羥基兒茶酚雌激素，該產(chǎn)物與DN A中的腺嘌呤與鳥嘌吟形成不穩(wěn)定的加合物，引起

2、脫嘌吟與突變。在雌激素代謝過程中發(fā)生氧化還原的循環(huán)反應，生成一系列氧自由基，這很可能是雌激素導致脂質(zhì)和DNA氧化損傷的原因。(動物實驗結(jié)果證實雌激素代謝產(chǎn)物具有遺傳毒性、發(fā)生突變、轉(zhuǎn)化與直接致瘤的潛能。 雌激素還可以促進乳腺癌組織的生長和抑制凋亡。乳腺上皮細胞感應雌激素變化出現(xiàn)上皮增生、管腔增大、腺腔軸位結(jié)締組織水腫、淋巴浸潤、血管增多、組織充血等改變。會導致乳腺密度特別是致密區(qū)乳腺密度的增高。,2020/7/11,同濟大學醫(yī)學院,3,高脂飲食、肥胖-瘦素,瘦素是一種由脂肪組織分泌、肥胖基因編碼的激素，在體內(nèi)分布廣泛。瘦素可以提高乳腺中某些細胞成分(如成纖維細胞)的數(shù)量從而導致乳腺密度的增高。

3、而且瘦素能誘導脂肪組織芳香酶復合物，促進雌二醇(雌激素)的形成，因而瘦素可以和雌激素共同作用刺激乳腺上皮的增生，造成乳腺密度的升高，促使乳腺腫瘤的發(fā)生。 體外實驗提示，瘦素可增強正常細胞及腫瘤細胞株增生，促進血管內(nèi)皮細胞增殖，刺激血管形成，從而增強腫瘤的侵襲性。 瘦素可刺激相關(guān)的內(nèi)皮細胞遷移和血管生成，招募巨噬細胞和單核細胞，分泌血管內(nèi)皮生長因子及炎性細胞因子，為乳腺癌細胞生長提供適宜的微環(huán)境。,2020/7/11,同濟大學醫(yī)學院,4,月經(jīng)初潮年齡、絕經(jīng)年齡等,研究表明，初潮年齡早于13歲者發(fā)病的危險性為年齡大于17歲者的2.2倍；絕經(jīng)年齡大于50歲者比小于45歲的危險性增加一倍；行經(jīng)40年以

4、上的比行經(jīng)30年以下的女性危險性增強一倍；初產(chǎn)年齡在35歲以后者的危險性高于無生育者。 月經(jīng)初潮年齡過早，使乳腺上皮細胞較早暴露于雌激素及催乳素中；絕經(jīng)年齡太晚，延長了雌激素與乳腺細胞的作用，這都有可能增加乳腺癌的發(fā)病幾率。,2020/7/11,同濟大學醫(yī)學院,5,家族遺傳、突變,BRCA1正是乳腺癌的易感基因。BRCAl基因的主要功能包括DNA損傷修復、基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、對細胞周期節(jié)點的控制及參與蛋白質(zhì)泛素化等，其中目前研究較為確切的就是它的DNA損傷修復和轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。 有研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1可抑制雌激素受體(ER-a)信號轉(zhuǎn)導通路，阻斷ER-a的轉(zhuǎn)錄激活作用。 1.外顯子11突變 BRCA

5、1是大分子蛋白質(zhì)，由胞漿向胞核轉(zhuǎn)運需要通過核定位信號受體調(diào)節(jié)系統(tǒng)的主動運輸。BRCAl的NLS區(qū)(核定位區(qū))位于中間部位，外顯子11突變所致的截短蛋白缺乏NLS，致BRCAl蛋白的轉(zhuǎn)運失敗，引起核內(nèi)BRCAl蛋白缺失，從而BRCAl抑制作用減弱或喪失，導致腫瘤的發(fā)生。 2.啟動子異常甲基化 啟動子異常甲基化是腫瘤發(fā)生的早期事件，其往往會改變基因的表達模式，導致抑癌基因的轉(zhuǎn)錄失活或沉默，從而導致細胞的惡性改變，引發(fā)癌癥。,2020/7/11,同濟大學醫(yī)學院,6,胰島素,胰島素是由胰島B細胞分泌的一種多功能的激素類蛋白質(zhì)，是體內(nèi)降低血糖的激素。 研究表明，在細胞周期G1階段，胰島素是乳腺上皮細胞有

6、絲分裂的重要刺激因子之一。它可促進G0/G1到S期的轉(zhuǎn)換，加快細胞周期的進展，增加DNA的合成，從而刺激乳腺癌細胞的增殖。 體外實驗及臨床試驗均證實，高胰島素血癥通過刺激卵巢顆粒細胞及卵泡膜細胞產(chǎn)生肇酮，在脂肪組織芳香酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫迹黾尤橄侔┑娘L險。 體外實驗將胰島素作用于乳腺癌細胞，證實高濃度胰島素可促進乳腺癌細胞增殖。,2020/7/11,同濟大學醫(yī)學院,7,胰島素樣生長因子1,胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1 , IGF-1)是 與胰島素有高度同源性結(jié)構(gòu)的多膚激素，主要受生長激素的調(diào)控，分布于全身組織細胞并參與其生長和增殖。 研究表明IGF-1可通過其受體底物調(diào)控下游信號系統(tǒng)，促進細胞增生，增加乳腺癌細胞的侵襲力，促進IGF-1與雌激素的共同作用。 胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR) IGF-1 R是一種酪氨酸激